Рисарг® таблетки 200 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - рибоциклиба сукцината, 254,40 мг (эквивалентно рибоциклиба, 200 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный. Пленочная оболочка: белая основная покрывающая смесь, черная основная покрывающая смесь, красная основная покрывающая смесь. состав «Белая основная покрывающая смесь»: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, ксантановая камедь. состав «Черная основная покрывающая смесь»: поливиниловый спирт частично гидролизованный, железа оксид черный (Е 172), тальк, лецитин соевый, ксантановая камедь. состав «Красная основная покрывающая смесь»: поливиниловый спирт частично гидролизованный, железа оксид красный (Е 172), тальк, лецитин соевый, ксантановая камедь. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, с изогнутой поверхностью, с фаской, покрытые пленочной оболочкой светлого серовато-фиолетового цвета, с гравировкой «RIC» на одной стороне и «NVR» на другой стороне, диаметром приблизительно 11.1 мм.

- для лечения женщин с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местно распространенным или метастатическим раком молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной эндокринной терапии или у женщин, ранее получавших эндокринную терапию. - для лечения женщин в пред- или перименопаузе в качестве эндокринной терапии в сочетании с агонистом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH).

Механизм действия Рибоциклиб — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6, обеспечивающий их 50 % ингибирование (IC50) при значениях концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 г/мл), соответственно, по данным биохимических анализов. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, которые приводят к прогрессированию клеточного цикла и клеточной пролиферации. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла вследствие фосфорилирования ретинобластомного белка (pRb). Фармакодинамические эффекты In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом положительного по рецептору эстрогенов рака молочной железы комбинации рибоциклиба и антиэстрогенов (например, летрозола) приводили к значительному ингибированию роста опухоли с устойчивой регрессией опухоли и задержкой повторного роста опухоли после прекращения приема по сравнению с каждым препаратом в отдельности. Кроме того, противоопухолевую активность in vivo для рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом оценивали у мышей с иммунодефицитом и ксенотрансплантатами рака молочной железы человека ZR751 ER+, и комбинация с фулвестрантом приводила к полному ингибированию роста опухоли. На примере клеточных линий рака молочной железы с известным статусом ER рибоциклиб продемонстрировал большую эффективность при раке молочной железы ER+, нежели при ER–. В доклинических моделях, испытанных до настоящего времени, для проявления действия рибоциклиба требовался неизмененный pRb. Электрофизиологическое исследование сердца Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были отобраны серийные тройные ЭКГ, проведенные после однократной дозы при достижении равновесного состояния. A Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводили в общей сложности у 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Этот анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. Рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня для Рисарг 600 мг в комбинации с NSAI или фулвестрантом составило 22,0 мс (90 % ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 мс (90 % ДИ: 22,31; 25,08), соответственно, при среднегеометрическом значении Cmax в равновесном состоянии, по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) в комбинации с тамоксифеном (см. раздел 4.4). Клиническая эффективность и безопасность Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Оценка препарата Рисарг проводилась в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании фазы III при лечении женщин в постменопаузе с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, которые не получали предшествующей терапии по поводу распространенного заболевания в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом в качестве монотерапии. В целом 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Рисарг в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334), стратифицированных согласно наличию метастазов в печень и/или легкие [да (n = 292 (44 %)] и нет [n = 376 (56 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между группами исследования. Рисарг назначали для приема внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с отменой лечения в течение последующих 7 дней при комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг один раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить из группы плацебо в группу Рисарг в ходе исследования или после прогрессирования заболевания. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (в диапазоне от 23 до 91 года). 44,2 % пациента были старше 65 лет, включая 69 пациентов старше 75 лет. Включенные в исследование пациенты принадлежали к европеоидной расе (82,2 %), негроидной расе (2,5 %) и были азиатского происхождения (7,6 %). У всех пациентов функциональный статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. В группе приема Рисарг 46,6 % пациентов подвергались неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, а 52,4 % пациентов получали антигормональную терапию в качестве неоадъювантного или адъювантного лечения до включения в исследование. У 34,1 % пациентов имелся de novo метастатический рак. У 22,0 % пациентов были метастазы только в кости и у 58,8 % пациентов — метастазы во внутренние органы. Пациенты, ранее получавшие нео-/адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны завершить лечение как минимум за 12 месяцев до рандомизации. Первичный анализ Первичный критерий исследования получили в ходе запланированного промежуточного анализа, проведенного после возникновения 80 % целевых явлений выживаемости без прогрессирования (ВБП) с использованием Критериев оценки ответа при плотных опухолях (RECIST v1.1), по данным оценки исследователем целой популяции (все рандомизированные пациенты), который подтвердили в ходе слепой независимой центральной рентгенологической оценки. Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациентов, получавших Рисарг плюс летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс летрозол при анализе полной выборки (отношение рисков = 0,556 при 95 % CI: 0,429, 0,720, односторонний стратифицированный лог-ранговый критерий, значение p = 0,00000329), при наличии клинически значимого терапевтического эффекта. Не выявлено значимой разницы между данными по общему состоянию здоровья/качеству жизни в группе приема Рисарг и летрозола и группе приема плацебо и летрозола. В таблицах 8 и 9 представлено самое последнее обновление данных по эффективности (последняя дата учета данных 2 января 2017 г.). Медиана ВБП составляла 25,3 месяца (95 % CI: 23,0 и 30,3) в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол, и 16 месяцев (95 % CI: 13,4, 18,2) у пациентов, получавших плацебо плюс летрозол. У 54,7 % пациентов, получавших рибоциклиб плюс летрозол, через 24 месяца отмечалось прогрессирование без выживания по сравнению с 35,9 % пациентов из группы плацебо плюс летопрозол. Таблица 8. MONALEESA-2 — результаты оценки эффективности (ВБП) по данным рентгенологической оценки исследователем (последняя дата учета данных 2 января 2017 г.) Обновленный анализ Рисарг плюс летрозол n = 334 — Плацебо плюс летрозол n = 334 Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Медиана ВБП [месяцы] (95 % CI) — 25,3 (23,0–30,3) — 16,0 (13,4–18,2) Отношение рисков (95 % CI) — 0,568 (0,457–0,704) Показатель p a — 9,63 × 10-8 CI = доверительный интервал; n = количество пациентов. ap-значение, рассчитанное с использованием одностороннего стратифицированного логрангового критерия. Медиана ВБП составляла 25,3 месяца (95 % CI: 23,0 и 30,3) в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол, и 16 месяцев (95 % CI: 13,4, 18,2) у пациентов, получавших плацебо плюс летрозол. У 54,7 % пациентов, получавших рибоциклиб плюс летрозол, через 24 месяца отмечалось прогрессирование без выживания по сравнению с 35,9 % пациентов из группы плацебо плюс летрозол. Не выявлено статистически значимого различия в показателе общей выживаемости (ОВ) между группой приема Рисарг и летрозола и группой приема плацебо и летрозола (ОР 0,746 [95 % CI: 0,517; 1,078]). Представлены неполные данные по ОВ. Рисунок 1. MONALEESA-2 — кривая Каплана-Мейера для ВБП по данным оценки исследователем (последняя дата учета данных 2 января 2017 г.) Количество пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Рибоциклиб — 334 — 294 — 277 — 257 — 240 — 227 — 207 — 196 — 188 — 176 — 164 — 132 — 97 — 46 — 17 — 11 — 1 — 0 Плацебо — 334 — 279 — 265 — 239 — 219 — 196 — 179 — 156 — 138 — 124 — 110 — 93 — 63 — 34 — 10 — 7 — 2 — 0 Для изучения внутренней однородности лечебного эффекта провели ряд анализов на ВБП в предварительно заданных подгруппах с учетом прогностических факторов и исходных характеристик. Во всех отдельных подгруппах пациентов с учетом их возраста, расы, проведения предыдущей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, либо гормональной терапии, вовлечения печени и/или легкого и метастазов только в кости было выявлено снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы приема Рисарг плюс летрозол. Результаты были очевидны у пациентов с метастазами в печень и/или легкое (ОР 0,561 [95 % CI: 0,424; 0,743], медианная выживаемость без прогрессирования [мВБП] составила 24,8 месяца в группе приема Рисарг плюс летрозол по сравнению с 13,4 месяца в группе летрозол в качестве монотерапии) или у пациентов без метастазов в печень и/или легкое (ОР 0,597 [95 % ДИ: 0,426, 0,837], срВБП 27,6 месяца против 18,2 месяца). Обновленные данные по общему ответу и частоте клинической эффективности представлены в таблице 9. Таблица 9.MONALEESA-2 — результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКЭ) по данным оценки исследователем (последняя дата учета данных 2 января 2017 г.) Анализ — Рисарг + летрозол (%, 95 % CI) — Плацебо + летрозол (%, 95 % CI) — Значение p c Анализ по полной выборке — n = 334 — n = 334 Частота объективного ответа a — 42,5 (37,2; 47,8) — 28,7 (23,9; 33,6) — 9,18 x 10-5 Частота клинической эффективности b — 79,9 (75,6; 84,2) — 73,1 (68,3, 77,8) — 0,018 Пациенты с измеряемым проявлением болезни — n = 257 — n = 245 Частота объективного ответа a — 54,5 (48,4; 60,6) — 38,8 (32,7; 44,9) — 2,54 x 10-4 Частота клинической эффективности b — 80,2 (75,3; 85,0) — 71,8 (66,2, 77,5) — 0,018 a OУО: частота объективных ответов = процент пациентов с полным или частичным ответом. b ЧКЭ: частота клинической эффективности = доля пациентов с полным + частичным ответом + (стабилизация заболевания или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥24 недель). c p-значения получены из одностороннего критерия хи-квадрат Кохрана-Мантеля-Хензеля. Заключительный анализ общей выживаемости Результаты этого окончательного анализа ОВ для полной исследуемой популяции и анализа подгрупп представлены в таблице 10 и на рисунке 2. Таблица 10. MONALEESA-2 — Результаты оценки эффективности (ОВ) (последняя дата учета данных 10 июня 2021 г.) Общая выживаемость, общая популяция исследования — Рисарг плюс летрозол, n = 334 — Плацебо плюс летрозол, n = 334 Количество событий — n [%] — 181 (54,2) — 219 (65,6) Медианная ОВ, месяцы (95 % ДИ) — 63,9 (52,4, 71,0) — 51,4 (47,2, 59,7) Отношение рисков a (95% ДИ) — 0,765 (0,628, 0,932) р-показатель b — 0,004 Частота бессобытийной выживаемости, % (95 % ДИ) 24 месяца — 86,6 (82,3, 89,9) — 85,0 (80,5, 88,4) 60 месяцев — 52,3 (46,5, 57,7) — 43,9 (38,3, 49,4) 72 месяца — 44,2 (38,5, 49,8) — 32,0 (26,8, 37,3) ДИ=доверительный интервал a Отношение рисков получили с использованием стратифицированной модели Кокса. b p-значение получают из одностороннего логарифмического рангового критерия (p < 0,0219 для подтверждения превосходной эффективности). Стратификация по статусу метастазов в легких и/или печени в соответствии с IRT Вероятность бессобытийной выживаемости (%) Рисунок 2. MONALEESA-2 — кривая Каплана-Мейера для ОВ в рамках всей популяции (последняя дата учета данных 10 июня 2021 г.) Количество явлений Рибоциклиб: 181, плацебо: 219 Отношение рисков = 0,765 95% ДИ [0,628, 0,932] Медиана по Каплан-Мейеру Рибоциклиб: 63,9 месяца Плацебо: 51,4 месяца Лог-ранговое р-значение = 0,004 Сроки цензурирования Рибоциклиб (N = 334) Плацебо (N = 334) Время (месяцы) Число пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время — 0 — 4 — 8 — 12 — 16 — 20 — 24 — 28 — 32 — 36 — 40 — 44 — 48 — 52 — 56 — 60 — 64 — 68 — 72 — 76 — 80 — 84 — 88 Рибоциклиб — 334 — 323 — 315 — 305 — 300 — 284 — 270 — 253 — 237 — 220 — 202 — 191 — 180 — 165 — 158 — 150 — 142 — 135 — 125 — 101 — 48 — 8 — 0 Плацебо — 334 — 326 — 316 — 306 — 293 — 283 — 265 — 244 — 222 — 209 — 195 — 183 — 167 — 149 — 139 — 131 — 114 — 104 — 94 — 73 — 38 — 6 — 0 Лог-ранговый критерий и РГ модель Кокса стратифицируют по метастазам в печени и/или легких в соответствии с IRT. Одностороннее P-значение получено из стратифицированного логарифмического рангового критерия. Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Оценка препарата Рисарг проводилась в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании фазы III при лечении женщин в период предменопаузы и перименопаузы с положительным по гормональным рецепторам, негативным по HER2 распространенным раком молочной железы в комбинации с NSAI или тамоксифеном плюс гозерелин по сравнению с плацебо в комбинации с NSAI или тамоксифеном плюс гозерелин. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 не получали ранее эндокринной терапии распространенного рака молочной железы. В общей сложности 672 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема препарата Рисарг в дозе 600 мг плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин (n = 335) или плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин (n = 337), со стратификацией по наличию метастазов в печень и/или легкие (да [n = 344 (51,2 %)] или нет [n = 328 (48,8 %)]), химиотерапии в отношении заболевания на поздней стадии в анамнезе (да [n = 120 (17,9 %)] или нет [n = 552 (82,1 %)]) и другого препарата для комбинированной эндокринной терапии (NSAI и гозерелин [n = 493 (73,4 %)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между группами исследования. Рисарг назначали для приема внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с отсутствием приема в течение последующих 7 дней при комбинации с NSAI (летрозол 2,5 мг или анастрозол 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) внутрь один раз в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или недопустимого уровня токсичности. Пациентам не разрешалось переходить из группы плацебо в группу приема Рисарг в ходе исследования или после прогрессирования заболевания. Смена другого препарата для комбинированной эндокринной терапии также была запрещена. Медианный возраст пациентов, включенных в это исследование, был равен 44 годам (в диапазоне от 25 до 58 лет), при этом 27,7 % пациентов были младше 40 лет. Большинство включенных в исследование пациентов были европеоидной (57,7 %), монголоидной (29,5 %) или негроидной расы (2,8 %), и практически у всех пациентов (99,0 %) исходный функциональный статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. Из этих 672 пациентов до включения в исследование 14 % пациентов ранее подвергались химиотерапии в связи с метастазами, 32,6 % пациентов подвергались адъювантной и 18,0 % неоадъювантной химиотерапии, а 39,6 % получали эндокринную терапию в условиях адъювантной и 0,7 % - в условиях неоадъювантной терапии. В исследовании E2301 у 40,2 % пациентов были метастазы de novo, у 23,7 % — только в кости и у 56,7 % — во внутренние органы. Исследование соответствовало первичному критерию на момент первичного анализа, проведенного после возникновения 318 явлений выживаемости без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев RECIST v1.1, по данным оценки исследователем в рамках анализа полной выборки (все рандомизированные пациенты). Результаты первичной оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе слепой независимой центральной рентгенологической оценки. Медианная продолжительность последующего наблюдения на момент проведения первичного анализа ВБП составила 19,2 месяца. По всей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациентов, получающих Рисарг плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин, по сравнению с пациентами, получающими плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин, (ОР = 0,553 при 95 % ДИ: 0,441; 0,694; односторонний стратифицированный логранговый критерий; p-значение = 9,83 × 10-8), при наличии клинически значимого терапевтического эффекта. Медиана ВБП составляла 23,8 месяца (95 % CI: 19,2; НО) в группе, получавшей Рисарг плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин, и 13,0 месяцев (95 % ДИ: 11,0; 16,4) у пациентов, получавших плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин. Данные распределения ВБП обобщены на кривой Каплана-Мейера для ВБП на рисунке 2. Рисунок 3. MONALEESA-7 — кривая Каплана-Мейера для ВБП по данным оценки исследователем в рамках всей популяции Время (месяцы)–Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Время цензурированияРибоциклиб (N =335)Плацебо (N = 337)Количество явленийРибоциклиб 131, плацебо: 187Отношение рисков = 0,55395% ДИ (0,441; 0,694)Медиана по Каплану- МейеруРибоциклиб 23,8 месяцевПлацебо: 13,0 месяцевЛог-ранговое p-значение = 9,83*10^(-8)Число пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время (месяцев)РибоциклибПлацебоВремя (месяцы)–Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Время цензурированияРибоциклиб (N =335)Плацебо (N = 337)Количество явленийРибоциклиб 131, плацебо: 187Отношение рисков = 0,55395% ДИ (0,441; 0,694)Медиана по Каплану- МейеруРибоциклиб 23,8 месяцевПлацебо: 13,0 месяцевЛог-ранговое p-значение = 9,83*10^(-8)Число пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время (месяцев)РибоциклибПлацебо Результаты для ВБП, основанные на слепой независимой центральной рентгенологической оценке случайным образом выбранной подгруппы, состоящей приблизительно из 40 % рандомизированных пациентов, подтверждали результаты первичной оценки эффективности, основанные на оценке исследователем (ОР = 0,427 при 95 % ДИ: 0,288, 0,633). На момент проведения первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости еще не были готовы с показателем 89 (13 %) летальных исходов (ОР = 0,916 [95 % ДИ: 0,601; 1,396]). Частота объективного ответа (ЧОО) по оценке исследователя на основе RECIST v1.1 была выше в группе приема Рисарг (40,9 %; 95 % ДИ: 35,6; 46,2) по сравнению с группой плацебо (29,7 %, 95 % ДИ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Наблюдаемая частота клинической эффективности (ЧКЭ) была выше в группе приема Рисарг (79,1 %; 95 % ДИ: 74,8; 83,5) по сравнению с группой плацебо (69,7 %, 95 % ДИ: 64,8; 74,6; p = 0,002). В рамках анализа предварительно заданной подгруппы из 495 пациентов, получавших препарат Рисарг или плацебо в комбинации с NSAI плюс гозерелин, медианная ВБП была равна 27,5 месяца (95 % ДИ: 19,1; НО) в подгруппе, получавшей Рисарг плюс NSAI, и 13,8 месяцев (95 % ДИ: 12,6; 17,4] в подгруппе, получавшей плацебо плюс NSAI (ОР: 0,569; 95% ДИ: 0,436; 0,743). Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 11, а кривые Каплана-Мейера для ВБП представлены на рисунке 4. Таблица 11. MONALEESA-7 — результаты оценки эффективности (ВБП) у пациентов, получавших NSAI Рисарг плюс NSAI плюс гозерелин N = 248 — Плацебо плюс NSAI плюс гозерелин N = 247 Выживаемость без прогрессированияa Медиана ВБП [месяцы] (95 % CI) — 27,5 (19,1; НО) — 13,8 (12,6–17,4) Отношение рисков (95 % CI) — 0,569 (0,436; 0,743) ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов, НО = не поддается оценке a — ВБП основано на данных рентгенологической оценки исследователем Рисунок 4. MONALEESA-7 — кривая Каплана-Мейера для ВБП по данным оценки исследователем пациентов, получавших NSAI Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Время (месяцы) Время цензурирования Рибоциклиб (N =248)Плацебо (N=247)Количество явленийРибоциклиб 92, плацебо: 132Отношение рисков = 0,56995% ДИ (0,436; 0,743) Медиана по Каплану-МейеруРибоциклиб 27,5 месяцевПлацебо: 13,8 месяцевЧисло пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время (месяцев)РибоциклибПлацебоВероятность бессобытийной выживаемости (%)Время (месяцы) Время цензурирования Рибоциклиб (N =248)Плацебо (N=247)Количество явленийРибоциклиб 92, плацебо: 132Отношение рисков = 0,56995% ДИ (0,436; 0,743) Медиана по Каплану-МейеруРибоциклиб 27,5 месяцевПлацебо: 13,8 месяцевЧисло пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска Время (месяцев)РибоциклибПлацебо Результаты оценки эффективности для показателей частоты объективного ответа (ЧОО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе RECIST v1.1 представлены в таблице 12. Таблица 12. MONALEESA-7 — результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКЭ) по данным оценки исследователем пациентов, получавших NSAI Анализ — Рисарг плюс NSAI плюс гозерелин (%, 95 % CI) — Плацебо плюс NSAI плюс гозерелин (%, 95 % CI) Анализ по полной выборке — N = 248 — N = 247 Частота объективного ответа (ЧОО)a — 39,1 (33,0; 45,2) — 29,1 (23,5; 34,8) Частота клинической эффективности (ЧКЭ)b — 80,2 (75,3; 85,2) — 67,2 (61,4; 73,1) Пациенты с измеряемым проявлением болезни — N = 192 — N = 199 Частота объективного ответаa — 50,5 (43,4; 57,6) — 36,2 (29,5; 42,9) Частота клинической эффективности b — 81,8 (76,3; 87,2) — 63,8 (57,1; 70,5) aЧОО: доля пациентов с полным + частичным ответом bЧКЭ: доля пациентов с полным + частичным ответом + (стабилизация заболевания или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥24 недель) Результаты в подгруппе приема Рисарг плюс NSAI были сопоставимы по подгруппам с учетом возраста, расы, проведения предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии либо гормональной терапии, повреждений печени и/или легкого и метастазов только в кости. Более подробные обновленные данные по общей выживаемости (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) представлено в таблице 13 и на рисунках 5 и 6. Во втором анализе ОВ исследование достигло ключевой дополнительной конечной точки, демонстрируя статистически значимое улучшение ОВ. Таблица 13. MONALEESA-7 — результаты оценки эффективности (ОВ) (последняя дата учета данных 30 ноября 2018 г.) Обновленные данные анализа (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) Общая выживаемость, общая популяция исследования — Рисарг 600 мг N=335 — Плацебо N=337 Количество событий - n [%] — 83 (24,8) — 109 (32,3) Медиана ОВ [месяцы] (95% ДИ) — НО (НО, НО) — 40,9 (37,8, НО) Отношение рисков (95% ДИ) — 0,712 (0,535, 0,948) p-значениеa — 0,00973 Общая выживаемость, подгруппа NSAI — Рисарг 600 мг n=248 — Плацебо n=247 Количество событий - n [%] — 61 (24,6) — 80 (32,4) Медиана ОВ [месяцы] (95% ДИ) — НО (НО, НО) — 40,7 (37,4, НО) Отношение рисков (95% ДИ) — 0,699 (0,501, 0,976) ДИ: доверительный интервал, НО: не поддается оценке, N: количество пациентов; а р-значение получают с использованием одностороннего логрангового критерия, стратифицированного по метастазам в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании и препарату для комбинированной эндокринной терапии согласно IRT (технологии интерактивной рандомизации). Рисунок 5. MONALEESA-7 — график Каплана-Мейера окончательного анализа ОВ (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) Число случаев Рибоциклиб: 83, плацебо: 109 Отношение рисков = 0,71295% ДИ [0,535, 0,948]Медиана по Каплану-МейеруРибоцикл: НОПлацебо: 40,9 месяцаЛог-ранговое р-значение = 0,00973Число случаев Рибоциклиб: 83, плацебо: 109 Отношение рисков = 0,71295% ДИ [0,535, 0,948]Медиана по Каплану-МейеруРибоцикл: НОПлацебо: 40,9 месяцаЛог-ранговое р-значение = 0,00973Время цензурированияРибоциклиб (N = 335)Плацебо (N = 337)Время цензурированияРибоциклиб (N = 335)Плацебо (N = 337)Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Вероятность бессобытийной выживаемости (%) Время (месяцы) Число пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска (месяцы) Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 — 36 — 38 — 40 — 42 — 44 — 46 Рибоциклиб — 335 — 330 — 325 — 320 — 316 — 309 — 304 — 292 — 287 — 279 — 274 — 266 — 258 — 249 — 236 — 193 — 155 — 110 — 68 — 43 — 25 — 7 — 3 — 0 Плацебо — 337 — 330 — 325 — 321 — 314 — 309 — 301 — 295 — 288 — 280 — 272 — 258 — 251 — 235 — 210 — 166 — 122 — 92 — 62 — 33 — 19 — 7 — 2 — 0 Логранговый критерий, стратифицированный по метастазам в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании и препарату для комбинированной эндокринной терапии согласно IRT Рисунок 6. MONALEESA-7 — график Каплана-Мейера окончательного анализа OВ у пациентов, которые получали NSAI (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) Время цензурированияРибоциклиб (N = 248)Плацебо (N = 247)Время цензурированияРибоциклиб (N = 248)Плацебо (N = 247)Число случаевРибоциклиб: 61, плацебо: 80 Отношение рисков = 0,69995% ДИ [0,501, 0,976]Медиана по Каплану-МейеруРибоцикл: НО Плацебо: 40,7 месяцаЧисло случаевРибоциклиб: 61, плацебо: 80 Отношение рисков = 0,69995% ДИ [0,501, 0,976]Медиана по Каплану-МейеруРибоцикл: НО Плацебо: 40,7 месяцаВероятность бессобытийной выживаемости (%)Вероятность бессобытийной выживаемости (%) Время (месяцы) Число пациентов, которые по-прежнему находятся в группе риска (месяцы) Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 — 36 — 38 — 40 — 42 — 44 — 46 Рибоциклиб — 248 — 245 — 241 — 236 — 233 — 230 — 226 — 216 — 213 — 206 — 201 — 196 — 192 — 184 — 174 — 142 — 113 — 80 — 49 — 29 — 16 — 5 — 2 — 0 Плацебо — 247 — 240 — 236 — 232 — 225 — 221 — 215 — 209 — 204 — 199 — 193 — 183 — 179 — 165 — 145 — 116 — 87 — 67 — 46 — 24 — 12 — 4 — 2 — 0 Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, которые ранее получали рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с ОР 0,692 (95% ДИ: 0,548, 0,875) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95% ДИ: 27,6, 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95% ДИ: 39,4, НО) в группе рибоцилиба. Аналогичные результаты наблюдались в подгруппе NSAI с ОР 0,660 (95% ДИ: 0,503, 0,868) и медианой ВБП2 32,3 месяца (95% ДИ: 26,9, 38,3) в группе плацебо по сравнению с не достигнутой ВБП2 (95% ДИ : 39.4, НО) в группе рибоцикла. Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Оценка препарата Рисарг проводилась в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании фазы III при лечении мужчин и женщин в период постменопаузы с положительным по гормональным рецепторам, негативным по HER2 распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали эндокринную терапию или получили только эндокринную терапию первой линии, в комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом в качестве монотерапии. В общей сложности, 726 пациентов женского пола были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема препарата Рисарг в дозе 600 мг плюс фулвестрант (n = 484) или плацебо плюс фулвестрант (n = 242), со стратификацией по наличию метастазов в печень и/или легкие (да [n = 351 (48,3 %)] или нет [n = 375 (51,7 %)]) и в соответствии с предшествующей эндокринной терапией (A [n = 354 (48,8 %)] или B [n = 372 (51,2 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между группами исследования. Рисарг в дозе 600 мг или плацебо назначали для приема внутрь ежедневно в течение 21 последовательного дня с отсутствием приема в течение последующих 7 дней в комбинации с фулвестрантом в дозе 500 мг внутримышечно один раз в сутки в дни 1 и 15 цикла 1 и в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла. Пациентам не разрешалось переходить из группы плацебо в группу приема Рисарг в ходе исследования или после прогрессирования заболевания. Медианный возраст пациентов, включенных в это исследование, был равен 63 годам (в диапазоне от 31 до 89 лет). Возраст 46,7 % пациентов составлял 65 лет и более, в том числе 13,8 % пациентов в возрасте 75 лет и более. Включенные в исследование пациенты относились к европеоидной (85,3 %), монголоидной (8,7 %) или негроидной расе (0,7 %), и практически у всех пациентов (99,7 %) функциональный статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. В данное исследование включили пациентов первой и второй линии терапии (у 19,1 % из которых были метастазы de novo). До включения в исследование 42,7 % пациентов подвергались адъювантной и 13,1 % неоадъювантной химиотерапии, а 58,5 % получали эндокринную терапию условиях адъювантной и 1,4 % в условиях неоадъювантной терапии. При этом 21 % пациентов получал эндокринную терапию распространенного рака молочной железы. В исследовании F2301 у 21,2 % были метастазы только в кости и у 60,5 % — во внутренние органы. Первичный анализ Исследование соответствовало первичному критерию на момент первичного анализа, проведенного после возникновения 361 явления выживаемости без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев RECIST v1.1, по данным оценки исследователем в рамках анализа полной выборки (все рандомизированные пациенты). Результаты первичной оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе слепой независимой центральной рентгенологической оценки. Медианная продолжительность последующего наблюдения на момент проведения первичного анализа ВБП составила 20,4 месяца. Результаты первичной оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациентов, получавших Рисарг плюс фулвестрант по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс фулвестрант при анализе полной выборки (ОР = 0,593 при 95 % ДИ: 0,480; 0,732; односторонний стратифицированный логранговый критерий; p-значение = 4,1 × 10-7), с расчетным уменьшением относительного риска прогрессирования заболевания или летального исхода на 41 % в пользу группы приема Рисарг плюс фулвестрант. Результаты первичной оценки эффективности были подтверждены выборочной центральной проверкой 40% из подмножества изображений с помощью проведения слепой независимой центральной рентгенологической оценки (отношение рисков 0,492; 95% ДИ: 0,345, 0,703). Наглядное обновление ВБП было выполнено во время второго промежуточного анализа OР. Обновленные результаты ВБП для всей популяции и подгрупп, основанные на предшествующей эндокринной терапии, обобщены в таблице 14, а кривая Каплана-Мейера представлена ​​на рисунке 7. Таблица 14. MONALEESA-3 (F2301) — Обновленные результаты ВБП по данным оценки исследователя (последняя дата учета данных 3 января 2019 г.) Рисарг плюс фулвестрант N=484 — Плацебо плюс фулвестрант N=242 Выживаемость без прогрессирования в общей популяции исследования Число случаев - n [%] — 283 (58,5) — 193 (79,8) Среднее значение ВБП [месяцы] (95% CI) — 20,6 (18,6, 24,0) — 12,8 (10,9, 16,3) Отношение рисков (95% ДИ) — 0,587 (0,488, 0,705) Подгруппа пациентов, получавших терапию первой линииa — Рисарг плюс фулвестрант n=237 — Плацебо плюс фулвестрант n=128 Число случаев - n [%] — 112 (47,3) — 95 (74,2) Среднее значение ВБП [месяцы] (95% CI) — 33,6 (27,1, 41,3) — 19,2 (14,9, 23,6) Отношение рисков (95% ДИ) — 0,546 (0,415, 0,718) Подгуппа пациентов, получавших терапию второй линии, или пациентов с ранним рецидивом заболеванияb — Рисарг плюс фулвестрант n=237 — Плацебо плюс фулвестрант n=109 Число случаев - n [%] — 167 (70,5) — 95 (87,2) Среднее значение ВБП месяцы] (95% CI) — 14,6 (12,5, 18,6) — 9,1 (5,8, 11,0) Отношение рисков (95% ДИ) — 0,571 (0,443, 0,737) ДИ=доверительный интервал a пациенты с de novo распространенным раком молочной железы без предшествующей эндокринной терапии и пациенты, у которых возник рецидив заболевания через 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии. b пациенты, у которых заболевание рецидивировало во время проведения адъювантной терапии или в течение 12 месяцев после завершения (нео) адъювантной эндокринной терапии и пациенты, у которых было отмечено прогрессирование заболевания после проведения одной линии эндокринной терапии заболевания на поздней стадии for advanced disease. Рисунок 7. MONALEESA-3 — кривая Каплана-Мейера для ВБП по данным оценки исследователем (ППА) (последняя дата учета данных 3 июня 2019 г.) 10 Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Вероятность бессобытийной выживаемости (%) Время цензурирования 8Рибоциклиб+Фулвестрант (N = 484) Плацебо+Фулвестрант (N = 242) 6 4 Число случаев Рибоциклиб+Фулвестрант: 283, Плацебо+Фулвестрант: 193 Отношение рисков = 0,587 295% ДИ [0,488, 0,705] Медиана по КапланМейеру Рибоциклиб+Фулвестрант: 20,6 месяца Плацебо+Фулвестрант: 12,8 месяца 0 024681111122222333334444 Время (месяцы) Рибоцик 48 — 40 — 36 — 34 — 32 — 30 — 28 — 25 — 23 — 22 — 201918 — 17 — 15 — 15 — 14 — 12 — 9 — 6 — 2 — 1 — 4 — 0 Плацебо 24 — 19 — 16 — 15 — 14 — 13 — 11 — 10 — 9 — 8 — 866 — 5 — 5 — 4 — 4 — 4 — 2 — 1 — 6 — 2 — 1 — 0 Результаты оценки эффективности для показателей частоты объективного ответа (ЧОО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе RECIST v1.1 представлены в таблице 15. Таблица 15. MONALEESA-3 — результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКЭ) по данным оценки исследователем (последняя дата учета данных 3 ноября 2017 г.) Анализ — Рисарг плюс фулвестрант (%, 95 % ДИ) — Плацебо плюс фулвестрант (%, 95 % ДИ) Анализ по полной выборке — N = 484 — N = 242 Частота объективного ответа (ЧОО)a — 32,4 (28,3; 36,6) — 21,5 (16,3; 26,7) Частота клинической эффективности (ЧКЭ)b — 70,2 (66,2; 74,3) — 62,8 (56,7; 68,9) Пациенты с измеряемым проявлением болезни — n = 379 — n=181 Частота объективного ответаa — 40,9 (35,9; 45,8) — 28,7 (22,1; 35,3) Частота клинической эффективности b — 69,4 (64,8, 74,0) — 59,7 (52,5; 66,8) aЧОО: доля пациентов с полным + частичным ответом bЧКЭ: доля пациентов с полным + частичным ответом + (стабилизация заболевания или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥24 недель) Значения отношения рисков, основанные на анализе предварительно заданной подгруппы пациентов, получавших Рисарг плюс фулвестрант, продемонстрировали постоянную эффективность в разных подгруппах с учетом возраста, предыдущего лечения (на ранней или поздней стадии), проведения предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии либо гормональной терапии, повреждений печени и/или легкого и метастазов только в кости. Анализ ОВ Во втором анализе ОВ исследование достигло вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ. Результаты этого окончательного анализа ОВ для полной исследуемой популяции и анализа подгрупп представлены в таблице 16 и на рисунке 8. Таблица 16 MONALEESA-3 (F2301) результаты эффективности (ОВ) (последняя дата учета данных 3 июня 2019 г.) Рисарг плюс Фулвестрант — Плацебо плюс Фулвестрант Полная популяция исследования — N=484 — N=242 Число случаев - n [%] — 167 (34,5) — 108 (44,6) Среднее значение ОВ [месяцы] (95% ДИ) — НО, (НО, НО) — 40 (37, НО) ОР (95% ДИ)a — 0,724 (0,568, 0,924) p-значениеb — 0,00455 Подгруппа пациентов, получавших терапию первой линии — n=237 — n=128 Число случаев - n [%] — 63 (26,6) — 47 (36,7) ОР (95% ДИ)c — 0,700 (0,479, 1,021) Подгуппа пациентов, получавших терапию второй линии, или пациентов с ранним рецидивом заболевания — n=237 — n=109 Число случаев - n [%] — 102 (43,0) — 60 (55,0) ОР (95% ДИ)c — 0,730 (0,530, 1,004) НО = не поддается оценке a Отношение рисков получено из модели Cox PH,, стратифицированной по метастазам в легкие и/или печень, по предшествующей эндокринной терапии.. b Одностороннее Р-значение получают согласно логранговому критерию, стратифицированному по метастазам в легкие и/или печень, по предшествующей эндокринной терапии согласно IRT. P-значение является односторонним и сравнивается с порогом 0,01129, как определено затратной альфа-функцией Лан-ДеМец (О’Брайен-Флеминг) для общего уровня значимости 0,025. cоотношение рисков получено из нестратифицированной модели Cox PH Рисунок 8. MONALEESA-3 — кривая Каплана-Мейера для ОВ (полный популяционный анализ [ППА]) (последняя дата учета данных 3 июня 2019 г.) 10 Вероятность бессобытийной выживаеости (%)Вероятность бессобытийной выживаеости (%) 8 Цензурированное время Рибоциклиб+Фулвестрант (N = 484) 6Плацебо+Фулвестрант (N = 242) Число случаев Рибоциклиб+Фулвестрант: 167, Плацебо+Фулвестрант: 108 4Отношение рисков = 0,724 95% ДИ [0,568, 0,924] Медиана по Капан-Мейеру 2Рибоциклиб+Фулвестрант: НО Плацебо+Фулвестрант: 40,0 месяцев Логранговое p-значение = 0,00455 0 0246811111222223333344444 Время (месяцы) Рибоцик 48 — 47 — 45 — 44 — 43 — 42 — 41 — 40 — 39 — 38 — 37 — 36 — 34 — 33 — 32 — 30 — 30 — 28 — 23 — 15 — 9 — 4 — 1 — 2 — 0 Плацебо 24 — 23 — 22 — 22 — 21 — 21 — 20 — 19 — 19 — 18 — 18 — 17 — 16 — 15 — 15 — 14 — 14 — 13 — 10 — 6 — 3 — 1 — 3 — 0 — 0 Логранговый критерий и модель Cox, стратифицированный по метастазам в легкие и/или печень, предшествующей химиотерапии при распространенном заболевании и препарату для комбинированной эндокринной терапии согласно IRT Показатель времени до прогрессирования заболевания в процессе следующей линии терапии или до летального исхода (ВБП2) у пациентов в группе приема препарата Рисарг был больше по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (ОР: 0,670 [95% ДИ: 0,542, 0,830]) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 39,8 месяца (95% ДИ: 32,5, НО) в группе пациентов, получавших препарат Рисарг, и 29,4 месяца (95% ДИ: 24,1, 33,1) в группе пациентов, получавших плацебо. Пожилые пациенты Из всех пациентов, получавших препарат Рисарг в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, репрезентативная доля пациентов приходилась на возраст ≥65 и ≥75 лет (см. раздел 5.1). Общих различий в показателях безопасности или эффективности для этих и более молодых пациентов не наблюдалось (см. раздел 4.2). Пациенты с нарушением функции почек В рамках трех опорных исследований (MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7) лечение рибоциклибом получали 510 (53,8%) пациентов с нормальной функцией почек, 341 (36%) пациент с легким и 97 (10,2%) пациентов с умеренным нарушением функции почек. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек не были включены в эти исследования. Результаты по ВБП у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, получавших рибоциклиб в начальной дозе 600 мг, были согласованными в сравнении с этим показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Профиль безопасности в целом был схожим во всех почечных когортах (см. раздел 4.8). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательств по предоставлению результатов исследований Рисарг во всех подклассах пациентов детского возраста при лечении рака молочной железы (см. раздел 4.2 для получения информации по применению у детей).

Режим дозирования Лечение препаратом Рисарг® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Рекомендуемая доза препарата Рисарг® для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект либо пока не разовьется неприемлемая токсичность. Препарат Рисарг® следует принимать одновременно с летрозолом в дозе 2,5 мг или другим ингибитором ароматазы, либо с фулвестрантом в дозе 500 мг. При одновременном применении препарата Рисарг® в комбинации с ингибиторами ароматазы, следует принимать ингибиторы ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Когда препарат Рисарг® принимают в комбинации с фулвестрантом, фулвестрант вводят внутримышечно в дни 1, 15 и 29 и раз в месяц после этого. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению фулвестранта. В лечение женщин в период пременопаузы и перименопаузы одобренными комбинациями препарата Рисарг® также следует включить агонисты LHRH в соответствии с местной клинической практикой. Коррекция дозы Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг®. Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены в таблице 1. Таблица 1. Указания по изменению рекомендуемой дозы при НЛР Препарат Рисарг® Доза — Количество таблеток Начальная доза — 600 мг/сут — Таблетки 200 мг × 3 Первое снижение дозы — 400 мг/сут — Таблетки 200 мг × 2 Второе снижение дозы — 200 мг/сут* — Таблетки 200 мг × 1 *Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сут, следует отменить препарат В таблицах 2, 3, 4 и 5 представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Рисарг® для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае. Перед началом лечения препаратом Рисарг® необходимо провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом Рисарг® следует контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Таблица 2Изменение дозы и применение при гематологической токсичности Нейтропения — 1 или 2 степень* (Абсолютное чи- сло нейтрофилов (АЧН) 1000/мм3 – <нижняя граница нормы (НГН)) — 3 степень* (АЧН 500 - <1000/мм3) — 3 степени*, фебрильная нейтропения** — 4 степень* (АЧН <500/мм3) Коррекция дозы не требуется — Временная отмена до восстановления до ≤2 степени. Возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии нейтропении степени 3 прервать терапию до восстановления до ≤2-й степени, затем возобновить прием в дозе, уменьшенной на 1 уровень. — Временная отмена до восстановления показателя нейтропении до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. — Временная отмена до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. * Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE (Общая терминология критериев для нежелательных явлений). ** Нейтропения 3-й степени с единственным эпизодом лихорадки > 38,3 ᵒC (или выше 38 ᵒC в течение более часа и/или одновременно с инфекцией). АЧН = абсолютное число нейтрофилов; НГН = нижняя граница нормы. Перед началом лечения препаратом Рисарг® необходимо провести функциональные тесты печени (ФТП). После начала лечения препаратом Рисарг® следует контролировать результаты ФТП каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. При наличии патологических явлений ≥2-й степени тяжести рекомендуется более частый контроль. Таблица 3Изменение дозы и применение при гепатобилиарной токсичности Повышение активности АСТ и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем** без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 × верхняя граница нормы (ВГН) — 1 степень* (>ВГН – 3 × ВГН) — 2 степень* (>3 до 5 × ВГН) — 3 степень* (>5 до 20 × ВГН) — 4 степень* (>20 × ВГН) Коррек- ция дозы не требуется — Исходно <2 степень: Временная отмена до уменьшения ≤ исходной степени, затем возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. ------------------------ Исходно – 2 степень: Не прерывать прием препарата. — Временная отмена препарата до уменьшения до ≤исходной степени, затем возобновление приема в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При повторном развитии токсичности 3 степени, прием следует отменить. — Отмена препа- рата Сочетанное повышение активности АСТ и/или АЛТ вместе с увеличением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза — Если активность АЛТ и/или АСТ возрастает до уровня >3 x ВГН наряду с увеличением концентрации общего билирубина >2 x ВГН, препарат следует отменить, независимо от исходной степени. * Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE (Общая терминология критериев для нежелательных явлений). ** Исходный уровень = до начала лечения. ВГН = верхняя граница нормы. До начала лечения препаратом Рисарг® необходимо сделать ЭКГ. После начала лечения повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14-й день первого цикла, далее — по клиническим показаниям. В случае удлинения интервала QTcF во время лечения рекомендуется более частый контроль ЭКГ. Таблица 4Изменение дозы и применение при удлинении интервала QТ На ЭКГ QTcF >480 мсек — Временная отмена препарата Рисарг®. Если интервал QTcF уменьшился до <481 мсек, следует возобновить прием в следующей пониженной дозе; Если интервал QTcF вновь увеличился до ≥481 мсек, следует временно отменить прием препарата Рисарг® до уменьшения интервала QTcF до <481 мсек; затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня На ЭКГ QTcF >500 мсек — Если интервал QTcF превышает 500 мсек, временная отмена препарата Рисарг® до уменьшения интервала QTcF <481 мсек, затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если продолжительность интервала QTcF превышает 500 мсек или наблюдается удлинение более чем на 60 мсек по сравнению с исходной величиной в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомами/признаками развития аритмии тяжелой степени, следует окончательно отменить препарат Рисарг®. Таблица 5. Изменение дозы и применение при интерстициальных заболеваниях легких/пневмонита Интерстициальные заболевания легких/пневмонит — Степень 1* (бессимптомный) — Степень 2* (симптомный) — Степень 3 или 4 * (тяжелый) Коррекция дозы не требуется. Начните соответствующую медикаментозную терапию и проводите мониторинг в соответствии с клиническими показаниями. — Временно прекратить прием препарата до восстановления до ≤1-й степени, затем возобновить прием Рисарг® в дозе, уменьшенной до следующего уровня.** — Прекратите прием препарата Рисарг®. * Градация степени токсичности согласно CTCAE версии 4.03 (CTCAE = Общая терминология критериев для нежелательных явлений). ** При рассмотрении вопроса о возобновлении Рисарг® следует проводить индивидуальную оценку пользы и риска. Таблица 6Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности* Другие проявления токсичности — 1 или 2 степень — 3 степень — 4 степень Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. — Временно прекратить прием препарата Рисарг® до восстановления до ≤1 степени, затем возобновить прием в той же дозе. Если вновь развивается токсичность 3 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. — Отмена препарата. *за исключением гематологической токсичности, гепатобилиарной токсичности и удлинения интервала QT и интерстициальных заболевании легких/пневмонитов. Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE=Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений. Изменение дозы препарата Рисарг® при использовании с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг® с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4 дозу препарата Рисарг® следует уменьшить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов, которым уменьшили дозу рибоциклиба до 400 мг один раз в сутки и у которых невозможно избежать одновременного использования препарата Рисарг® с сильными ингибиторами CYP3A4, доза уменьшается еще на 200 мг. У пациентов, которым уменьшили дозу рибоциклиба до 200 мг один раз в сутки и у которых невозможно избежать одновременного использования препарата Рисарг® с сильными ингибиторами CYP3A4, лечение препаратом Рисарг® следует прервать. Из-за межиндивидуальной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный контроль признаков токсичности. При отмене сильного ингибитора дозу препарата Рисарг® следует изменить (после интервала, соответствующего не менее 5 периодам полувыведения сильного ингибитора CYP3A4) до дозы, которая использовалась перед началом применения сильного ингибитора CYP3A4. Особые группы пациентов Нарушение функции почек У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 200 мг. Применение препарата Рисарг® у пациентов с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции почек не исследовалось. Нарушение функции печени На основании фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев и испытуемых, не страдающих злокачественным заболеванием, с нарушением функции печени не требуется коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) могут отмечаться повышенные уровни рибоциклиба (менее чем в 2 раза), рекомендуется начальная доза 400 мг препарата Рисарг® один раз в сутки. Рисарг® не изучен у пациентов с раком молочной железы с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность Рисарг® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Нет данных. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Метод и путь введения Рисарг® следует принимать внутрь один раз в сутки с пищей или без. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата Рисарг® не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Рисарг® или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата Рисарг® следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обращаться за консультацией к медицинскому работнику

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • гиперчувствительность к арахису или сое

Побочные реакции перечислены ниже для каждого показания по абсолютной частоте. Частоты определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Очень часто - инфекции - нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения - снижение аппетита - головная боль, головокружение - одышка, кашель - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боль в животе, диспепсия - алопеция, сыпь, зуд - боль в спине - слабость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела - отклонения функциональных проб печени Часто - тромбоцитопения, фебрильная нейтропения - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия - вертиго - увеличение слезоотделения, сухость глаз - обморок - дисгевзия - гепатотоксичность - сухость кожи, эритема, витилиго - боль в ротоглотке, сухость во рту - интерстициальная болезнь легких/пневмониты - повышение содержания креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ Редко - мультиформная эритема Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Опыт работы с зарегистрированными случаями передозировки препарата Рисарг® ограничен. Симптомы: В случае передозировки могут возникнуть такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, могут развиться гематологическая токсичность (например, нейтропения, тромбоцитопения) и возможное удлинение интервала QTc. Лечение: В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Рисарг® у пациентов данной категории. Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400 мг. Применение препарата Рисарг® у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше Безопасность и эффективность препарата Рисарг® у пациентов в возрасте 18 лет и младше не установлена. Нет данных. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Специальные предупреждения Критическое заболевание внутренних органов Эффективность и безопасность применения рибоциклиба у пациентов с критическим заболеванием внутренних органов не изучались. Нейтропения С учетом степени тяжести нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Рисарг®, уменьшение дозы или полная отмена препарата. Гепатобилиарная токсичность Перед началом лечения препаратом Рисарг® необходимо провести функциональные тесты печени (ФТП). После начала лечения проводится контроль результатов ФТП. С учетом повышения трансаминаз может потребоваться временная отмена приема препарата Рисарг®, уменьшение дозы или полная отмена препарата. Рекомендации для пациентов с исходным повышением АСТ/АЛТ > 3-й степени не установлены. Удлинение интервала QT Увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня наблюдается у 16,1 % пациентов, принимавших препарат Рисарг® и тамоксифен, и у 7,3 % пациентов, принимавших препарат Рисарг® и нестероидный ингибитор ароматазы (NSAI). Препарат Рисарг® не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном. До начала лечения необходимо сделать ЭКГ. Лечение препаратом Рисарг® следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ-исследование требуется проводить приблизительно на 14-й день первого цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями. Следует проводить соответствующий мониторинг содержания электролитов (включая калий, кальций, фосфаты и магний) в сыворотке до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и во время терапии препаратом Рисарг® необходимо провести коррекцию любых изменений. Следует избегать применения препарата Рисарг® у пациентов с наличием или значительным риском пролонгирования интервала QTc. Сюда относятся пациенты с: • синдромом пролонгированного интервала QT; • неконтролируемым или клинически значимым заболеванием сердца, в том числе инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией; • изменением содержания электролитов. Следует избегать применения препарата Рисарг® с лекарственными препаратами, которые способны пролонгировать интервал QTc и/или являются сильными ингибиторами CYP3A4, так как это может привести к клинически значимому пролонгированию интервала QTcF. Если наблюдается пролонгирование интервала QT, может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг®. Тяжелые кожные реакции Токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) был зарегистрирован при лечении препаратом Рисарг®. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о серьезных кожных реакциях (например, прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки), прием препарата Рисарг® следует немедленно прекратить. Интерстициальные заболевания легких / пневмониты Сообщалось о случаях интерстициальных заболеваниях легких / пневмонита при применении препарата Рисарг®. Пациентов следует контролировать на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальные заболевания легких / пневмонита, которые могут включать гипоксию, кашель и одышку, а изменение дозы следует проводить в соответствии с таблицей 5. В зависимости от степени тяжести интерстициальных заболевании легких / пневмонита, который может привести к летальному исходу, препарат Рисарг® может потребовать прерывания, уменьшения или отмены дозы, как описано в Таблице 5. Повышение уровня креатинина в крови Рибоциклиб может вызвать повышение уровня креатинина в крови: он является ингибитором почечных транспортеров транспортера органических катионов 2 (OCT2) и белком экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1). Эти вещества участвуют в активной секреции креатинина из проксимальных канальцев. В случае повышения уровня креатинина в крови во время лечения рекомендуется провести дополнительную оценку функции почек, чтобы исключить нарушение функции почек. Субстраты CYP3A4 Рибоциклиб является сильным ингибитором CYP3A4 при приеме препарата в дозе 600 мг и умеренным ингибитором CYP3A4 при приеме 400 мг. Так, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, что может привести к повышенным уровням субстратов CYP3A4. Рекомендуется с осторожностью применять препарат одновременно с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Рекомендации по одновременному применению препарата с ингибиторами CYP3A4 см. в инструкции по медицинскому применению соответствющего препарата. Нарушение функции почек При применении рекомендуемой начальной дозы 200 мг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек экспозиция, по оценкам, будет приблизительно на 45% ниже экспозиции, достигаемой при применении стандартной начальной дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность препарата при использовании в этой начальной дозе не изучалась. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек применять препарат следует с осторожностью; кроме того, необходимо тщательно отслеживать признаки токсичности. Соевый лецитин Препарат Рисарг® содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать препарат Рисарг®. Женщины детородного возраста/контрацепция для женщин До начала терапии препаратом Рисарг® пациенткам следует убедиться в том, что они не беременны. Женщины детородного возраста, принимающие препарат Рисарг®, должны использовать эффективные методы контрацепции (например, средства двойной барьерной контрацепции) во время и не менее 21 дня после прекращения лечения препаратом Рисарг®. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность Рисарг® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Нет данных. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Рисарг® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости, головокружения или вертиго во время применения препарата.

На основании полученных данных, препарат Рисарг® может вызывать повреждения плода при применении у беременных женщин. Не рекомендуется применять препарат Рисарг® во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию. Не установлено, присутствует ли рибоциклиб в материнском молоке. Данные о воздействии рибоциклиба на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или на процесс выработки молока отсутствуют. Пациентки, принимающие препарат Рисарг®, не должны кормить грудью в течение как минимум 21 дня после приема последней дозы. Клинические данные о влиянии рибоциклиба на репродуктивную функцию отсутствуют. На основании полученных данных рибоциклиб может приводить к нарушению репродуктивной функции, способных к деторождению.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм рибоциклиба, является CYP3A4. Так, лекарственные препараты, которые могут повлиять на активность фермента CYP3A4, могут изменить фармакокинетику рибоциклиба. Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 ритонавира (100 мг в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом (400 мг в сутки) приводит к увеличению AUCinf и Cmax рибоциклиба в 3,2 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклиба (400 мг) в монотерапии. Cmax и AUClast LEQ803 (основного метаболита рибоциклиба, составляющего менее 10 % экспозиции исходного вещества) уменьшаются на 96 % и 98 % соответственно. «Моделирование фармакокинетики на основе физиологии (МФКОФ) показало, что совместный прием ритонавира (100 мг два раза в день) с многократными ежедневными дозами рибоциклиба может увеличить в равной степени Cmax и AUC0-24h рибоциклиба в 1,5 и 1,8 раза соответственно. Следует избегать одновременного использования сильных ингибиторов CYP3A4, включая (но не ограничиваясь) следующие препараты: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать CYP3A4 и контролировать у пациентов НЛР, развитие которых связывают с приемом рибоциклиба. Если одновременного приема препарата Рисарг® с сильным ингибитором CYP3A4 избежать невозможно, то следует уменьшить дозу препарата Рисарг®. Из-за межиндивидуальной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР, связанных с приемом рибоциклиба. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Рисарг®, дозу следует изменить или временно отменить лечение до разрешения токсичности. При приеме рибоциклиба в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может увеличивать Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба в 1,1 и 1,1 раза соответственно. При уменьшении дозы рибоциклиба до 400 мг один раз в сутки, отмечается увеличение Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба в 1,1 и 1,2 раза соответственно. При приеме 200 мг препарата один раз в сутки увеличение составляет 1,3 и 1,5 раза соответственно. При начале лечения легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы рибоциклиба не требуется. При этом рекомендуется контролировать НЛР, развитие которых связывают с приемом рибоциклиба. Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов. Эти продукты являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать экспозицию рибоциклиба. Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в день в течение 14 дней) с рибоциклибом (600 мг в день) приводит к снижению AUCinf и Cmax рибоциклиба на 89 % и 81 % соответственно по сравнению с применением рибоциклиба (600 мг) в монотерапии. Cmax LEQ803 увеличивается в 1,7 раза, а AUCinf уменьшается на 27 % соответственно. Одновременное применение препарата с сильными индукторами CYP3A4 может привести к снижению экспозиции и, как следствие, к риску недостаточной эффективности. Следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3 A4, включая фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum), но не ограничиваясь этим. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия. Воздействие умеренного ингибитора CYP3A4 на экспозицию рибоциклиба не изучалось. Назначение умеренного ингибитора CYP3A4 (эфавиренц) может привести к уменьшению Cmax в равновесном состоянии и AUC рибоциклиба на 51 % и 70 % соответственно. Одновременное применение препарата с умеренными индукторами CYP3 A4 может привести к снижению экспозиции и, как следствие, к риску недостаточной эффективности, особенно у пациентов, получавших рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг один раз в сутки. Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб Так, рибоциклиб, умеренный или сильный ингибитор CYP3A4, может взаимодействовать с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, что может привести к повышенным уровням одновременно принимаемого лекарственного препарата в сыворотке крови. При одновременном применении мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) у здоровых добровольцев экспозиция мидазолама увеличивается на 280 % (в 3,80 раза), по сравнению с приемом только одного мидазолама. Назначение препарата Рисарг® в клинически значимой дозе 600 мг, увеличивает AUC мидазолама в 5,2 раза. Так, при одновременном введении рибоциклиба с другими лекарственными препаратами следует изучить рекомендации по его одновременному введению с ингибиторами CYP3A4, представленные в инструкции по медицинскому применению на другой лекарственный препарат. Рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата Рисарг® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, включая алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию, но не ограничиваясь ими. Следует избегать одновременного применения рибоциклиба в дозе 600 мг со следующими субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам и триазолам. При одновременном применении кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20 % (в 1,20 раза) у здоровых добровольцев по сравнению с приемом только одного кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием PBPK-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты CYP1A2 (увеличение AUC менее чем в 2 раза). Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков Рибоциклиб обладает потенциалом ингибирования активности лекарственных транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять мониторинг признаков токсичности при одновременном применении препарата с чувствительными субстратами данных транспортеров с узким терапевтическим индексом, включая дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин. Взаимодействие лекарственного препарата с пищей Препарат Рисарг® можно принимать с пищей или натощак. Лекарственные препараты, которые повышают рН среды желудка Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата Рисарг® с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не влияют на нарушение всасывания рибоциклиба. Лекарственные взаимодействия рибоциклиба и летрозола Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и летрозолом при их одновременном применении отсутствует. Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом при их одновременном применении отсутствует. Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом при их одновременном применении отсутствует. Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном Лекарственное воздействие тамоксифена увеличивается приблизительно в 2 раза при одновременном применении рибоциклиба с тамоксифеном. Лекарственное взаимодействие между рибоциклибом и оральными контрацептивами Лекарственное взаимодействие между и оральными контрацептивами отсутствует. Прогнозируемое лекарственное взаимодействие Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг® с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, но не ограничиваясь ими), другими лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT, включая, без ограничений, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон (в/в). Не рекомендуется одновременное применение препарата Рисарг® с тамоксифеном.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!