Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.
Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (значение r равно 0,98), если для анализа используется реагент Неопластин. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.
Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.
В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).
Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Неопластин после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел 5.2).
Детская популяция
ПВ (Неопластин), АЧТВ и анализ анти-Ха (с калибровочным количественным анализом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные несоответствия с более высокими или низкими значениям анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. На протяжении стандартного клинического лечения ривароксабаном мониторинг показателей свертываемости крови не требуется. Однако при наличии клинических показаний, концентрацию ривароксабана можно измерить калиброванным количественным исследованием анти-Ха фактора в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 8, раздел 5.2). Нижний предел количественной оценки необходимо учитывать, когда исследование анти-Ха используется для количественного определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые значения для явлений эффективности или безопасности не установлены.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца.
34,9% пациентов получали АСК, а 11,4% получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон.
Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16% в год) (отношение риска (ОР) 0,79, 95% ДИ 0,66-0,96; P <0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0.88, 95% ДИ 0,74 - 1,03, P <0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, P = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в Таблице 4.
Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана - 58%, межквартильный диапазон - от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (Период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0 – 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95% ДИ 0,49 – 1,12).
Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. Таблицу 5).
Таблица 4: Эффективность в исследовании III фазы ROCKET AF
Популяция исследованных — Анализ «по намерению лечить» (ITT) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p, тест на превосходство
Инсульт и системная эмболия вне ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117
Инсульт, системная эмболия вне ЦНС и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265
Инсульт, системная эмболия вне ЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158
Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221
Системная эмболия вне ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308
Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464
Таблица 5: Безопасность в исследовании III фазы ROCKET A
Популяция исследованных — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa)
Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p
Большие или клинически значимые небольшие кровотечения — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442
Большие кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576
Смертельные кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003
Кровотечения в жизненно важный орган* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007
Внутричерепные кровоизлияния* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019
Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019
Переливание 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044
Клинически значимые небольшие кровотечения — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345
Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073
а) Популяция оценки безопасности, получавшая лечение *Номинально значимое
В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средний балл по шкале CHADS2 составил 1,9, средний балл по шкале HAS-BLED был равен 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациентов-лет.
Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.
В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162 000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ 0,31–0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31–0,53) ) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ 0,25–0,65) для других кровотечений.
Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии
X-VERT - многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (как ранее не получавших, так и получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1-5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трехнедельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n = 492), отноcительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n = 988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n = 499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21-2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента
Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования.
Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов] плюс АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) один раз в день плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе.
Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; р <0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; р <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3, соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента.
Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.
Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца.
В исследовании Einstein DVT приняли участие 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим приемом 20 мг один раз в день.
В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день.
В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с АВK до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥ 2,0). Лечение АВК продолжалось в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0).
В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.
В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с АСК в дозе 100 мг один раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).
Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА.
В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47–0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35–1,35.
Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения.
Таблица 6: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein DVT
Исследуемая популяция — 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен
Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718
Симптомный рецидив ВТЭ* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %)
Симптомный рецидив ТЭЛА — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %)
Симптомный рецидив ТГВ — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %)
Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0
Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %)
Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %)
Большие кровотечения — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %)
• Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки
• Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК
*p <0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства)
В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684. Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; ((95% ДИ 0,633–1,139, номинальное значение p=0,275).
Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277–1,484.
Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)), ОР 0,493; 95 % ДИ 0,308–0,789.
Таблица 7: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein PE
Исследуемая популяция — 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА
Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2 413
Симптомный рецидив ВТЭ* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %)
Симптомный рецидив ТЭЛА — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %)
Симптомный рецидив ТГВ — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %)
Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1 %)
Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %)
Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %)
Большие кровотечения — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%)
• Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки
• Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК
*p <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684
Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).
Таблица 8: Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE
Исследуемая популяция — 8 281 пациента с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА
Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4 131
Симптомный рецидив ВТЭ* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %)
Симптомный рецидив ТЭЛА — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %)
Симптомный рецидив ТГВ — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %)
Симптомный ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %)
Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %)
Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %)
Большие кровотечения — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %)
• Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки
• Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК
*p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95% ДИ 0,661–1,186.
Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,771; 95% ДИ 0,614–0,967, номинальное значение p=0,0244.
В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо.
Таблица 9: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension
Исследуемая популяция — 1 197 пациентов, продолживших лечение и профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии
Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594
Симптомный рецидив ВТЭ* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %)
Симптомный рецидив ТЭЛА — 2 (0,3 %) — 13 (2,2%)
Симптомный рецидив ТГВ — 5 (0,8 %) — 31 (5,2 %)
Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %)
Большие кровотечения — 4 (0,7 %) — 0 (0,0%)
Клинически значимое небольшое кровотечение — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %)
a)Ривароксабан 20 мг один раз в день
*p <0,0001 (для тестировании гипотезы превосходства), ОР= 0,185; 95 ДИ 0,087–0,393
В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг АСК по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки и у пациентов, принимавших 100 мг АСК.
Таблица 10: Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice
Исследуемая популяция — 3 396 пациентов продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии
Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабан 20 мг 1 р/сут. N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/сут. N=1 127 — АСК 100 мг 1 р/сут. N=1 131
Средняя продолжительность лечения (интерквартильный диапазон) — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дня — 350 [186-362] дней
Симптомный рецидив ВТЭ* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %)
Симптомный рецидив ТЭЛА — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %)
Симптомный рецидив ТГВ — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %)
Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 2 (0,2 %) — 0 (0,0 %) — 2 (0,2 %)
Симптомный рецидив ВТЭ, ИМ, инсульта или системная эмболия вне ЦНС — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %)
Большие кровотечения — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %)
Клинически значимое небольшое кровотечение — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8)
Симптомный рецидив ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая выгода) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %)
* p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) 20 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20–0,59
** p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) 10 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14–0,47
+ 20 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27–0,71, p=0,0009 (номинальный)
++ 10 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p<0,0001 (номинальный)
В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24–1,07), соответственно.
Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания.
В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40 000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений.
Дети
Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ у детей
В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях были исследованы 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Дозирование, скорректированное по массе тела, у пациентов от рождения до 18 лет привело к воздействию ривароксабана, аналогичному тому, которое наблюдалось у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, что было подтверждено в исследовании фазы III (см. раздел 5.2).
В рандомизированном, активно контролируемом, открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы III EINSTEIN Junior приняли участие 500 детей и подростков (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. Участвовало 276 детей в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до <12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте <2 лет.
ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другая ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей в возрасте от 12 до <18 лет была не-ЦВК-ВТЭ у 211 пациентов (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до <12 лет и в возрасте от 2 до <6 лет - ТЦВС у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) пациентов соответственно; а у детей в возрасте <2 лет ЦВК-ВТЭ у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС наблюдалась инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).
ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей.
Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения продолжительностью в 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения был проведен визуализационный анализ относительно исходного уровня, который повторяли, если это было клинически осуществимо. На данном этапе исследуемое лечение можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продолжить до 12 месяцев (для детей <2 лет с ЦВК- ВТЭ до 3 месяцев).
Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичная конечная точка безопасности была комбинированной и включала частоту большого и клинически значимого небольшого кровотечения. Все показатели эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, не имевшим данных о распределении пациентов по группам лечения. Результаты по эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже.
Рецидив ВТЭ был обнаружен у 4 пациентов из 335 в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Комбинация большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалась у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе препарата сравнения у 7 из 165 пациентов.
Реканализация тромба при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших ривароксабан, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2 %) детей с кровотечением, возникшим в результате лечения; в группе препарата сравнения - 45 (27,8 %)
Таблица 11: Показатели эффективности в конце основного периода лечения
Явление — Ривароксабан N=335* — Препарат сравнения N=165*
Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 5 (3,0%, 95% ДИ 1,2%-6,6%)
Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации — 5 (1,5%, 95% ДИ 0,6%-3,4%) — 6 (3,6%, 95% ДИ 1,6%-7,6%)
Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации — 21 (6,3%, 95% ДИ 4,0%-9,2%) — 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3%-17,4%)
Реканализация при повторной визуализации — 128 (38,2%, 95% ДИ 33,0%-43,5%) — 43 (26,1%, 95% ДИ 19,8%-33,0%)
Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%-8,4%)
Тромбоэмболия легочной артерии со смертельным или несмертельным исходом — 1 (0,3%, 95% ДИ 0,0%-1,6%) — 1 (0,6%, 95% ДИ 0,0%-3,1%)
*полная выборка пациентов для анализа, т.е, все рандомизированные дети
Таблица 12: Результаты по безопасности в конце основного периода лечения
Явление — Ривароксабан N=329* — Препарат сравнения N=162*
Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности) — 10 (3,0%, 95% ДИ 1,6%-5,5%) — 3 (1,9%, 95% ДИ 0,5%-5,3%)
Большое кровотечение — 0 (0,0%, 95% ДИ 0,0%-1,1%) — 2 (1,2%, 95% ДИ 0,2%-4,3%)
Любые кровотечения, возникшие во время лечения — 119 (36,2%) — 45 (27,8%)
*популяция для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата.
Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у детской популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.
Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)
В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.
Детский возраст
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабана у всех групп детей (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).
