Реплагал концентрат 1 мг/мл

Один мл содержит активное вещество – агалсидаза альфа*, 1.0 мг, вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, полисорбат 20, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций. *Агалсидаза альфа является человеческим белком -галактозидазы А, производимым в линии клеток человека с помощью технологии генной инженерии. Каждый флакон концентрата с объемом 3.5 мл содержит 3.5 мг агалсидазы альфа. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный бесцветный раствор, свободный от видимых механических включений. Допускается образование незначительного количества мелких твердых частиц при хранении.

• для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит -галактозидазы А)

Механизм действия Болезнь Фабри относится к группе Х-сцепленных рецессивных лизосомных болезней накопления, развивающихся в результате недостаточности лизосомной альфа-галактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриаосилцерамида (Gb3 или GL-3, также известного как церамтидтригексоксид (ЦТГ)), субстрат гликосфинголипида для этого фермента. Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя терминальные остатки галактозы от молекулы. Заместительная терапия агалсидазой альфа приводит к уменьшению накопления Gb3 во многих клетках, в том числе эндотелиальных и паренхиматозных. Агалсидаза альфа производится на линии клеток человека. Профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента, позволяет агалсидазе альфа специфически связываться с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Выбор 0,2 мг/кг (вводимого в течение 40 минут) для зарегистрированных клинических исследований был предназначен, чтобы временно насытить способность маннозо-6-фосфатных рецепторов к интернализации агалсидазы альфа в печени и позволить распределению фермента в другие соответствующие ткани органа. Данные относительно пациентов указывают на то, что для достижения фармакодинамического ответа требуется, по меньшей мере, 0,1 мг/кг. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность препарата Реплагал оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытых расширенных исследованиях, в общей сложности с участием сорока пациентов с диагнозом болезни Фабри на основании клинических и биохимических данных. Пациенты получали рекомендуемую дозу 0,2 мг/кг препарата Реплагал. Двадцать пять пациентов завершили первое исследование и приняли участие в расширенном исследовании. Через 6 месяцев терапии наблюдалось значительное снижение боли в группе, которую лечили препаратом Реплагал по сравнению с плацебо (р = 0,021), согласно результатам в кратком опроснике оценки боли (валидизированная шкала измерения боли). Это было связано со значительным снижением использования лекарства при хронической невропатической боли и количества дней применения обезболивающего. В последующих исследованиях, у мальчиков в возрасте старше 7 лет наблюдалось снижение боли после 9 и 12 месяцев терапии при помощи препарата Реплагал по сравнению с начальным уровнем до лечения. Это уменьшение боли сохранялось на протяжении 4 года терапии препаратом Реплагал у 9 пациентов (у пациентов в возрасте 7 - 18 лет). Лечение Реплагалом от 12 до 18 месяцев приводило к улучшению качества жизни. После 6 месяцев терапии препаратом Реплагал наблюдалась стабилизация почечной функции по сравнению со снижением в группе пациентов, которые применяли плацебо. Образцы почечной биопсии показали значительное увеличение доли нормальных клубочков и значительное уменьшение доли клубочков с мезангиальным разрастанием у пациентов, получавших Реплагал в отличие от пациентов, получавших плацебо. После 12-18 месяцев поддерживающей терапии, Реплагал улучшил функцию почек, согласно измерению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на основе инулина на 8,7 ± 3,7 мл/мин (р = 0,030). Более продолжительная терапия (48-54 месяцев) привела к стабилизации СКФ у пациентов мужского пола с нормальной исходной СКФ (≥ 90 мл/мин/1,73 м2) и с почечной дисфункцией от легкой до умеренной степени (СКФ 60 до <90 мл/мин/1,73 м2), а также к замедлению темпов снижения функции почек и прогрессирования терминальной стадии почечной болезни у пациентов мужского пола с болезнью Фабри при более тяжелой почечной дисфункции (СКФ 30 до <60 мл/мин/1,73 м2). Во втором исследовании, пятнадцать пациентов с гипертрофией левого желудочка завершили 6 месячное плацебо-контролируемое исследование и приняли участие в расширенном исследовании. Лечение препаратом Реплагал привело к 11,5 г снижению массы левого желудочка путем измерения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в контролируемом исследовании, в то время как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение массы левого желудочка до 21,8 г. Кроме того, в первом исследовании с участием 25 пациентов, Реплагал привел к значительному снижению массы сердца после 12-18 месяцев поддерживающей терапии (р <0,001). Реплагал был также связан с улучшением сократимости миокарда, снижением средней длительности комплекса QRS и сопутствующим снижением септальной толщины на эхокардиографии. У двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса в проведенных исследованиях, состояние нормализовалось после лечения препаратом Реплагал. Последующие открытые исследования показали значительное сокращение массы левого желудочка по данным эхокардиографии по сравнению с этапом включения как у пациентов мужского, так и женского пола с болезнью Фабри при лечении препаратом Реплагал на протяжении 24 - 36 месяцев. Снижения массы левого желудочка, наблюдаемые при эхокардиографии, как у пациентов мужского, так и женского пола с болезнью Фабри при лечении препаратом Реплагал на протяжении 24 - 36 месяцев, были связаны со значимым улучшением симптомов, путем измерения с помощью NYHA и CCS у пациентов с болезнью Фабри и с тяжелой сердечной недостаточностью или симптомами стенокардии в период включения в исследование. По сравнению с плацебо, лечение препаратом Реплагал также уменьшало накопление Gb3. После первых 6 месяцев терапии среднее снижение приблизительно на 20 - 50% наблюдалось в плазме крови, осадке мочи, образцов биопсии печени, почек и сердца. После 12 - 18 месяцев лечения наблюдалось 50 - 80% уменьшение в плазме и осадке мочи. Метаболические эффекты также ассоциировались с клинически значимым увеличением веса, повышенной потливостью и повышенной энергией. В соответствии с клиническими эффектами Реплагал, лечение ферментом понижало накопление Gb3 во многих типах клеток, включая почечные гломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки, почечные капиллярные эндотелиальные клетки (кардиальные и дермальные капиллярные эндотелиальные клетки не анализировались) и кардиомиоциты. У пациентов-мальчиков с болезнью Фабри Gb3 плазмы снизились на 40-50% после 6 месяцев терапии препаратом Реплагал в дозе 0,2 мг/кг и это снижение сохранялось после лечения на протяжении 4 лет у 11 пациентов. Инфузию препаратом Реплагал можно проводить на дому тем пациентам, которые хорошо ее переносят. Пациенты педиатрического профиля У пациентов-мальчиков с болезнью Фабри ≥ 7 лет, гиперфильтрация может быть ранним проявлением поражения почек при этом заболевании. Снижение их избыточной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) наблюдалось в течение 6 месяцев после начала терапии препаратом Реплагал. После одного года лечения с применением агалсидазы альфа в дозе 0,2 мг/кг каждые две недели, аномально высокая рСКФ снизилась с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/мин/1,73 м2 в этой подгруппе и эти рСКФ были стабилизированы в нормальном диапазоне в течение 4-летней терапии Реплагалом в дозе 0,2 мг/кг, как и рСКФ у тех пациентов, у которых не наблюдалось гиперфильтрации. У пациентов-мальчиков ≥ 7 лет, вариабельность сердечного ритма была анормальной на исходном уровне и улучшилась после 6 месяцев терапии препаратом Реплагал у 15 мальчиков, и улучшение сохранялось на протяжении 6,5 лет терапии препаратом Реплагал 0,2 мг/кг в открытом длительном расширенном исследовании у 9 мальчиков. У 9 мальчиков с индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) к росту в степени 2.7 в пределах нормального диапазона для детей (<39 г/м2.7 у мальчиков) на исходном уровне, ИМЛЖ оставался стабильным на уровнях ниже порогового значения гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на протяжении 6,5 лет лечения. Во втором исследовании, у 14 пациентов ≥ 7 лет, результаты относительно вариабельности сердечного ритма были совместимы с предыдущими результатами. В этом исследовании, только один пациент имел ГЛЖ в период включения и оставался стабильным в течение долгого времени. Для пациентов в возрасте от 0 до 7 лет, ограниченные данные указывают на отсутствие конкретных проблем безопасности. Исследование у пациентов, которые переходят с агалсидазы бета на Реплагал (агалсидазу альфа) 100 пациентов [(которые не получали лечения (n = 29), или ранее получавшие агалсидазу бета, которые перешли на Реплагал (n = 71)) лечили в течение 30 месяцев в открытом, неконтролируемом исследовании. Анализ показал, что серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в 39,4% у тех пациентов, которые перешли с агалсидазы бета по сравнению с 31,0% у тех, кто не получал никакой терапии до начала исследования. Пациенты, которые перешли с агалсидазы бета на Реплагал, имели профиль безопасности, сопоставимый с наблюдаемым в другом клиническом опыте. Инфузионные реакции испытывали 9 пациентов, из тех, которые не получали ранее никакого лечения (31,0%) по сравнению с 27 пациентами из группы, сменившей лекарственное средство (38,0%). Исследование с различными режимами дозирования В рандомизированном открытом исследовании не было никаких статистически значимых различий между взрослыми пациентами, которых лечили в течение 52 недель с применением 0,2 мг/кг внутривенно каждые две недели (n = 20) и пациентами, получавших 0,2 мг/кг каждую неделю (n = 19) в среднем изменении ИМЛЖ от периода включения или других конечных точек (функционального состояния сердца, функции почек и фармакодинамической активности). В каждой группе лечения, ИМЛЖ оставались стабильными в течение всего периода лечения исследования. Общая частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по группам лечения не показала никакого очевидного воздействия схемы лечения на профиль СНЯ различных групп лечения. Иммуногенность Не было показано, что антитела к агалсидазе альфа связаны с какими-либо клинически значимыми воздействиями на безопасность (например, инфузионные реакции) или эффективность.

Режим дозирования Реплагал следует вводить внутривенно в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Клинические исследования у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились, и никакая схема приема лекарственного средства не может быть в настоящее время рекомендована для данной категории больных, поскольку безопасность и эффективность препарата ещё не определены. Пациенты с нарушенной функцией печени Не проводились клинические исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты с нарушенной функцией почек Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. При обширном повреждении почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин) почечный ответ на ферментозаместительную терапию может быть ограниченным. Ограниченные данные имеются у пациентов на диализе или после трансплантации почки, не рекомендуется коррекции дозы. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Реплагал для детей в возрасте 0-6 лет не определена, поэтому никаких рекомендаций по дозировке нет. У детей в возрасте 7-18 лет, которым препарат Реплагал назначали в дозе 0,2 мг/кг один раз в две недели, не было выявлено неожиданных нежелательных реакций. Метод и путь введения Только для внутривенных инфузий. • Рассчитать дозу и количество необходимых флаконов препарата Реплагал. • Развести общий необходимый объем концентрата Реплагал в 100 мл раствора натрия хлорида для инфузий концентрации 9 мг/мл (0,9%). Поскольку препарат Реплагал не содержит никаких консервантов или бактериостатических веществ, необходимо позаботиться о том, чтобы обеспечить стерильность приготовленных растворов; необходимо использовать методы асептики. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая. • Поскольку препарат не содержит никаких консервантов, рекомендуется начать введение как можно скорее после разведения. • Раствор необходимо проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивания до применения. • Только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Раствор для инфузий следует вводить через систему для внутривенного введения со встроенным фильтром в течение 40 минут. Не вводить Реплагал совместно с другими лекарственными средствами через одну и ту же систему для внутривенного введения. При хорошей переносимости лечения, можно рассмотреть возможность повторного введения препарата Реплагал в домашних условиях под контролем медицинского работника. Решение о переводе пациента на домашнюю инфузию должно приниматься после тщательной оценки и рекомендации лечащего врача. Доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными в домашних условиях и не должны меняться без согласования с лечащим врачом. При появлении у пациентов любых нежелательных явлений во время инфузии в домашних условиях, введение должно быть прекращено и пациенту необходимо обратиться к лечащему врачу. Последующие инфузии могут потребоваться в клинических условиях. Химическая и физическая стабильность в процессе применения препарата была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25°С. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не введен немедленно, потребитель отвечает за соблюдение условий и времени хранения до использования, которое не должно превышать 24 часа при температуре 2-8°C, если разведение не осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Введение препарата Реплагал необходимо проводить под строгим наблюдением врача, который имеет опыт лечения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Очень часто • периферический отек • головная боль, головокружение, нейропатическая боль, тремор, гипостезия, парестезия • шум в ушах • сердцебиение • одышка, кашель, назофарингит, фарингит • рвота, тошнота, боль в животе, диарея • сыпь • артралгия, боль в конечностях, миалгия, боль в спине • боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, боль, слабость, усталость Часто • извращение вкуса, гиперсомния • повышенное слезотечение • усиление шума в ушах • тахикардия, фибриляция предсердий • повышение артериального давления, понижение артериального давления, приливы • напряжение в горле, охриплость голоса, ринорея • дискомфорт в животе • крапивница, эритема, зуд, угри, гипергидроз • чувство дискомфорта в мышцах и костях, периферический отек, припухлость суставов • гиперчувствительность • чувство тяжести в груди, усиление слабости, ощущение жара, ощущение холода, гриппоподобный синдром, ощущение дискомфорта, недомогание Нечасто • паросмия • снижение корнеальных рефлексов • тахиаритмия • сниженная насыщенность кислородом, повышение секреции в ротоглотке • ангионевротический отек, сетчатое ливедо (livedo reticularis) • ощущение тяжести • анафилактическая реакция • сыпь в месте инъекции Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • ишемия миокарда, сердечная недостаточность, желудочковая экстрасистола При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля» Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Отслеживаемость Для того чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер серии вводимого препарата. Идиосинкразические реакции, связанные с введением препарата У 13,7% взрослых пациентов, получавших Реплагал в клинических исследованиях, наблюдались идиосинкразические реакции, связанные с введением препарата. У четырех из 17 (23,5%) пациентов детей ≥ 7 лет и у трех из 8 (37,5%) педиатрических пациентов ≤ 7 лет, принимавших участие в клинических исследованиях, наблюдалась, по крайней мере, одна инфузионная реакция в течение более чем 4 лет лечения. Наиболее частыми симптомами были озноб, головная боль, тошнота, гипертермия, приливы крови и утомляемость. Серьезные инфузионные реакции отмечались редко и проявлялись в виде лихорадки, озноба, тахикардии, крапивницы, тошноты/рвоты, ангионевротического отека с чувством стеснения в горле, стридором и опухшим языком. Другие симптомы, связанные с инфузией, могут включать головокружение и потливость. Обзор сердечно-сосудистых явлений показал, что инфузионные реакции могут быть связаны с гемодинамическим стрессом, вызывая сердечные события у пациентов с уже существующими сердечными проявлениями болезни Фабри. Возникновение реакций, связанных с введением препарата, обычно имели место в течение первых 2-4 месяцев после начала лечения препаратом Реплагал, хотя также были сообщения о более позднем начале (после 1 года). Со временем эти эффекты уменьшаются. При развитии слабых или умеренных острых инфузионных реакций необходимо немедленно оказать больному медицинскую помощь и принять надлежащие меры. Введение препарата может быть приостановлено (от 5 до 10 минут), пока симптомы не ослабнут и затем, по возможности, следует возобновить введение препарата. Легкие и кратковременные реакции не требуют лекарственной терапии или отмены инфузии. Кроме того, для предотвращения развития этих реакций за 1-24 часа до введения Реплагала возможно назначение внутрь или внутривенно антигистаминных или глюкокортикостероидных препаратов в клинически оправданных случаях. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о реакциях гиперчувствительности. Если происходят тяжелые реакции гиперчувствительности или анафилактические реакции, введение препарата Реплагал следует немедленно прекратить и инициировать соответствующее лечение. Необходимо соблюдать существующие медицинские стандарты для экстренного лечения. Выработка аннтител к белку Как и в отношении всех белковых фармацевтических препаратов, у пациентов могут вырабатываться антитела к белку. Примерно у 24% пациентов-мужчин, которых лечили препаратом Реплагал, был обнаружен низкий титр антител класса IgG. На основе ограниченных данных было обнаружено, что это процентное соотношение было ниже (7%) в мужской педиатрической популяции. Выяснилось, что антитела IgG вырабатывались, приблизительно, после 3-12 месяцев лечения. После 12 - 54 месяцев терапии, у 17% пациентов, которые применяли Реплагал, по-прежнему обнаруживались антитела, в то время как у 7% пациентов отмечались признаки развития иммунологической толерантности, что подтверждалось исчезновением антител класса IgG с течением времени. У остальных 76% пациентов антитела не были обнаружены. У педиатрических пациентов в возрасте >7 лет, у 1 из 16 пациентов мужского пола был положительный результат на антитела IgG против агалсидазы альфа в ходе исследования. Не было обнаружено увеличения частоты побочных эффектов у этого пациента. У педиатрических пациентов в возрасте <7 лет, ни один из 7 пациентов мужского пола не имел положительный результат на IgG антитела против агалсидазы альфа. Сообщалось о пограничных значениях позитивности антител IgE, не связанных с анафилаксией в клинических исследованиях у очень ограниченного числа пациентов. Почечная недостаточность Распространенное поражение почек может ограничить их ответ на ферментозаместительную терапию, возможно, в связи с необратимыми изменениями. В таких случаях ухудшение почечной функции является ожидаемым естественным прогрессированием болезни. Натрий Данный лекарственный препарат содержит 14.2 мг натрия на 1 флакон, что менее 1 ммоль (23 мг) в разовой дозе, следственно данный препарат считается свободным от натрия. Это эквивалентно 0.7% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Несовместимость Из-за отсутствия исследований совместимости, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Реплагал не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Данные о применении Реплагал беременными женщинами весьма ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам. Неизвестно, выделяется ли Реплагал с женским грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении женщинам, кормящим грудью.

Не следует вводить Реплагал одновременно с хлорохином, амиодароном, беноквином или гентамицином, так как эти лекарственные средства ингибируют внутриклеточную активность альфа-галактозидазы. Принимая во внимание ферментную природу альфа-галактозидазы А, ее взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме через систему цитохрома Р450, маловероятно. В ходе клинических исследований большинство пациентов получали препараты для лечения нейропатической боли (карбамазепин, фенитоин и габапентин), при этом не было отмечено признаков лекарственного взаимодействия с Реплагалом.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!