РИВАТОП таблетки 10 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - ривароксабан 10 мг, 15 мг, 20 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102/MC-102), лактозы моногидрат (Pharmatose 200M), натрия лаурилсульфат (Kolliphor SLS Fine), натрия кроскармеллоза (Ас-Di-Sol Type SD 711), натрия крахмала гликолят (тип А), гипрмеллоза (Е5-LV) (HPMC 5 CPS) (Methocel E-5), натрия лаурилсульфат (Kolliphor SLS Fine), лактозы моногидрат (Pharmatose 200M), вода очищенная, натрия кроскармеллоза (Ас-Di-sol Type SD 711), натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат (Veg), Опадрай 03F540173 розовый (Opadry 03F540173 Pink) (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) (для дозировки 10 мг). Инстакоат универсальный А05R22708 желтый (Instacoat Universal А05R22708 Yellow) (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171), краситель хинолиновый желтый (Е104)) (для дозировки 15 мг), Опадрай 03F565126 коричневый (Opadry 03F565126 Brown) (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172)) (для дозировки 20 мг) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 10 мг). Таблетки круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, с гравировкой «15» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 15 мг). Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с гравировкой «20» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 20 мг).

РИВАТОП 10мг - профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава РИВАТОП 15мг и 20мг - профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых - лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела от 30 до 50 кг по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Неопластин. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. ПВ следует определять в секундах, поскольку МНО калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым была сделана обширная ортопедическая операция, 5/95-процентили для ПВ (Неопластин) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьировались от 13 до 25 с (базовые значения до операции - 12–15 с). В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Неопластин, после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения РИВАТОП не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел 5.2). Клиническая эффективность и безопасность Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Клиническая программа для препарата РИВАТОП была разработана для демонстрации эффективности РИВАТОП для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым планировалось провести обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава, 2531 с тотальным эндопротезированием коленного сустава) приняли участие в серии контролируемых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD. РИВАТОП в дозе 10 мг один раз в сутки, прием которого начинался не ранее чем через 6 часов после операции, сравнивали с эноксапарином 40 мг подкожно один раз в сутки, применение которого начиналось за 12 часов до операции. Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 4) на терапии ривароксабаном статистически значимо снижалась частота возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаи тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная с ВТЭ смерть), которые были заранее предопределенными первичными конечными точками и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптомный ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже среди пациентов, принимающих РИВАТОП, чем среди пациентов, получавших эноксапарин. Частота событий основной конечной точки безопасности – больших кровотечений была сопоставимой у пациентов, получавших РИВАТОП 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг. Таблица 4: Эффективность и безопасность в клинических исследованиях III фазы RECORD 1 — RECORD 2 — RECORD 3 Изучаемая популяция — 4541 пациент, перенесший тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (ТЭТС) — 2509 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (ТЭТС) — 2531 пациент, перенесший тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТЭКС) Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабан 10 мг 1раз в сутки 35 ± 4 дня — Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки 35 ± 4 дня — P — Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки 35 ± 4 дня — Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки 12 ± 2 дня — P — Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки 12 ± 2 дня — Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки 12 ± 2 дня — P Всего случаев ВТЭ — 18 (1,1%) — 58 (3,7%) — <0,001 — 17 (2,0%) — 81 (9,3%) — <0,001 — 79 (9,6%) — 166 (18,9%) — <0,001 Частота случаев тяжелой ВТЭ — 4 (0,2%) — 33 (2,0%) — <0,001 — 6 (0,6%) — 49 (5,1%) — <0,001 — 9 (1,0%) — 24 (2,6%) — 0,01 Симптомная ВТЭ — 6 (0,4%) — 11 (0,7%) — 3 (0,4%) — 15 (1,7%) — 8 (1,0%) — 24 (2,7%) Большие кровотечения — 6 (0,3%) — 2 (0,1%) — 1 (0,1%) — 1 (0,1%) — 7 (0,6%) — 6 (0,5%) Совокупный анализ результатов исследований фазы III подтверждает результаты, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме РИВАТОП 10 мг один раз в сутки в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в сутки. В дополнение к программе фазы III RECORD было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, в котором ривароксабана сравнивали с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной клинической практики. Симптомная ВТЭ наблюдалась у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция безопасности). Большие кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Таким образом, полученные данные подтвердили результаты основных рандомизированных исследований. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа для препарата РИВАТОП была разработана для демонстрации эффективности РИВАТОП для начальной и продленной терапии ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был сделан сводный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех трех исследованиях составила не более 21 месяцев. В исследование Einstein DVT включалось 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день, затем дозировка была изменена на 20 мг один раз в день. В исследовании Einstein PE включалось 4 832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Во время начала лечения острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, затем дозировка была изменена на 20 мг один раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE разные режимы ривароксабана сравнивали с эноксапарином, который принимали как минимум 5 дней в комбинации с приемом АВК до тех пор, пока показатели ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥ 2,0). Затем лечение продолжалось АВК, дозировка которого была скорректирована таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0). В исследование Einstein Extension было включено 1 197 пациентов для продленной профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6-12 месяцев у пациентов, которые ранее прошли курс лечения ВТЭ от 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Препарат РИВАТОП 20 мг сравнивался с плацебо. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые заранее определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как суммарная частота рецидивов ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности по любым причинам. В исследовании Einstein Choice приняли участие 3 396 пациентов для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального симптомного ТГВ или ТЭЛА у пациентов с подтвержденным эпизодом симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, которые ранее получали антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтного лечения были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости индивидуальной даты рандомизации (медиана продолжительности терапии - 351 день). Прием РИВАТОП 20 мг один раз в день и РИВАТОП 10 мг один раз в день сравнивался с приемом 100 мг АСК один раз в день. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 5) ривароксабан по первичному показателю эффективности не уступил комбинации эноксапарина/АВК (p <0,0001 (исследование не меньшей эффективности); соотношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (исследование превосходства). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) были в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,67 (95 % доверительный интервал: 0,47–0,95), номинальное значение p=0,027). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 60,3 % времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не отмечалось четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра отношение рисков при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95% доверительный интервал: 0,35–1,35). Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (больших или небольших клинически значимых кровотечений), а также частота вторичной конечной точки безопасности (больших кровотечений) была сопоставимой в обеих группах лечения. Таблица 5. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein DVT Изучаемая популяция — 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен Лечение, дозировка и продолжительность — РИВАТОПa) 3, 6 или 12 месяцев N=1731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1718 Симптомный рецидивирующий ВТЭ* — 36 (2,1%) — 51 (3,0%) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА — 20 (1,2%) — 18 (1,0%) Симптомный рецидивирующий ТГВ — 14 (0,8%) — 28 (1,6%) Симптомная ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0 Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Большие или небольшие клинически значимые кровотечения — 139 (8,1%) — 138 (8,1%) Случаи больших кровотечений — 14 (0,8%) — 20 (1,2%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (превосходство) В исследовании Einstein PE (см. таблицу 6) ривароксабан не уступил по первичному показателю эффективности комбинации эноксапарина/АВК (p<0,0026 (исследование не меньшей эффективности); отношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) сообщались с отношением рисков =0,849 ((95 % доверительный интервал: 0,633–1,139), номинальное значение p=0,275). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не было выявлено четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (p=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % доверительный интервал: 0,277–1,484). Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (больших или небольших клинически значимых кровотечений) была статистически не значимо ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (11,4 % (274/2405)). Отношение рисков составляло 0,493 (95 % доверительный интервал: 0,308–0,789). Таблица 6. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein PE Изучаемая популяция — 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА Лечение, дозировка и продолжительность — РИВАТОПa) 3, 6 или 12 месяцев N=2419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2413 Симптомный рецидивирующий ВТЭ* — 50 (2,1%) — 44 (1,8%) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА — 23 (1,0%) — 20 (0,8%) Симптомный рецидивирующий ТГВ — 18 (0,7%) — 17 (0,7%) Симптомная ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 11 (0,5%) — 7 (0,3%) Большие или небольшие клинически значимые кровотечения — 249 (10,3%) — 274 (11,4%) Случаи больших кровотечений — 26 (1,1%) — 52 (2,2%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК *p <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749–1,684) В таблице 7 представлены результаты предварительно заданного сводного анализа результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 7). Таблица 7. Эффективность и безопасность в сводном анализе клинических исследований III фазы Einstein DVT и Einstein PE Изучаемая популяция — 8 281 пациента с острым симптомным ТГВ и ТЭЛА Лечение, дозировка и продолжительность — РИВАТОПa) 3, 6 или 12 месяцев N=4150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4131 Симптомный рецидивирующий ВТЭ* — 86 (2,1%) — 95 (2,3%) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА — 43 (1,0%) — 38 (0,9%) Симптомный рецидивирующий ТГВ — 32 (0,8%) — 45 (1,1%) Симптомная ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 15 (0,4%) — 13 (0,3%) Большие или небольшие клинически значимые кровотечения — 388 (9,4%) — 412 (10,0%) Случаи больших кровотечений — 40 (1,0%) — 1,7%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным отношением рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661–1,186) В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0,771 ((95 % доверительный интервал: 0,614–0,967), номинальное значение p=0,0244). В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи больших кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или небольших клинически значимых кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Таблица 8. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein Extension Изучаемая популяция — 1 197 продолжили лечение для профилактики рецидивов венозной тромбоэмболии Лечение, дозировка и продолжительность — РИВАТОПa) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 Симптомный рецидивирующий ВТЭ* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА — 2 (0,3 %) — 13 (2,2%) Симптомный рецидивирующий ТГВ — 5 (0,8 %) — 31 (5,2 %) Фатальная ТЭЛА/смерть, — 1 — 1 причиной, которой, возможно, является ТЭЛА — (0,2 %) — (0,2 %) Случаи больших кровотечений — 4 (0,7 %) — 0 (0,0%) Небольшие клинически значимые кровотечения — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг один раз в день *p <0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087–0,393) В исследовании Einstein Choice (таблица 9) РИВАТОП 20 мг и 10 мг превзошли АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи больших кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимавших РИВАТОП 20 мг и 10 мг один раз в сутки по сравнению с пациентами, принимавшими по 100 мг АСК. Таблица 9. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein Choice Изучаемая популяция — 3 396 продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка — РИВАТОП 20 мг 1 р/сутки N=1107 — РИВАТОП 10 мг 1 р/сутки N=1127 — АСК 100 мг 1 р/сутки N=1131 Средняя продолжительность лечения (межквартильный интервал) — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дня — 350 [186-362] дней Симптомный рецидивирующий ВТЭ — 17 (1,5%) * — 13 (1,2%)** — 50 (4,4%) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА — 6 (0,5%) — 6 (0,5%) — 19 (1,7%) Симптомный рецидивирующий ТГВ — 9 (0,8%) — 8 (0,7%) — 30 (2,7%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 2 (0,2%) — 0 — 2 (0,2%) Симптомный рецидивирующий ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС — 19 (1,7%) — 18 (1,6%) — 56 (5,0%) Случаи больших кровотечений — 6 (0,5%) — 5 (0,4%) — 3 (0,3%) Небольшое клинически значимое кровотечение — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомный рецидивирующий ВТЭ или большое кровотечение (чистая клиническая польза) — 23 (2,1%) + — 17 (1,5%) ++ — 53 (4,7%) * p<0,001(превосходство) РИВАТОП 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001(превосходство) РИВАТОП 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14–0,47) +РИВАТОП 20 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальный) ++РИВАТОП 10 мг 1 р/сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР=0,32 (0,18–0,55), p=0,0001 (номинальный) В дополнение к клиническому исследованию III фазы программы EINSTEIN также проводилось проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, большие кровотечения и смерть. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании для изучения долговременной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин в группе приема ривароксабана составляла 0,7 %, 1,4 % и 0,5 %, соответственно. Были существенные различия в исходных характеристиках пациентов, включая разницу в возрасте, наличие/отсутствие онкологических заболеваний и нарушения функции почек. Для устранения систематических различий между сравниваемыми группами использовался метод псевдорандомизации (propensity score matching), но несмотря на это остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные отношения рисков терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапии по большим кровотечениям, рецидивам ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95 % Доверительный интервал 0,40–1,50), 0,91 (95 % доверительный интервал 0,54–1,54) и 0,51 (95 % доверительный интервал 0,24–1,07), соответственно. Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40 000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений. Пациенты с высоким риском наличия трех положительных результатов тестов антифосфолипидного синдрома В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диагностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (три положительных результата теста антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1), оценивались конечные точки ривароксабана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в группе ривароксабана превышения тромбоэмболических осложнений, исследование было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения составил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Большое кровотечение произошло у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина. Детский возраст Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий РИВАТОП у всех групп детей (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).

Режим дозирования Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка РИВАТОП 10 мг 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза. Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента - После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель. - После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели. В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку РИВАТОП и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, которая также является максимальной рекомендуемой дозой. Лечение препаратом РИВАТОП следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять РИВАТОП и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсирования пропущенной ранее дозы. Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная доза РИВАТОП для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом РИВАТОП 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии РИВАТОП в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы РИВАТОП 15 мг и РИВАТОП 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения Длительность — Режим дозирования — Общая суточная доза Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — С 1 по 21 дни — 15 мг два раза в сутки — 30 мг С 22 дня и далее — 20 мг один раз в сутки — 20 мг Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев — 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки — 10 мг или 20 мг Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять РИВАТОП для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки РИВАТОП в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием препарата пропущен в фазу приема дозы 20 мг 1 раз в сутки, пациент должен немедленно принять РИВАТОП для того, чтобы обеспечить достижение суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсирования пропущенной ранее дозы. Профилактика инсульта и системной эмболии: - прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0 следует начать лечение препаратом РИВАТОП. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на РИВАТОП У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению международного нормализованного отношения (МНО) до ≤2,5 следует начать лечение РИВАТОП. При переходе пациентов с АВК на РИВАТОП, после приема РИВАТОП значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности РИВАТОП, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с РИВАТОП на антагонисты витамина К Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с РИВАТОП на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что РИВАТОП может способствовать повышению МНО. При переходе с РИВАТОП на АВК РИВАТОП следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема РИВАТОП и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы РИВАТОП. После прекращения применения РИВАТОП достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на РИВАТОП Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, РИВАТОП следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина (НФГ)). Переход с РИВАТОП на парентеральные антикоагулянты Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза РИВАТОП. Параметры введения Для приема внутрь. РИВАТОП можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки РИВАТОП не следует делить с целью приема сниженной дозы. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку РИВАТОП можно измельчить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов. Особые группы пациентов Дети Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков У детей и подростков младше 18 лет лечение препаратом РИВАТОП следует начинать по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии. Дозировка для детей и подростков рассчитывается в зависимости от массы тела: - при массе тела от 30 до 50 кг: рекомендуется прием 15 мг ривароксабана один раз в день, что также является максимальной рекомендуемой дозой. - при массе тела 50 кг и более: рекомендуется прием 20 мг ривароксабана один раз в день, что также является максимальной рекомендуемой дозой. - при массе тела менее 30 кг рекомендуется прием препарата РИВАТОП, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь в соответствующей дозировке. Следует регулярно контролировать вес ребенка и пересматривать дозу препарата. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела. У детей и подростков длительность лечения должна составлять, по меньшей мере, 3 месяца. В случае клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение «риск-польза» для продолжения терапии после 3 месяцев лечения следует оценивать индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. Если прием препарата пропущен, пациент должен принять РИВАТОП как можно скорее после того, как вспомнил о пропущенной дозе, но только в этот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и продолжить прием следующей дозы в соответствии с назначенной схемой лечения. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсирования пропущенной ранее дозы. Переход с РИВАТОП на антагонисты витамина К у детей и подростков: Детям, которые перешли с РИВАТОП на АВК, необходимо продолжать прием РИВАТОП в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После 2 дней совместного введения необходимо получить результат МНО до следующей запланированной дозы РИВАТОП. Рекомендуется продолжать совместный прием РИВАТОП и АВК до тех пор, пока показатель МНО не станет ≥ 2,0. После прекращения применения РИВАТОП достоверное определение МНО можно проводить не менее чем через 24 ч после приема последней дозы препарата. Дети и подростки с неклапанной фибрилляцией предсердий Безопасность и эффективность РИВАТОП у детей в возрасте от 0 до <18 лет не установлены для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Доступных данных нет. Следовательно, РИВАТОП не рекомендуется применять детям младше 18 лет по показаниям, отличным от лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ. Пациенты пожилого возраста Не требуется коррекции дозы Пациенты с печеночной недостаточностью Применение РИВАТОП противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью. Данные по детям с печеночной недостаточностью отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточностью Взрослые: Ограниченные клинические данные о применении РИВАТОП у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов РИВАТОП следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет: - при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки. - для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии. При назначении РИВАТОП пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекции дозы по сравнению с рекомендуемой не требуется. Дети: - Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 50-80 мл/мин/1,73 м2): коррекции дозы не требуется (на основании данных у взрослых и ограниченных данных у пациентов детского возраста). - Дети и подростки с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2): применение препарата РИВАТОП не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии Лечение РИВАТОП может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение РИВАТОП следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении РИВАТОП этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием Существует ограниченный опыт сниженной дозы РИВАТОП 15 мг один раз в сутки (или РИВАТОП 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции. Масса тела Не требуется коррекции дозы у взрослых. Для детей дозировка препарата определяется на основании массы тела. Пол Не требуется коррекции дозы.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата. • активное клинически значимое кровотечение. • нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга. • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера. • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью. • беременность и период грудного вскармливания. • лица с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Нежелательные реакции распределены в группы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), ечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным) Часто Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), головокружение, головная боль, кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), артериальная гипотензия, гематома, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор *, диарея, рвота *, повышение уровня трансаминаз, зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния, боль в конечностях*, кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины), лихорадка (повышение температуры) *, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению), кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны * Нечасто Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)*, тромбоцитопения, аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек, внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок, тахикардия, сухость во рту, нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы*, гамма-глютамилтранс-феразы (ГГТ)* в крови, крапивница, гемартроз, ухудшение общего самочувствия (включая недомогание), повышенный уровень ЛДГ*, повышенный уровень липазы*, повышенный уровень амилазы * Редко Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение), кровоизлияние в мышцы, местный отек*, сосудистая псевдоаневризма*** Очень редко Анафилактические реакции, включая анафилактический шок, эозинофильная пневмония, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром Неизвестно Компартмент-синдром вследствие кровотечения, почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии *: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава **: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет ***: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии. Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема РИВАТОП необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать РИВАТОП с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием РИВАТОП должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом РИВАТОП по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих РИВАТОП 10 мг для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение препаратом РИВАТОП не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным. Специальные предупреждения Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять РИВАТОП при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение РИВАТОП не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять РИВАТОП при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами РИВАТОП имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

В инструкции не указано.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение РИВАТОП и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC РИВАТОП в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс РИВАТОП в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение РИВАТОП не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cмакс в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с РИВАТОП. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и РИВАТОП (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении РИВАТОП совместно с другими антикоагулянтами. НПВП / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения РИВАТОП (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении РИВАТОП и АСК в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между РИВАТОП 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с АВК варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на РИВАТОП (20 мг) или с РИВАТОП (20 мг) на варфарин увеличивал ПВ/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект РИВАТОП. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (концентрация ривароксабана в крови через 24 часа после приема предыдущей дозы РИВАТОП), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и РИВАТОП не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение РИВАТОП и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение РИВАТОП с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения РИВАТОП совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). РИВАТОП не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия РИВАТОП с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что РИВАТОП влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами РИВАТОП не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назначении РИВАТОП пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Другие факторы риска развития кровотечения РИВАТОП, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: •врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями •неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония •другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) •сосудистая ретинопатия •бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственным клапаном сердца РИВАТОП не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения РИВАТОП у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии РИВАТОП у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом РИВАТОП у таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией АВК, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-I). Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во время интервенционных клинических исследований с участием пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии РИВАТОП не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность РИВАТОП при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы РИВАТОП. РИВАТОП не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение РИВАТОП следует отложить на 24 часа. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием РИВАТОП 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием РИВАТОП следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пожилые пациенты С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить. Информация о вспомогательных веществах Препарат РИВАТОП содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы - галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Препарат РИВАТОП содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, т.е. можно считать, что препарат «без натрия». Применение во время беременности или лактации Безопасность и эффективность РИВАТОП при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом РИВАТОП. Безопасность и эффективность РИВАТОП у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения. Фертильность Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!