Ривабан таблетки 10 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество – ривароксабан 2,5 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат. оболочка таблетки: смесь для пленочного покрытия – макрогол 3350, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), титана диокид (Е171). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с логотипом “III” на одной стороне.

• профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами – клопидогрелем или тиклопидином; • профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических осложнений в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не влияет на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, тесно коррелирующее с концентрациями в плазме (r=0,98), при использовании реагента Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. ПВ следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел 5.2). Клиническая эффективность и безопасность Острый коронарный синдром Клиническая программа исследований препарата была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабан для профилактики cердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия). В двойное слепое пилотное исследование ATLAS ACS 2 TIMI 51 было включено 15526 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из 3 групп терапии, получавших: ривароксабан 2,5 мг два раза в день внутрь, ривароксабан 5 мг два раза в день внутрь либо плацебо 2 раза в день в комбинации с АСК или АСК и тиенопиридином (клопидогрел или тиклопидин). Для включения пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет также требовалось наличие у них сахарного диабета или ранее перенесенного инфаркта миокарда. Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 13 месяцев, и общая продолжительность терапии была до 3 лет. 93.2% пациентов получали в качестве сопутствующей терапии АСК плюс тиенопиридин, а 6.8% пациентов получали только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98.8% получали клопидогрел, 0.9 % тиклопидин и 0.3 % получали прасугрел. Первую дозу ривароксабан пациенты получали как минимум через 24 часа и максимально в течение 7 дней (в среднем через 4,7 дней) после поступления в стационар, но по возможности как можно раньше по достижении стабилизации состояния после ОКС, в том числе после реваскуляризации и после прекращения введения парентеральных антикоагулянтов согласно принятым схемам. Оба режима приема ривароксабан: в дозе 2,5 мг два раза в день и 5 мг два раза в день были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне стандартной антиагрегантной терапии. Прием ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день приводил к снижению смертности, а также были получены доказательства, что прием низких доз ривароксабана ассоциируется с меньшим риском кровотечения, в связи с чем прием ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин рекомендован для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров. По сравнению с плацебо, при приеме ривароксабан статистически значимо снижалась частота событий первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Преимущество было обусловлено снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда, проявлялось рано и было устойчивым на протяжении всего периода лечения (см. таблицу 4 и рисунок 1). Кроме того, при приеме ривароксабан наблюдалось статистически значимое снижение частоты событий вторичной конечной точки (смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинальное значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. таблицу 4). Частота основного комбинированного показателя безопасности (больших кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием (АКШ) TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан (1,3%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,4%) (см. таблицу 6). Однако частота отдельных исходов основного показателя безопасности, таких как частота фатальных кровотечений, либо гипотензии, потребовавшей лечения внутривенными инотропными средствами, либо хирургического вмешательства по поводу активного кровотечения была сопоставимой на ривароксабан и плацебо (см. таблицу ниже). В таблице 5 представлены результаты анализа эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты анализа безопасности у пациентов после ЧКВ были сопоставимы с результатами, полученными в общей популяции. Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КФК-МВ) без предшествующего инсульта/ТИА составляли 80% популяции исследования. Результаты анализа эффективности и безопасности, полученные для данной популяции пациентов, так же были сопоставимы с результатами, полученными в общей популяции. Таблица 4: Эффективность ривароксабан по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 Изучаемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромом a) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг 2 раза в день, N=5114n (%) Hazard Ratio (далее Отношение Рисков (ОР) (95 % ДИ) значение pb) — ПлацебоN=5113n (%) Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт — 313 (6.1 %)0,84 (0.72, 0.97) p = 0.020* — 376 (7.4 %) Смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт — 320 (6.3 %)0.83 (0.72, 0.97) p = 0.016* — 386 (7.5 %) Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 94 (1.8 %)0.66 (0.51, 0.86) p = 0.002** — 143 (2.8 %) Смерть от всех причин — 103 (2.0 %) 0.68 (0.53,0.87) р=0.002** — 153 (3.0 %) Инфаркт миокарда — 205 (4.0 %) 0.90 (0.75,1.09) р=0.270 — 229 (4.5 %) Инсульт — 46 (0.9 %) 1.13 (0.74, 1.73) р=0.562 — 41 (0.8 %) Тромбоз стента — 61 (1.2 %) 0.70 (0.51,0.97) р=0.033** — 87 (1.7%) • модифицированная подгруппа изучаемой популяции в анализе по намерению лечить (изучаемая популяция в анализе по намерению лечить для тромбоза стента) • в сравнении с плацебо; значение p-value для Логранк теста *статистически значимо превосходит **номинально значимый Таблица 5: Эффективность ривароксабан у пациентов после ЧКВ по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 Изучаемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромом после ЧКВ a) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг, 2 раза в день, N=3114n (%) ОР (95 % ДИ) значение pb) — ПлацебоN=3096n (%) Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт — 153 (4.9 %)0.94 (0.75, 1.17) p = 0.572 — 165 (5.3 %) Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 24 (0.8 %)0.54 (0.33, 0.89) p = 0.013** — 45 (1.5 %) Смерть от всех причин — 31 (1.0 %) 0.64 (0.41, 1.01) р=0.053 — 49 (1.6 %) Инфаркт миокарда — 115 (3.7 %) 1.03 (0.79, 1.33) р=0.829 — 113 (3.6 %) Инсульт — 27 (0.9 %) 1.03 (0.74, 2.31) р=0.360 — 21 (0.7 %) Тромбоз стента — 47 (1.5%) 0.66 (0.46, 0.95) р=0.026** — 71 (2.3%) • модифицированная подгруппа изучаемой популяции в анализе по намерению лечить (изучаемая популяция в анализе по намерению лечить для тромбоза стента) • в сравнении с плацебо; значение p-value для Логранк теста **номинально значимый Таблица 6. Безопасность ривароксабан по данным клинических исследований III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 Изучаемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромом a) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг, 2 раза в день, N=5115n (%) ОР (95 % ДИ) значение p b) — ПлацебоN=5125n (%) Большие кровотечения, не связанные с аортокоронарным шунтированием — 65 (1.3 %)3.46 (2.08, 5.77) p = < 0.001* — 19 (0.4 %) Фатальные кровотечения — 6 (0.1 %)0.67 (0.24, 1.89) p = 0.450 — 9 (0.2 %) Симптомные внутричерепные кровотечения — 14 (0.3 %)2.83 (1.02, 7.86) p = 0.037 — 5 (0.1 %) Гипотензия, потребовавшая лечения внутривенными инотропными средствами — 3 (0.1 %) — 3 (0.1 %) Хирургическое вмешательство по поводу активного кровотечения — 7 (0.1 %) — 9 (0.2 %) Трансфузия 4 и более единиц крови в течение 48 часов — 19 (0.4 %) — (0.1 %) • популяция безопасности в анализе только у получавших лечение • в сравнении с плацебо; значение p-value для Логранк теста *статистически значимый Рисунок 1: Совокупные расчетные значения по Kaplan–Meier частоты событий, входивших в определение комбинированной первичной конечной точки эффективности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) Ишемическая болезнь сердца / Заболевание периферических артерий В клиническом исследовании III фазы COMPASS (27 395 пациентов, 78% мужчин, 22% женщин) ривароксабан показал эффективность и безопасность для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с ИБС или симптомным ЗПА с высоким риском ишемических событий. Средний период наблюдения пациентов составлял 23 месяца и максимально 3,9 лет. Пациенты, не получающие лечение ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы на группы приема пантопразола или плацебо. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на группы, которые получали: ривароксабан 2,5 мг два раза в день с АСК 100 мг один раз в день; ривароксабан 5 мг два раза в день с соответствующим АСК плацебо один раз в день и АСК 100 мг один раз в день с соответствующим ривароксабану плацебо 2 раза в день. Пациенты с ИБС имели мультисосудистое поражение коронарного русла и/или перенесенный инфаркт миокарда. У пациентов младше 65 лет атеросклероз вовлекал, по крайней мере, два сосудистых русла или, по крайней мере, имелось два дополнительных сердечно-сосудистых фактора риска. У пациентов с ЗПА имелись ранее перенесенные вмешательства, такие как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы при заболеваниях артериальных сосудов или перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом (соотношением наивысшего систолического артериального давления на нижней конечности/к наивысшему систолическому артериальному давлению на плече) <0,90 и/или значительным стенозом периферических артерий либо с ранее проведенной реваскуляризацией сонных артерий либо с бессимптомным стенозом сонных артерии ≥ 50%. Из исследования были исключены пациенты, нуждающиеся в двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) либо другой антиагрегантной терапии не АСК либо пероральной антикоагулянтной терапии и пациенты с высоким риском кровотечения, а также пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с фракцией выброса менее 30% (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA)), а также пациенты с перенесенным ишемическим нелакунарным инсультом давностью менее 1 месяца, с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе. Комбинированная терапия ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходила монотерапию АСК 100 мг 1 раз в день и приводила к статистически значимому снижению событий комбинированной первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (см. таблицу 7 и рисунок 2). При этом отмечалось значимое повышение частоты событий первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированной шкале ISTH) у пациентов, принимавших ривароксабан 2.5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими АСК 100 мг в сутки (см. таблицу 8). Для первичного показателя эффективности наблюдаемая польза от приема ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с монотерапией АСК 100 мг один раз в день выражалась в показателе отношение рисков (ОР)=0,89 (95% ДИ 0,7-1,1) у пациентов ≥ 75 лет (частота событий: 6,3% и 7,0% соответственно) и ОР=0,70 (95% ДИ 0,6–0,8) у пациентов младше 75 лет (3,6% и 5,0% соответственно). Для больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH наблюдаемое увеличение риска выражалось в ОР= 2,12 (95% ДИ 1,5-3,0) у пациентов ≥75 лет (5,2% и 2,5% соответственно) и ОР= 1,53 (95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов <75 лет (2,6% и 1,7% соответственно). Применение пантопразола 40 мг один раз в день в дополнение к изучаемой в исследовании антитромботической терапии у пациентов без клинической необходимости применения ингибиторов протонной помпы не выявило доказательств пользы профилактики осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как комбинацию кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язв верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, или обструкции верхних отделов желудочно-кишечного тракта или перфорации); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39/100 пациенто-лет в группе приема пантопразола 40 мг один раз в день, и 0,44/100 пациенто-лет в группе пациентов, принимавших плацебо один раз в день. Таблица 7: Эффективность ривароксабан по данным клинического исследования III фазы COMPASS Изучаемая популяция — Пациенты с ИБС/ЗПА а) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, N=9152 — АСК 100 мг 1 раз день N=9126 n (%) — КМ % — n (%) — KM % — ОР (95 % ДИ) — Значение p b) Инсульт, ИМ или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин (ССП) — 379 (4.1%) — 5.20% — 496 (5.4%) — 7.17% — 0.76 (0.66;0.86) — p = 0.00004* инсульт — 83 (0.9%) — 1.17% — 142 (1.6%) — 2.23% — 0.58 (0.44;0.76) — p = 0.00006 ИМ — 178 (1.9%) — 2.46% — 205 (2.2%) — 2.94% — 0.86 (0.70;1.05) — p = 0.14458 - смерть вследствие ССП — 160 (1.7%) — 2.19% — 203 (2.2%) — 2.88% — 0.78 (0.64;0.96) — p = 0.02053 Смерть от всех причин — 313 (3.4%) — 4.50% — 378 (4.1%) — 5.57% — 0.82 (0.71;0.96) Острая ишемия конечностей — 22 (0.2%) — 0.27% — 40 (0.4%) — 0.60% — 0.55(0.32;0.92) изучаемая популяция в анализе по намерению лечить, первичный анализ в сравнении с АСК 100 мг; значение p-value для Логранк теста *Снижение комбинированной первичной конечной точки было статистически значимо ДИ: доверительный интервал; КМ%: оценка по Каплан-Мейеру частоты событий комбинированной первичной конечной точки, рассчитанные за 900 дней; ИМ: инфаркт миокарда; ОР: Отношение Рисков (Hazard Ratio) Таблица 8. Безопасность ривароксабан по данным клинического исследования III фазы COMPASS Изучаемая популяция — Пациенты с ИБС/ЗПА а) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг, 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, N=9152 n (Совокупная частота %) — АСК 100 мг 1 раз день N=9126n (Совокупная частота %) — Отношение Рисков (95 % ДИ)Значение p b) Большие кровотечения по модифицированной шкале ISTH — 288 (3.9%) — 170 (2.5%) — 1.70 (1.40;2.05)p < 0.00001 Кровотечения со смертельным исходом — 15 (0.2%) — 10 (0.2%) — 1.49 (0.67;3.33)p = 0.32164 Симптомные кровотечения в критическом органе без смертельных исходов — 63 (0.9%) — 49 (0.7%) — 18 (0.88;1.86)p = 0.19679 Кровотечения в области хирургического вмешательства, требующие повторной операции (не смертельные, не в критическом органе) — 10 (0.1%) — 8 (0.1%) — 1.24 (0.49;3.14)p = 0.65119 Кровотечения, требующие госпитализации (не смертельные, не в критическом органе, не требующие повторной операции) — 208 (2.9%) — 109 (1.6%) — 1.91 (1.51;2.41)p < 0.00001 с ночным пребыванием в стационаре — 172 (2.3%) — 90 (1.3%) — 1.91 (1.48;2.46)p < 0.00001 без ночного пребывания в стационаре — 36 (0.5%) — 21 (0.3%) — 1.70 (0.99;2.92)p = 0.04983 Большие желудочно-кишечные кровотечения — 140 (2.0%) — 65 (1.1%) — 2.15 (1.60;2.89)p < 0.00001 Большие внутричерепные кровотечения — 28 (0.4%) — 24 (0.3%) — 1.16 (0.67;2.00)p = 0.59858 • изучаемая популяция в анализе по намерению лечить, первичный анализ • в сравнении с АСК 100 мг; значение p-value для Логранк теста ДИ: доверительный интервал; Совокупная частота: совокупные расчетные значения частоты событий (по оценкам Каплан-Мейера), рассчитанные за 30 месяцев; ОР: Отношение Рисков (Hazard Ratio); ISTH: Международное общество по тромбозам и гемостазу Рисунок 2: Совокупные расчетные значения по Kaplan–Meier частоты событий, входивших в определение комбинированной первичной конечной точки эффективности (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть) в исследовании COMPASS Расчетные значения по оценкам Каплан-Мейера (%) за 30 месяцев Ксарелто 2.5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг 1 раз в сутки: 5.2 (4.7 - 5.8) АСК 100 мг 1 раз в сутки: 7.2 (6.5 - 7.9)Расчетные значения по оценкам Каплан-Мейера (%) за 30 месяцев Ксарелто 2.5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг 1 раз в сутки: 5.2 (4.7 - 5.8) АСК 100 мг 1 раз в сутки: 7.2 (6.5 - 7.9) Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА В опорном двойном слепом исследовании фазы III VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности (открытого или эндоваскулярного вмешательства, включая гибридные виды ) из-за симптомного ЗПА были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп антитромботического лечения: получающие ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК по 100 мг один раз в день, и получающие АСК по 100 мг один раз в день. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогреля один раз в сутки на срок до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей или обширной ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей из-за симптомного ЗПА. В исследование включались пациенты в возрасте ≥ 50 лет с умеренным или тяжелым симптоматическим атеросклеротическим поражением нижних конечностей, подтвержденным: клиническими данными (то есть функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализирующие доказательства ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ABI] ≤ 0,80 или индекс пальца-плеча [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без предшествующей реваскуляризации конечностей в анамнезе или ABI ≤ 0,85 или TBI ≤ 0,65 для пациентов с перенесенной реваскуляризации конечностей в анамнезе). Пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии более 6 месяцев или в любой дополнительной антиагрегантной терапии, кроме АСК и клопидогреля, или в пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА в анамнезе или пациенты с рСКФ <15 мл/мин были исключены из исследования. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная - 4,1 года. Средний возраст включенных пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от реваскуляризации до начала исследуемого лечения составляло 5 дней в общей популяции (6 дней после хирургического вмешательства и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные виды). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную фоновую терапию клопидогрелем со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение можно было начать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешной реваскуляризации и после обеспечения гемостаза. Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК по 100 мг один раз в день превосходил по снижению первичного комбинированного исхода инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии конечностей и обширной ампутации сосудистой этиологии по сравнению со схемой лечения с применением только АСК (см. таблицу 9). Первичный исход безопасности больших кровотечений по TIMI был повышен у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения фатальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 10). Вторичные исходы эффективности были протестированы в предварительно заданном иерархическом порядке (см. таблицу 9). Таблица 9. Результаты исследования эффективности по данным исследования VOYAGER PAD Исследованная популяция — Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА a) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг, 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, N=3286 n (Совокупная частота %) c) — АСК 100 мг 1 раз день N=3278 n (Совокупная частота %)c) — Отношение Рисков(95% ДИ)d) Первичный результат оценки эффективностиb) — 508 (15.5%) — 584 (17.8%) — 0.85 (0.76;0.96) p = 0.0043 e)* - Инфаркт миокарда — 131 (4.0%) — 148 (4.5%) — 0.88 (0.70;1.12) - Ишемический инсульт — 71 (2.2%) — 82 (2.5%) — 0.87 (0.63;1.19) - смерть вследствие ССП — 199 (6.1%) — 174 (5.3%) — 1.14 (0.93;1.40) - Острая ишемия конечности f) — 155 (4.7%) — 227 (6.9%) — 0.67 (0.55;0.82) - обширная ампутация сосудистой этиологии — 103 (3.1%) — 115 (3.5%) — 0.89 (0.68;1.16) Вторичный результат оценки эффективности Незапланированная реваскуляризация конечностей при рецидивирующей ишемии конечностей — 584 (17.8%) — 655 (20.0%) — 0.88 (0.79;0.99) p = 0.0140 e)* Госпитализация по поводу коронарной или периферической причины (нижняя конечность) тромботической природы — 262 (8.0%) — 356 (10.9%) — 0.72 (0.62;0.85) p < 0.0001 e)* Смерть от всех причин — 321 (9.8%) — 297 (9.1%) — 1.08 (0.92;1.27) События ВТЭ — 25 (0.8%) — 41 (1.3%) — 0.61 (0.37;1.00) • изучаемая популяция в анализе по намерению лечить, первичный анализ, решение Независимого клинического арбитражного комитета (ICAC) • совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от неизвестных причин), острой ишемии конечности и обширной ампутации сосудистой этиологии • учитывается только первое появление анализируемого конечного события в пределах объема данных от субъекта • ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве единственной коварианты • одностороннее значение p основано на лог-ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля в качестве фактора лечения • острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизис или тромбэктомия, или срочная реваскуляризация), ведущее к госпитализации. • Снижение результатов эффективности было статистически лучше. Таблица 10. Результаты исследования безопасности по данным исследования VOYAGER PAD Исследованная популяция — Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА a) Дозировка — Ривароксабан 2.5 мг, 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, N=3256 n (Совокупная частота %)b) — АСК 100 мг 1 раз день N=3248n (Совокупная частота %)b) — Отношение Рисков(95% ДИ) c) p-значение d) Большое кровотечение по шкале TIMI (с АКШ / без АКШ) — 62 (1.9%) — 44 (1.4%) — 1.43 (0.97;2.10) p = 0.0695 - фатальное кровотечение — 6 (0.2%) — 6 (0.2%) — 1.02 (0.33;3.15) - внутричерепное кровотечение — 13 (0.4%) — 17 (0.5%) — 0.78 (0.38;1.61) - Явное кровотечение, сопровождающееся падением уровня гемоглобина на ≥ 5г/дл / гематокрита ≥ 15% — 46 (1.4%) — 24 (0.7%) — 1.94 (1.18;3.17) Большое кровотечение по шкале ISTH — 140 (4.3%) — 100 (3.1%) — 1.42 (1.10;1.84) p = 0.0068 - фатальное кровотечение — 6 (0.2%) — 8 (0.2%) — 0.76 (0.26;2.19) - не фатальное кровотечение из критических органов — 29 (0.9%) — 26 (0.8%) — 1.14 (0.67;1.93) Клинически значимое не большое кровотечение по шкале ISTH — 246 (7.6%) — 139 (4.3%) — 1.81 (1.47;2.23) a) Набор для анализа безопасности (все рандомизированные субъекты, принимавшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата), ICAC: Независимый клинический комитет по рассмотрению b) n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов, имеющих факторы риска, % = 100 * n/N, n/100p-yrs = соотношение количества субъектов с событиями / совокупное время риска c) ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением в качестве единственной коварианты d) Двустороннее значение p основано на лог-ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля в качестве фактора лечения ИБС с сердечной недостаточностью Исследование COMMANDER HF было проведено у 5022 пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сопутствующей тяжелой формой ИБС, госпитализированных по поводу декомпенсации СН, которые были рандомизированы в одну из двух групп лечения, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (N = 2 507) и плацебо два раза в день (N = 2 515), соответственно. Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 504 дня. Критериями включения в исследование являлись наличие симптоматической СН в течение не менее 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования медиана ФВЛЖ составляла 34% (межквартильный интервал: 28-38%) и 53% у пациентов с СН класса III или IV по классификации NYHA. Первичный анализ эффективности (анализ совокупного комбинированного показателя, включающего смертность от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей ривароксабан 2,5 мг, и группой, принимавшей плацебо, с Hazard Ratio (далее Отношение Рисков (ОР)) = 0,94 (95% ДИ 0,84 - 1,05), p = 0,270. При анализе смертности от всех причин не было выявлено различий между группами ривароксабана и плацебо по числу событий (частота событий 11,41 в сравнении с 11,63 на 100 пациентов-лет, ОР: 0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,10; р = 0,743). Кумулятивная частота инфаркта миокарда составляла 2,08 и 2,52 на 100 пациентов-лет (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; р = 0,165) (ривароксабан и плацебо соответственно), а частота инсульта составляла 1,08 и 1,62 на 100 пациентов-лет (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; р = 0,023). События основной конечной точки безопасности, включавшей комбинацию кровотечений со смертельным исходом или кровотечений в критическом органе с вероятностью развития постоянной нетрудоспособности, отмечались у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 - 1,49; р = 0,484). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH в сравнении с плацебо (частота случаев 2,04 и 1,21 на 100 пациентов-лет, соответственно, ОР 1,68; ДИ 95%: от 1,18 до 2,39; р = 0,003). В то время как в исследовании COMPASS при анализе результаты лечения в подгруппе пациентов с легкой и умеренной формой СН были аналогичны результатам, полученным в общей популяции (см. раздел ИБС/ЗПА). Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов) В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина. Детский возраст Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований ривароксабан во всех подгруппах педиатрической популяции при профилактике тромбоэмболических осложнений (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ривабан 2,5 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома Пациентам, принимающим Ривабан 2,5 мг 2 раза в сутки, так же следует принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг или АСК в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе. Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен. Лечение препаратом Ривабан 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ривабан следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается. Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца или симптомным заболеванием периферических артерий Пациентам, принимающим Ривабан 2,5 мг 2 раза в сутки, также следует принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг. У пациентов после успешной реваскуляризации нижней конечности (открытого или эндоваскулярного вмешательства включая гибридные виды) из-за симптомного ЗПА, лечение не следует начинать до достижения гемостаза. Продолжительность лечения следует определять в индивидуальном порядке у каждого пациента на основании регулярной оценки проводимого лечения с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений. Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС, у взрослых пациентов с ИБС или симптомным ЗПА Совместное применение с антитромбоцитарной терапией У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ривабан 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ривабан 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов, недавно перенесших ОКС, получавших Ривабан 2,5 мг в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином, и недавно подвергшихся реваскуляризации нижней конечности из-за симптомного ЗПА, получавших Ривабан 2,5 мг в комбинации с АСК, и, при необходимости, с коротким курсом применения клопидогреля. Пропущенная доза В случае пропуска очередной дозы пациенту следует продолжить лечение стандартной рекомендованной дозой в следующий регулярный прием. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ривабан При переходе пациентов с АВК на Ривабан, после приема Ривабан значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривабан, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с Ривабан на антагонисты витамина К Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривабан на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривабан может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, Ривабан следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривабан и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривабан. После прекращения применения Ривабан достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривабан Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривабан следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с Ривабан на парентеральные антикоагулянты Следует отменить Ривабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривабан. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Почечная недостаточность Ограниченные клинические данные о применении Ривабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривабан в этой группе пациентов. Применение Ривабан не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Не требуется коррекция дозы Ривабан у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Печеночная недостаточность Применение Ривабан противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью. Пожилые пациенты Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента. Масса тела Не требуется коррекции дозы. Пол Не требуется коррекции дозы. Дети и подростки Безопасность и эффективность Ривабан у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривабан не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Метод и путь введения Для приема внутрь. Ривабан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки Ривабан не следует делить с целью приема сниженной дозы. Измельчение таблеток Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривабан можно измельчить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов. Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения введения зонда в желудок. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. Сразу после приема таблеток Ривабан 2,5 мг энтеральное питание не требуется.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата; • активное клинически значимое кровотечение; • нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга; • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера; • сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку; • сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца; • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью; • беременность и период грудного вскармливания; • лица с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ривабан, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Нежелательные реакции распределены в группы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10) часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000) с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным) Часто • анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) • головокружение, головная боль • кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • артериальная гипотензия, гематома • эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание • кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А. • повышение уровня трансаминаз • зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния • боль в конечностях А • кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины в крови) • лихорадка (повышение температуры) А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) • кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны A Нечасто • тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения • аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек • внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок • тахикардия • сухость во рту • нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)А в крови • крапивница • гемартроз • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) • повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазыА Редко • желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) • кровоизлияние в мышцы • местный отек А • сосудистая псевдоаневризма С Очень редко • анафилактические реакции, включая анафилактический шок • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром С неизвестной частотой • компартмент- синдром вследствие кровотечения • почечная недостаточность /острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии, антикоагулянт-ассоциированная нефропатия А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС (после проведения чрескожных вмешательств). Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия Ривабан, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ривабан в сравнении с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия. При применении Ривабан вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Тактика при кровотечениях Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ривабан. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ривабан. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ривабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. При возникновении вопросов по приему препарата Ривабан обращайтесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• Эффективность и безопасность Ривабан 2,5 мг при приеме два раза в день у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин. • У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических событий эффективность и безопасность приема Ривабан 2,5 мг два раза в день изучались в сочетании с АСК. • У пациентов, недавно перенесших реваскуляризацию нижней конечности по причине симптомного ЗПА, эффективность и безопасность применения Ривабан 2,5 мг два раза в день изучались в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как АСК или АСК плюс кратковременный прием клопидогреля. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогреля должна быть кратковременной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии. • Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется. • На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии. • Риск кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ривабан необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ривабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривабан должен быть прекращен. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ривабан на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ривабан в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике атеротромботических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение препаратом Ривабан не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным. Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять Ривабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривабан не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять Ривабан при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность Ривабан 2,5 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривабан 2,5 мг не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривабан обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Безопасность и эффективность Ривабан при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ривабан (использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ривабан). Безопасность и эффективность Ривабан у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения. Фертильность Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Ривабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривабан пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Пациентам, получающим терапию Ривабан в комбинации с антитромбоцитарными средствами, НПВП должны назначаться только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения Как и другие антитромботические препараты, Ривабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями; • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония; • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс); • сосудистая ретинопатия; • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривабан у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА: • в возрасте 75 лет и старше, получающих Ривабан в сочетании с АСК или в сочетании с АСК и клопидогрелем/тиклопидином. Оценку соотношения преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе; • с низкой массой тела (<60 кг), получающих Ривабан в сочетании с АСК или в сочетании с АСК и клопидогрелем/тиклопидином; • ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном. Пациенты со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственным клапаном сердца Ривабан не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ривабан у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ривабан у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривабан у таких пациентов. • Пациенты с антифосфолипидным синдромом. • Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией АВК, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1). • Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе • Пациенты с ОКС • Прием Ривабан 2,5 мг противопоказан в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения. • Пациенты с ИБС/ЗПА Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались. Пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию нижней конечности из-за симптомного ЗПА, с инсультом или ТИА в анамнезе, не изучались. Этим пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать лечения Ривабан 2,5 мг. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению Ривабан 2.5 мг в сочетании с антитромбоцитарными средствами в таких ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривабан 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием Ривабан следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача. Пожилые пациенты С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало терапии: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек. Информация о вспомогательных веществах Препарат Ривабан содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы - галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Препарат Ривабан содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, т.е. можно считать, что препарат «без натрия». Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение Ривабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ривабан в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax Ривабан в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ривабан не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривабан. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ривабан (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривабан совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения Ривабан 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении Ривабан и АСК в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ривабан 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с АВК варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) от 2,0 до 3,0) на Ривабан (20 мг) или с Ривабан (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал ПВ/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ривабан. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ривабан), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и Ривабан не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение Ривабан и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ривабан с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения Ривабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ривабан с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что Ривабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.