Механизм действия
Занамивир является селективным ингибитором нейраминидазы, поверхностного фермента вируса гриппа. Ингибирование нейраминидазы происходило in vitro при очень низких концентрациях занамивира (50% ингибирование при 0.64 нМ – 7.9 нМ против штаммов гриппа А и В). Вирусная нейраминидаза способствует высвобождению новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и может облегчить доступ вируса через слизь к поверхностям эпителиальных клеток, позволяя вирусной инфекции других клеток. Ингибирование этого фермента отражается как в активности in vitro, так и in vivo против репликации вирусов гриппа А и В и охватывает все известные подтипы нейраминидазы вирусов гриппа А.
Активность занамивира является внеклеточной. Он уменьшает распространение вирусов гриппа А и В, подавляя высвобождение инфекционных вирионов гриппа из эпителиальных клеток дыхательных путей. Репликация вируса гриппа происходит в поверхностном эпителии дыхательных путей. Эффективность местного применения занамивира в этом месте была подтверждена в клинических исследованиях.
Резистентность
Резистентность во время лечения занамивиром встречается редко. Сниженная восприимчивость к занамивиру связана с мутациями, которые приводят к изменениям аминокислот в вирусной нейраминидазе или вирусном гемагглютинине или и том, и другом. Замены нейраминидазы, придающие пониженную чувствительность к занамивиру, появились во время лечения занамивиром у вирусов человека и вирусов с зоонозным потенциалом: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Замена нейраминидазы Q136K (A/H1N1 и A/H3N2) обеспечивает высокий уровень устойчивости к занамивиру, но выбирается во время адаптации к культуре клеток, а не во время лечения.
Клинические последствия снижения восприимчивости к этим вирусам неизвестны, и влияние специфических замен на восприимчивость вируса к занамивиру может зависеть от штамма.
Перекрестная резистентность
Перекрестная резистентность между занамивиром и осельтамивиром или перамивиром наблюдалась в анализах ингибирования нейраминидазы. Ряд аминокислотных замен нейраминидазы, которые возникают во время лечения осельтамивиром или перамивиром, приводят к снижению восприимчивости к занамивиру. Клиническое воздействие замен, связанных со снижением чувствительности к занамивиру и другим ингибиторам нейраминидазы, является переменным и может зависеть от штамма.
Замена H275Y является наиболее распространенной заменой устойчивости к нейраминидазе и связана со снижением чувствительности к перамивиру и осельтамивиру. Эта замена не оказывает никакого влияния на занамивир; следовательно, вирусы с заменой H275Y сохраняют полную восприимчивость к занамивиру.
Клинический опыт
Лечение гриппа
Реленза облегчает симптомы гриппа и сокращает их среднюю продолжительность на 1.5 дня (диапазон 1.0 – 2.5 дня) у взрослых, как подробно описано в таблице ниже. Среднее время до облегчения симптомов гриппа у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и у детей в возрасте 5-6 лет существенно не сократилось. Эффективность препарата Реленза была продемонстрирована у здоровых в остальном взрослых, когда лечение было начато в течение 48 часов, и у здоровых в остальном детей, когда лечение было начато в течение 36 часов после появления симптомов. У пациентов с афебрильной болезнью (<37.8°C) не было задокументировано никакой пользы от лечения.
Шесть ключевых рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследований лечения в параллельных группах III фазы (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 и NAI30009) были проведены с использованием занамивира для лечения естественно приобретенного гриппа A и B. В исследовании NAI30008 участвовали только пациенты с астмой (n=399), ХОБЛ (n=87), или астма и ХОБЛ (n=32), в исследование NAI30012 были включены только пациенты пожилого возраста (≥65 лет) (n=358), а в исследование NAI30009 (n=471) были включены пациенты детского возраста в возрасте 5-12 лет. Цель лечения популяции в этих шести исследованиях включала 2942 пациента, из которых 1490 получали 10 мг занамивира внутривенно путем пероральной ингаляции. Первичная конечная точка была одинаковой для всех шести исследований фазы III, т.е. время до ослабления клинически значимых признаков и симптомов гриппа. Для всех шести исследований фазы III облегчение было определено как отсутствие лихорадки, т.е. температура <37.8°C и оценка лихорадки «нет» («такая же, как в норме/нет» в NAI30012), а головная боль, миалгия, кашель и боль в горле были зарегистрированы как «нет» (такая же, как в норме/нет» в NAI30012) или «мягкий» и выдерживается в течение 24 часов.
Сравнение среднего времени (дней) до облегчения симптомов гриппа:
Население, Инфицированное Гриппом
Исследование — Плацебо — Занамивир 10 мг ингаляции два раза в день — Разница в днях — (95% ДИ) p-значение
NAIB3001 — n=160 6.0 — n=161 4.5 — 1.5 — (0.5, 2.5) 0.004
NAIA3002 — n=257 6.0 — n=312 5.0 — 1.0 — (0.0, 1.5) 0.078
NAIB3002 — n=141 7.5 — n=136 5.0 — 2.5 — (1.0, 4.0) <0.001
Комбинированный анализ NAIB3001, NAIA3002 и NAIB3002 — n=558 6.5 — n=609 5.0 — 1.5 — (1.0, 2.0) <0.001
Исследование астмы/ХОБЛ
NAI30008 — n=153 7.0 — n=160 5.5 — 1.5 — (0.5, 3.25) 0.009
Пожилые пациенты
NAI30012 — n=114 7.5 — n=120 7.25 — 0.25 — (от -2.0 до 3.25) 0.609
Дети
NAI30009 — n=182 5.0 — n=164 4.0 — 1.0 — (0.5, 2.0) <0.001
В популяции с намерением лечить разница во времени до облегчения симптомов составила 1.0 день (95% ДИ: от 0.5 до 1.5), в комбинированном анализе NAIB3001, NAIA3002 и NAIB3002 – 1.0 день (95% ДИ: от 0 до 2) в исследовании NAI30008, 1.0 день (95% ДИ: – от 1.0 до 3.0) в исследовании NAI30012 и 0.5 дня (95% ДИ: от 0 до 1.5) в исследовании NAI30009. Имеются ограниченные данные о детях с высоким риском.
В комбинированном анализе пациентов с гриппом В (n=163), в том числе 79, получавших занамивир, наблюдалась польза от лечения в течение 2.0 дня (95% ДИ: от 0.50 до 3.50).
В объединенном анализе 3 исследований III фазы с участием преимущественно здоровых взрослых с положительной реакцией на грипп частота осложнений составила 152/558 (27%) у получателей плацебо и 119/609 (20%) у получателей занамивира (относительный риск занамивир: плацебо 0.73; 95% ДИ: от 0.59 до 0.90, р=0.004). В исследовании NAI30008, включавшем пациентов с астмой и ХОБЛ, частота осложнений составила 56/153 (37%) у гриппозитивных реципиентов плацебо и 52/160 (33%) у грипппозитивных реципиентов занамивира (относительный риск занамивир: плацебо 0.89; 95% ДИ: от 0.65 до 1.21, р=0.520). В исследовании NAI30012 с участием пожилых пациентов частота осложнений составила 46/114 (40%) у получавших плацебо положительный результат на грипп и 39/120 (33%) у получавших положительный результат на грипп занамивира (относительный риск занамивир: плацебо 0.80; 95% ДИ: от 0.57 до 1.13, р=0.256). В педиатрическом исследовании NAI30009 частота осложнений составила 41/182 (23%) у грипп-положительных реципиентов плацебо и 26/164 (16%) у грипп-положительных реципиентов занамивира (относительный риск занамивир: плацебо 0.70; 95% ДИ: от 0.45 до 1.10, р=0.151).
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с преимущественно легкой/умеренной астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) не было обнаружено клинически значимой разницы между занамивиром и плацебо в объеме форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) или в пиковой скорости выдоха (ПСВ) при измерении во время лечения или после окончания лечения.
Профилактика гриппа
Эффективность препарата Реленза в предотвращении естественного заболевания гриппом была продемонстрирована в двух исследованиях постконтактной профилактики в семьях и в двух исследованиях сезонной профилактики во время вспышек гриппа среди населения. Первичной конечной точкой эффективности в этих исследованиях была частота лабораторно подтвержденного симптоматического гриппа, определяемая как наличие двух или более из следующих симптомов: температура во рту 37.8°C или лихорадка, кашель, головная боль, боль в горле и миалгия; и лабораторное подтверждение гриппа с помощью посева, ПЦР или сероконверсии (определяемой как 4-кратное увеличение титра реконвалесцентных антител по сравнению с исходным уровнем).
Постэкспозиционная профилактика
В двух исследованиях оценивалась постэкспозиционная профилактика среди семьи, контактировавших с индексным случаем. В течение 1.5 дней после появления симптомов в индексном случае, каждая семья (включая всех членов семьи в возрасте ≥ 5 лет) была рандомизирована для получения препарата Реленза 10 мг или ингаляционного плацебо один раз в день в течение 10 дней. Только в первом исследовании каждый показательный случай был рандомизирован для того же лечения (Реленза или плацебо), что и другие члены семьи. В этом исследовании доля семьи, по крайней мере, с одним новым случаем симптоматического гриппа, сократилась с 19% (32 из 168 семей) в группе плацебо до 4% (7 из 169 семей) в группе Реленза (79% защитная эффективность; 95% ДИ: от 57% до 89%, р<0.001). Во втором исследовании основные случаи не лечились, а заболеваемость симптоматическим гриппом снизилась с 19% (46 из 242 семей) при применении плацебо до 4% (10 из 245 семей) при приеме препарата Реленза (81% защитная эффективность; 95% ДИ: от 64% до 90%, р<0.001). Результаты были сходными в подгруппах с гриппом А или В. В этих исследованиях, включавших в общей сложности 2128 контактных случаев, приняли участие 553 ребенка в возрасте 5-11 лет, из них 123 ребенка в возрасте 5-6 лет. Частота лабораторно подтвержденного симптоматического гриппа в группе детей в возрасте от 5 до 6 лет (плацебо по сравнению с занамивиром) составила 4/33 (12%) против 1/28 (4%) в первом исследовании и 4/26 (15%) против 1/36 (3%) во втором исследовании, что, по-видимому, согласуется с более старшими возрастными категориями. Однако, поскольку исследования не были направлены на установление защитной эффективности в отдельных возрастных категориях, формальный анализ подгрупп не проводился.
Сезонная профилактика
Два исследования по сезонной профилактике оценивали препарат Реленза 10 мг по сравнению с плацебо во время вспышек среди населения, при вдыхании один раз в день в течение 28 дней. В первом исследовании, в котором участвовали невакцинированные, в остальном здоровые взрослые люди в возрасте ≥18 лет, заболеваемость симптоматическим гриппом снизилась с 6,1% (34 из 554) в группе плацебо до 2.0% (11 из 553) в группе Реленза (67% защитная эффективность; 95% ДИ: от 39% до 83%, р<0.001). Во втором исследовании участвовали проживающие вне дома субъекты в возрасте ≥12 лет с высоким риском осложнений от гриппа, при этом 67% участников получили вакцину в сезон исследования. Высокий риск был определен для лиц в возрасте ≥65 лет и лиц с хроническими заболеваниями легочной или сердечно-сосудистой систем или с сахарным диабетом. В этом исследовании заболеваемость симптоматическим гриппом снизилась с 1.4% (23 из 1685) в группе плацебо до 0.2% (4 из 1678) в группе Реленза (защитная эффективность 83%; 95% ДИ: от 56% до 93%, p<0.001).
Из-за ограниченных и неубедительных данных, эффективность препарата Реленза в профилактике гриппа в условиях домов престарелых не установлена.