Ривароксабан-ЛФ таблетки 2.5 мг

Одна таблетка содержит: активное вещество - ривароксабан – 2,5 мг; вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат; состав оболочки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), магнетит/железа оксид черный (E172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой розового цвета.

• Ривароксабан-ЛФ показан в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышением кардиоспецифических биомаркеров. • Ривароксабан-ЛФ показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при профилактике атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических осложнений.

Код ATX: B01AF01. Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование Ха фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторый КПК снизил средние значения протромбинового времени (ПВ) Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4-факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Xa (см. раздел 5.2). Клиническая эффективность и безопасность Острый коронарный синдром (ОКС) Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана в целях демонстрации эффективности ривароксабана в отношении профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти по причине сердечно-сосудистой (СС) патологии, у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с повышением сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без повышения сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В базовом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы по принципу 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально 2 раза в сутки, 5 мг перорально 2 раза в сутки или плацебо 2 раза в сутки совместно с АСК или совместно с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин). Для пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет требовалось наличие сахарного диабета или предшествующего ИМ. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения - около 3-х лет. 93,2% пациентов получали АСК совместно с тиенопиридином, и 6,8% - только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% получали тиклопидин и 0,3% получали прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана как минимум в течение 24 часов и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и после прекращения парентеральной антикоагулянтной терапии. Оба режима приема ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки и по 5 мг 2 раза в сутки были эффективны для дальнейшего снижения частоты случаев СС заболеваний на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Режим приема ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки приводил к снижению смертности, также, в связи с тем, что более низкие дозы ривароксабана характеризуются более низким риском кровотечения, для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с недавно перенесенным ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется применять ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин. По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту развития комбинированной первичной конечной точки, включавшей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии. Польза терапии, обусловленная снижением частоты ИМ и смертности по причине СС патологии, появилась на ранней стадии и сохранялась в течение всего периода лечения (см. Таблицу 3 и Рисунок 1). Кроме того, значительно снижалась первая вторичная конечная точка, инсульт, смертность от всех причин и инфаркт миокарда. Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3). Частота осложнений в отношении основной оценки безопасности (большие кровотечения по шкале TIMI не связанные с аортокоронарным шунтированием (АКШ)) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Таблицу 5). Однако показатели частоты осложнений как для ривароксабана, так и для плацебо были одинаковыми в части смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства в отношении продолжающегося кровотечения. В Таблице 4 представлены результаты оценки эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты оценки безопасности в данной подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами оценки безопасности. 80% исследуемой популяции составляли пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КФК-МВ) и без предшествующего инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты в данной популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности. Таблица 3: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 Исследуемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромома) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5114 n (%) Отношение рисков (ОР) (95% ДИ) значение рb) — Плацебо N=5113 n (%) ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии — 313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) р = 0,020* — 376 (7,4%) ИМ, инсульт, смерть от любой причины — 320 (6,3%) 0,83 (0,72, 0,97) р = 0,016* — 386 (7,5%) Смерть по причине СС патологии — 94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) р = 0,002** — 143 (2,8%) Смерть от любой причины — 103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) р = 0,002** — 153 (3,0%) ИМ — 205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) р = 0,270 — 229 (4,5%) Инсульт — 46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) р = 0,562 — 41 (0,8%) Тромбоз стента — 61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) р = 0,033* — 87 (1,7%) a) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента). b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия. * статистически выше. ** номинально значимый. Таблица 4: Результаты эффективности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ Исследуемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромома), перенесшие ЧКВ Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N=3114 n (%) ОР (95% ДИ) значение рb) — Плацебо N=3096 n (%) ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии — 153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) р = 0,572 — 165 (5,3%) Смерть по причине СС патологии — 24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) р = 0,013** — 45 (1,5%) Смерть от любой причины — 31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) р = 0,053 — 49 (1,6%) ИМ — 115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) р = 0,829 — 113 (3,6%) Инсульт — 27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) р = 0,360 — 21 (0,7%) Тромбоз стента — 47 (1,5%) 0,66 (0,46, 0,95) р = 0,026** — 71 (2,3%) a) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента). b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия. ** номинально значимый. Таблица 5: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 Исследуемая популяция — Пациенты с недавно перенесенным острым коронарным синдромома) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5115 n (%) ОР (95% ДИ) значение рb) — Плацебо N=5125 n (%) Большие кровотечения по шкале TIMI не связанные с АКШ — 65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) р = 0,001* — 19 (0,4%) Смертельное кровотечение — 6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) р = 0,450 — 9 (0,2%) Симптоматическое внутричерепное кровоизлияние — 14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) р = 0,037 — 5 (0,1%) Гипотония, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами — 3 (0,1%) — 3 (0,1%) Хирургическое вмешательство в отношении продолжающегося кровотечения — 7 (0,1%) — 9 (0,2%) Переливание 4 или более единиц крови в течение 48 часов — 19 (0,4%) — 6 (0,1%) a) популяция для оценки безопасности, на фоне лечения. b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия. * статистически значимый. Рисунок. 1: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии) Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА) Исследование COMPASS III фазы (27395 пациентов, 78,0% мужчин, 22,0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана в отношении профилактики ИМ, инсульта и смерти по причине СС патологии у пациентов с ИБС или симптоматическим ЗПА с высоким риском ишемических осложнений. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года. Субъекты без постоянной необходимости лечения ингибитором протонной помпы были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы по принципу 1:1:1 в группы ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки/АСК 100 мг 1 раз в сутки, ривароксабана 5 мг 2 раза в сутки или только АСК 100 мг 1 раз в сутки и группы соответствующих плацебо. Пациенты с ИБС характеризовались многососудистым поражением и/или предшествующим ИМ. Для пациентов <65 лет требовалось наличие атеросклероза, затрагивающего минимум два сосудистых бассейна, или двух дополнительных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ЗПА ранее подвергались таким вмешательствам, как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы по причине артериально-сосудистых заболеваний, перемежающейся хромоты с отношением артериального давления на лодыжке/плече <0,90, и/или значительного стеноза периферических артерий, или предшествующей каротидной реваскуляризации, или бессимптомного стеноза сонной артерии ≥ 50%. Критериями исключения были: необходимость двойной антитромбоцитарной или другой антитромбоцитарной терапии без АСК или пероральной терапии антикоагулянтами и пациенты с высоким риском кровотечения; или сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или ишемический, нелакунарный инсульт за последний месяц или наличие геморрагического или лакунарного инсульта в анамнезе. Режим приема ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в сутки превосходил режим приема АСК 100 мг в части снижения частоты реализации первичной комбинированной конечной точки, включившей ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии (см. Таблицу 6 и Рисунок 2). Наблюдалось значительное увеличение случаев реализации первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) в группе пациентов, которые получали ривароксабан 2,5 мг дважды в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой пациентов, которые получали только 100 мг АСК (см. Таблицу 7). Частота реализации первичной конечной точки эффективности, в отношении наблюдаемой пользы приема ривароксабана 2,5 мг дважды в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению со 100 мг АСК 1 раз в сутки, составила 6,3% против 7,0% соответственно (ОР = 0,89, 95% ДИ 0,7- 1,1) у пациентов ≥ 75 лет и 3,6% против 5,0% (ОР = 0,70, 95% ДИ 0,6-0,8) у пациентов <75 лет. В отношении больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH наблюдаемое увеличение риска было 5,2% против 2,5% (ОР = 2,12, 95% ДИ 1,5 - 3,0) у пациентов ≥ 75 лет и 2,6% против 1,7% (ОР = 1,53, 95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов <75 лет. Применение пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в дополнение к исследуемому антитромботическому препарату у пациентов, у которых не было клинической необходимости в назначении ингибитора протонной помпы, не показало пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (т. е. кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, изъязвлений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39/100 пациенто-лет в группе, принимавшей пантопразол 40 мг 1 раз в сутки, и 0,44/100 пациенто-лет в группе, принимавшей плацебо 1 раз в сутки. Таблица 6: Результаты оценки эффективности фазы III исследования COMPASS Исследуемая популяция — Пациенты с ИБС/ЗПАа) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг 2/сутки в сочетании с АСК 100 мг 1/сутки N=9152 — АСК 100 мг 1 раз в сутки N=9126 Пациенты с событиями — КР % — Пациенты с событиями — КР % — ОР (95% ДИ) — Значение рb) Инсульт, ИМ, смерть по причине СС патологии — 379 (4,1%) — 5,20 % — 496 (5,4%) — 7,17% — 0,76 (0,66; 0,86) — p=0,00004* - инсульт — 83 (0,9%) — 1,17% — 142 (1,6%) — 2,23% — 0,58 (0,44; 0,76) — p=0,00006* - ИМ — 178 (1,9%) — 2,46% — 205 (2,2%) — 2,94% — 0,86 (0,70; 1,05) — p=0,14458* - смерть по причине СС патологии — 160 (1,7%) — 2,19% — 203 (2,2%) — 2,88% — 0,78 (0,64; 0,96) — p=0,02053* Смерть от любой причины — 313 (3,4%) — 4,50% — 378 (4,1%) — 5,57% — 0,82 (0,71; 0,96) Острая ишемия конечности — 22 (0,2%) — 0,27% — 40 (0,4%) — 0,60% — 0,55 (0,32; 0,92) a) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ. b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия. * cнижение первичного результата в области эффективности статистически выше 2/сутки: 2 раза в сутки; ДИ: доверительный интервал; КР%: оценка Каплана-Мейера кумулятивного риска заболеваемости, рассчитанного на 900 дней; СС: сердечно-сосудистый; ИМ: инфаркт миокарда; 1/сутки: 1 раз в сутки. Таблица 7: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования COMPASS Исследуемая популяция — Пациенты с ИБС/ЗПАа) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг 2/сутки в сочетании с АСК 100 мг 1/сутки N=9152 n (кум. риск %) — АСК 100 мг 1/сутки N=9126 n (кум. риск %) — ОР (95% ДИ) Значение рb) Большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH — 288 (3,9%) — 170 (2,5%) — 1,70 (1,40, 2,05) р <0,00001 -смертельное кровотечение — 15 (0,2%) — 10 (0,2%) — 1,49 (0,67, 3,33) р = 0,32164 - симптоматическое кровотечение в критическом органе (не смертельное) — 63 (0,9%) — 49 (0,7%) — 1,28 (0,88, 1,86) р = 0,19679 - кровотечение в месте операции, требующее повторной операции (не смертельное, не в критическом органе) — 10 (0,1%) — 8 (0,1%) — 1,24 (0,49, 3,14) р = 0,65119 - кровотечение, ведущее к госпитализации (не смертельное, не в критическом органе, не требующее повторной операции) — 208 (2,9%) — 109 (1,6%) — 1,91 (1,51, 2,41) р <0,00001 - с пребыванием в течение суток — 172 (2,3%) — 90 (1,3%) — 1,91 (1,48; 2,46) р <0,00001 - без пребывания в течение суток — 36 (0,5%) — 21 (0,3%) — 1,70 (0,99, 2,92) р = 0,049983 Большое желудочно- кишечное кровотечение — 140 (2,0%) — 65 (1,1%) — 2,15 (1,60, 2,89) р <0,00001 Большое внутричерепное кровотечение — 28 (0,4%) — 24 (0,3%) — 1,16 (0,67, 2,00) р = 0,59858 a) выборка для анализа «по назначенному лечению», первичный анализ. b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия. 2/сутки: 2 раза в сутки; ДИ: доверительный интервал; кум. риск: кумулятивный риск заболеваемости (оценка Каплана-Мейера) в течение 30 месяцев; ISTH: Международное сообщество по тромбозу и гомеостазу; 1/сутки: 1 раз в сутки. Рисунок 2: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (ИМ, инсульт, смерть по причине СС патологии) в исследовании COMPASS ИБС с сердечной недостаточностью Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца (ИБС) значительной выраженности после госпитализации в связи с декомпенсированной сердечной недостаточностью (СН), которые были случайным образом распределены в одну из двух групп терапии: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки (N = 2,507) или подобранное плацебо (N = 2,515) соответственно. Общая медиана продолжительности терапии составила 504 дня. Пациенты должны были иметь симптоматическую СН в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования средняя фракция выброса составляла 34% (IQR: 28-38%), а 53% пациентов имели функциональный класс III или IV по NYHA. Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность частоты ИМ, инсульта, смерти от всех причин) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей 2,5 мг ривароксабана, и группой, принимавшей плацебо, с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84 - 1,05), р = 0,270. Частота смерти от всех причин не имела различий между ривароксабаном и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациентов-лет; 11,41 против 11,63, ОР: 0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота событий для ИМ на 100 пациенто-лет (ривароксабан против плацебо) составляла 2,08 против 2,52 (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; р = 0,165), а для инсульта частота событий на 100 пациенто-лет составляла 1,08 против 1,62. (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; р = 0,023). Первичная конечная точка по безопасности (совокупная частота смертельных кровотечений или кровотечений критической локализации с потенциальным риском постоянной нетрудоспособности) наступила у 18 (0,7%) пациентов в группе терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 - 1,49; р = 0,484). В группе, получавшей ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по классификации ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 против 1,21, ОР 1,68; ДИ 95%: от 1,18 до 2,39; р =0,003). Анализ подгрупп в исследовании COMPASS показал, что у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени эффективность терапии была аналогичной таковой для всей исследуемой популяции (см. раздел ИБС/ЗПА). Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мг/мин), а 61 пациент - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Большие кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина. Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку по исполнению обязательства по представлению результатов исследования ривароксабана в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании в педиатрии в разделе 4.2). Пациенты с симптоматическим ЗПА после недавней реваскуляризации нижней конечности В опорном двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента с симптоматическим ЗПА после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая оба типа данных процедур) были рандомно распределены в одну из двух групп антитромботической терапии: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки или с АСК 100 мг 1 раз в сутки в соотношении 1:1. Пациентам разрешался дополнительный прием стандартной дозы клопидогрела 1 раз в сутки на срок до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, острой ишемии нижних конечностей или большой ампутации вследствие сосудистых причин у пациентов с симптоматическим ЗПА после недавней успешной реваскуляризации нижней конечности. В исследование были включены пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документально подтвержденным симптоматическим атеросклеротическим поражением нижних конечностей от умеренной до тяжелой степени, подтвержденным всеми следующими признаками: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуальные признаки ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤ 0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤ 0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤ 0,85 или ППИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Из исследования были исключены пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев, или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогрела, или терапии пероральными антикоагулянтами, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, или пациенты с рСКФ < 15 мл/мин. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17% популяции пациентов были старше 75 лет. Медианное время от реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая оба типа данных процедур). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную базисную терапию клопидогрелом (средняя продолжительность - 31 день). Согласно протоколу исследования, исследуемое лечение можно было начинать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешно проведенной реваскуляризации и выполнения гемостаза. Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки превосходил АСК в снижении частоты наступления первичных комбинированных исходов, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, острая ишемия нижних конечностей и большая ампутация вследствие сосудистых причин, по сравнению с монотерапией АСК (см. Таблицу 8). Первичный показатель безопасности в отношении больших кровотечений по шкале TIMI был выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа фатальных или внутричерепных кровотечений (см. Таблицу 9). Вторичные показатели эффективности изучались в заранее определенном иерархическом порядке (см. Таблицу 8). Таблица 8: Результаты оценки эффективности из фазы III исследования VOYAGER PAD Исследуемая популяция — Пациенты с симптоматическим ЗПА после недавней реваскуляризации нижней конечностиa) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг bid в сочетании с АСК 100 мг od N=3286 n (кум. риск %)c) — АСК 100 мг od N=3278 n (кум. риск %)c) — ОР (95% ДИ)d) Первичная конечная точка эффективностиb) — 508 (15.5%) — 584 (17.8%) — 0.85 (0.76; 0.96) p = 0.0043e)* - ИМ — 131 (4.0%) — 148 (4.5%) — 0.88 (0.70;1.12) - Ишемический инсульт — 71 (2.2%) — 82 (2.5%) — 0.87 (0.63;1.19) - Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, — 199 (6.1%) — 174 (5.3%) — 1.14 (0.93;1.40) - Острая ишемия нижних конечностейf) — 155 (4.7%) — 227 (6.9%) — 0.67 (0.55;0.82) - Большая ампутация вследствие сосудистых причин — 103 (3.1%) — 115 (3.5%) — 0.89 (0.68;1.16) Вторичная конечная точка эффективности Незапланированная реваскуляризация нижних конечностей ввиду рецидивирующей ишемии нижних конечностей — 584 (17.8%) — 655 (20.0%) — 0.88 (0.79; 0.99) p = 0.0140e)* Госпитализация ввиду коронарных или периферических причин тромботического характера (в т.ч. нижних конечностей) — 262 (8.0%) — 356 (10.9%) — 0.72 (0.62;0.85) p < 0.0001e)* Смерть по любой причине — 321 (9.8%) — 297 (9.1%) — 1.08 (0.92;1.27) ВТЭ-осложнения — 25 (0.8%) — 41 (1.3%) — 0.61 (0.37;1.00) a) Обработка анализируемой выборки, первичный анализ; решение ICAC. b) Cочетание инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина смерти), ALI и большой ампутации вследствие сосудистых причин. c) Учитывается только первое появление анализируемого исходного события в области данных от субъекта. d) ОР (95% ДИ) основано на модели анализа пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве единственной ковариации. e) Одностороннее значение p основано на лог-ранговом критерии, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве фактора. f) Острая ишемия нижних конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии нижних конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизиса или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), что приводит к госпитализации. * Снижение результата эффективности было статистически более высоким. ALI: острая ишемия конечностей; bid: 2 раза в сутки; od: 1 раз в сутки; ДИ: доверительный интервал; ИМ: инфаркт миокарда; СС: сердечно-сосудистые; ICAC: Независимый клинический экспертный комитет. Таблица 9: Результаты оценки безопасности из фазы III исследования VOYAGER PAD Исследуемая популяция — Пациенты с симптоматическим ЗПА после недавней реваскуляризации нижней конечностиa) Терапевтическая доза — Ривароксабан 2,5 мг bid в сочетании с АСК 100 мг od N=3256 n (кум. риск %)b) — АСК 100 мг od N=3248 n (кум. риск %)b) — ОР (95% ДИ)c) p-valued) Большие кровотечения по шкале TIMI (связанные и не связанные с АКШ) — 62 (1.9%) — 44 (1.4%) — 1.43 (0.97; 2.10) p = 0.0695 - Смертельное кровотечение — 6 (0.2%) — 6 (0.2%) — 1.02 (0.33;3.15) - Внутричерепное кровотечение — 13 (0.4%) — 17 (0.5%) — 0.78 (0.38;1.61) - Явное кровотечение, связанное со снижением уровня Hb ≥ 5g/dL / Hct ≥ 15% — 46 (1.4%) — 24 (0.7%) — 1.94 (1.18;3.17) Большое кровотечение по критериям ISTH — 140 (4.3%) — 100 (3.1%) — 1.42 (1.10; 1.84) p = 0.0068 - Смертельное кровотечение — 6 (0.2%) — 8 (0.2%) — 0.76 (0.26;2.19) - Несмертельное критическое кровотечение в орган — 29 (0.9%) — 26 (0.8%) — 1.14 (0.67;1.93) Немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH — 246 (7.6%) — 139 (4.3%) — 1.81 (1.47;2.23) a) Анализируемая выборка по безопасности (все рандомизированные субъекты получали хотя бы одну дозу исследуемого препарата); ICAC: Независимый клинический экспертный комитет. b) n = количество субъектов с осложнениями, N = количество субъектов с риском, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов с осложнениями к кумулятивному времени риска. c) ОР (95% ДИ) основано на модели анализа пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве единственной ковариации. d) Двустороннее значение p основано на лог-ранговом критерии, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела в лечении в качестве фактора.

Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата – 1 таблетка Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в сутки. Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) Пациентам, принимающим Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в сутки, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе. Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения ограничен до 24 месяцев. Начинать лечение препаратом Ривароксабан-ЛФ необходимо как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ривароксабан-ЛФ следует в ближайшие 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается. Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) Пациентам, принимающим Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в сутки, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг. У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая смешанные процедуры) по поводу симптомного ЗПА лечение не следует начинать до тех пор, пока не будет достигнут гемостаз. Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярных обследований и учитывать риск тромботических событий по сравнению с риском кровотечения. ОКС, ИБС/ЗПА Одновременное применение с антитромбоцитарной терапией У пациентов с острым тромботическим событием или сосудистым вмешательством и необходимостью двойной антитромбоцитарной терапии продолжение приема Ривароксабан-ЛФ в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать в зависимости от типа события или процедуры и режима антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией изучали у пациентов: • с недавно перенесенным ОКС в комбинации с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, и • после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптомного ЗПА в сочетании с АСК и, если применимо, кратковременным применением клопидогрела. У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в сутки в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность ривароксабана 2,5 мг при приеме 2 раза в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось. Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз в сутки может быть начато в любое время. Пропуск приема дозы В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ривароксабан-ЛФ 2,5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу в случае пропущенной дозы. Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК) Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривароксабан-ЛФ может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, Ривароксабан-ЛФ следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ. После прекращения применения Ривароксабан-ЛФ достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривароксабан-ЛФ следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты Следует отменить Ривароксабан-ЛФ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривароксабан-ЛФ. Отдельные группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-ЛФ в этой группе пациентов. Применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Не требуется коррекция дозы Ривароксабан-ЛФ у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение Ривароксабан-ЛФ противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью. Пожилые пациенты Не требуется коррекция дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента. Масса тела Не требуется коррекция дозы. Пол Не требуется коррекция дозы. Дети и подростки Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Метод и путь введения Для приема внутрь. Ривароксабан-ЛФ можно принимать независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам лекарственного препарата; • активное клинически значимое кровотечение; • патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся: • имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта; • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения; • недавняя травма головного или спинного мозга; • недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах; • недавнее внутричерепное кровоизлияние; • диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода; • артериовенозные аномалии развития; • сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга. • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера; • сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку; • сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца; • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью; • период беременности и лактации; • детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).

Сводные данные по безопасности Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. Таблицу 1). В 19 исследованиях III фазы участвовало 69608 взрослых пациентов, получивших ривароксабан. Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы Показание — Число пациентов* — Общая суточная доза — Максимальная продолжительность терапии Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава — 6097 — 10 мг — 39 дней Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с соматической патологией — 3997 — 10 мг — 39 дней Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — 6790 — День 1-21: 30 мг. День 22 и далее: 20 мг. После не менее 6 месяцев: 10 мг или 20 мг. — 21 месяц Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий — 7750 — 20 мг — 41 месяц Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС — 10225 — 5 мг или 10 мг соответственно, совместный прием с АСК или АСК плюс клопидогрел или тиклопидин. — 31 месяц Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПА — 18244 — 5 мг в комбинации с АСК или монотерапия 10 мг. — 47 месяцев 3256** — 5 мг в комбинации с АСК — 42 месяца *Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана. **По данным исследования VOYAGER PAD. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже (см. Таблицу 2). Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%). Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы Показание — Любое кровотечение — Анемия Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава. — 6,8% пациентов — 5,9% пациентов Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с соматической патологией — 12,6% пациентов — 2,1% пациентов Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — 23% пациентов — 1,6% пациентов Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий — 28 на 100 пациенто-лет — 2,5 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС — 22 на 100 пациенто-лет — 1,4 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПА — 6,7 на 100 пациенто-лет — 0,15 на 100 пациенто-лет** 8,38 на 100 пациенто-лет# — 0,74 на 100 пациенто-лет***# * Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются. ** В исследовании COMPASS наблюдается низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций. *** Был применен избирательный подход к сбору нежелательных реакций. # По данным исследования VOYAGER PAD. Перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении ривароксабана, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения). Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, очень редко – анафилактические реакции, включая анафилактический шок. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок. Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния). Нарушения со стороны сердца: нечасто – тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: часто – гипотензия, гематома. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, кровохаркание, очень редко – эозинофильная пневмония. Желудочно-кишечные нарушения: часто – кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто – сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз, нечасто – печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТ; редко – желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярные повреждения). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – боли в конечностях*, нечасто – гемартроз, редко – мышечное кровоизлияние; частота неизвестна – компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)*; частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к значимому кровотечению, по причине гипоперфузии, нефропатия, связанная с антикоагулянтами. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто – плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко – местные отеки*. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто – постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко – сосудистая псевдоаневризма***. * – наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава; ** – наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет; *** - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств). Описание отдельных нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия препарата, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечений может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия. При приеме ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций (см. подраздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Лечение Имеется специфический антидот (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана (см. инструкцию по применению андексанет альфа).В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. Тактика при кровотечениях Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который противодействует фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение r-FVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- гемостазиолога. Не ожидается, что протамина сульфата и витамин К будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с антитромбоцитарными препаратами изучались только с АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин. У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском ишемических событий изучали эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК. У пациентов после недавней процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА изучали эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с антитромбоцитарным препаратом АСК или АСК плюс клопидогрел кратковременного действия. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть краткосрочной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии. Лечение в сочетании с другими антитромбоцитарными средствами, например, прасугрел или тикагрелор не изучалось и не рекомендуется. В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с надлежащей практикой антикоагулянтной терапии. Риск развития кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен. По результатам клинических исследований, кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Для некоторых подгрупп пациентов, указанных ниже, существует повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении ривароксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловить увеличение риска развития кровотечения. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин. Данный препарат не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет <15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые одновременно принимают другие лекарственные препараты, обуславливающие увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдаются подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Беременность Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период беременности не установлены. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, Ривароксабан-ЛФ противопоказан женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном. Лактация Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания либо о прекращении/воздержании от лечения. Фертильность Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось.

Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим сопутствующее системное лечение с помощью противогрибковых препаратов азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Данные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, поэтому они могут обусловить повышение концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения. Следует соблюдать осторожность в случаях, когда пациенты получают сопутствующее лечение лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Кроме того, следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего профилактического лечения для пациентов, у которых существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта. Пациенты, принимающие ривароксабан в сочетании с АСК или ривароксабан и АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в тех случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ривароксабан, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями; • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; • сосудистая ретинопатия; • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривароксабан-ЛФ у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА: • в возрасте ≥75 лет, получающих только АСК или с АСК в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином. Следует регулярно оценивать соотношение пользы и риска лечения; • с более низкой массой тела (<60 кг), получающих только АСК или с АСК в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином; • с ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования показывают, что у таких пациентов может быть меньшая польза от лечения ривароксабаном. Пациенты со злокачественными заболеваниями Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано; Пациенты с искусственным клапаном сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрескатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственным клапаном сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение лекарственного препарата Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе Пациенты с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе Применение ривароксабана 2,5 мг противопоказано в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения. Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались. Пациенты после недавних процедур реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА с предшествующим инсультом или ТИА не исследовались. Лечения ривароксабаном 2,5 мг следует избегать у этих пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию. Кожные реакции В ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана сообщалось о случаях серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Необходимо прекратить применение ривароксабана в случае первых проявлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые), или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/ эпидуральной пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или стойкому параличу. Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может повышаться при травматической или многократной эпидуральной или спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению ривароксабана 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно инструкции по применению от производителя. Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Однако точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах В случае, если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом. Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в инструкции по применению от производителя. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача. Пациенты пожилого возраста Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом. Вспомогательные вещества Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Ривароксабан-ЛФ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не имеет клинического значения у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ. Антикоагулянты После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений. Варфарин При переводе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивалось протромбиновое время/МНО (набор Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могли достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Xa фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому не следует назначать Ривароксабан-ЛФ совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном с мидазоламом (субстрат CYPЗА4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYPЗА4 и P-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном и невидном для детей месте.