РИТОКОМ таблетки 200 мг/50 мг

Одна таблетка содержит Для дозировки 200/50 активное вещество - лопинавир 200 мг и ритонавир 50 мг. Вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S 630), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), сорбитан монолаурат (Спан 20), натрия стеарил фумарат, краситель опадрай жёлтый (16C82767), вода очищенная. Одна таблетка содержит Для дозировки 100/25 активное вещество - лопинавир 100 мг и ритонавир 25 мг. Вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S 630), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), сорбитан монолаурат (Спан 20), натрия стеарил фумарат, краситель опадрай жёлтый (16C82767), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с выдавленной надписью "Н" на одной стороне и "L7" на другой стороне (для дозировки 100 мг/25 мг). Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с выдавленной надписью "Н" на одной стороне и "70" на другой стороне (для дозировки 200 мг/50 мг)

Препарат РИТОКОМ показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными препаратами для лечения взрослых, подростков и детей старше 2 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Выбор препарата РИТОКОМ для лечения пациентов с ВИЧ-1, получавших ранее лечение ингибиторами протеазы, должен основываться на индивидуальном тестировании резистентности вируса и истории болезни пациентов.

Механизм действия Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 –предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса. Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека. Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови. Влияние на показатели электрокардиограммы Интервал QTcF оценивался в рандомизированном плацебо-активном (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) контролируемом перекрестном исследовании у 39 здоровых взрослых с 10 измерениями в течение 12 часов на 3-й день. Максимальные средние (95% верхняя доверительная граница) различия в QTcF от плацебо составили 3,6 (6,3) и 13,1(15,8) для 400/100 мг два раза в день и супратерапевтического 800/200 мг два раза в день лопинавир/ритонавир соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS с 6 мс до 9,5 мс при высокой дозе лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в день) способствует удлинению интервала QT. Эти два режима приводили к облучению на 3-й день, которое было примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем при рекомендуемых дозах лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в стационарном состоянии. Ни у одного субъекта не наблюдалось увеличения QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мс. Умеренное удлинение интервала PR было также отмечено у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в том же исследовании на 3-й день. Средние изменения от исходного уровня в интервале PR варьировали от 11,6 мс до 24,4 МС в 12-часовом интервале после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 МС, и никакой блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел 4.4). Противовирусная активность in vitro Противовирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ оценивали в остро инфицированных линиях лимфобластных клеток и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие человеческой сыворотки средний EC50 лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составлял 19 нМ. В отсутствие и присутствии 50% сыворотки крови человека средний EC50 лопинавира относительно ВИЧ-1IIIB в клетках MT4 составлял 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствие человеческой сыворотки среднее значение EC50 лопинавира составляло 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1. Резистентность Отбор резистентности в условиях in vitro В условиях in vitro были отобраны изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 пассировали in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении лопинавиром и ритонавиром. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру. Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную (АРВ) терапию В клинических исследованиях с ограниченным количеством проанализированных изолятов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования. См. далее подробное описание клинических исследований. Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ИП (ингибиторы протеазы) Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II Фазы и одном исследовании III Фазы, у которых наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи с последующим возвратом к первоначальному ответу на лопинавир и ритонавир, и показавших нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных изолятов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 изолятов отмечено 4,3-кратное увеличение EC50 по сравнению с исходными изолятами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Среднее значение EC50 лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ИК50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ, соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, среднее значение числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и прошедших лечение лопинавиром и ритонавиром, а мутации I47A и L76V наблюдались в характеризующихся рецидивами изолятах со сниженной восприимчивостью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение лопинавиром и ритонавиром. Выводы относительно релевантности конкретных мутаций или карты мутаций могут быть изменены с учетом дополнительных данных, и рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности. Противовирусная активность лопинавира и ритонавира у пациентов, не получающих терапию ингибиторами протеазы Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром и ритонавиром в отношении исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. EC50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило EC50 в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз. После 48 недель лечения лопинавиром и ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром и ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих препарат лопинавир и ритонавир. Перекрестная резистентность Активность других ингибиторов протеазы против изолятов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром и ритонавиром, у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих изолятов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению применения лопинавира и ритонавира, у пациентов, раннее получавших ингибиторы протеазы. Среднее значение IC50 лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при рецидиве оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, рецидивирующие изоляты либо сохраняют (при исходной перекрёстной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира отмечалось при повышении среднего значения IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих изолятов, соответственно. Изоляты сохранили чувствительность к типранавиру с повышением среднего значения IC50 на исходном уровне и при рецидиве с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Дополнительную информацию об использовании типранавира, включая генотипические параметры ответа, при лечении лопинавир-резистентной ВИЧ-1 инфекции, см. в краткой характеристике на данный лекарственный препарат. Клинический результат Влияние лопинавира и ритонавира (в сочетании с другими антиретровирусными средствами) на биологические маркеры (уровни РНК ВИЧ в плазме и количество CD4+ Т-клеток) было оценено в контролируемых исследованиях лопинавира и ритонавира продолжительностью от 48 до 360 недель. Использование у взрослых Пациенты ранее не получавшие антиретровирусную терапию Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование 653 пациентов ранее не проходивших антиретровирусную терапию, получавших лопинавир и ритонавир (400/100 мг два раза в день) по сравнению с нелфинавиром (750 мг три раза в день) плюс ставудин и ламивудин. Среднее исходное количество CD4+ Т-клеток составило 259 клеток/мм3 (диапазон от 2 до 949 клеток/мм3), а среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме крови составило 4,9 log10 копий/мл (диапазон от 2,6 до 6,8 log10 копий/мл). Таблица 1 Результаты на 48 неделе: исследование M98-863 Лопинавир и ритонавир (N=326) — Нелфинавир (N=327) РНК ВИЧ < 400 копий/мл* — 75% — 63% РНК ВИЧ < 50 копий/мл*† — 67% — 52% Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) — 207 — 195 * анализ выборки «пациенты с назначенным лечением», когда пациенты с недостающими значениями считаются вирусологической неудачей † p < 0,001 Сто тринадцать пациентов, получавших нелфинавир, и 74 пациента, получавших лопинавир/ритонавир, имели уровень РНК ВИЧ выше 400 копий/мл во время лечения в период с 24 по 96 неделю. Из них изоляты полученные от 96 пациентов, получавших нелфинавир, и 51 пациента, принимавших лопинавир/ритонавир, могли быть амплифицированы для проверки резистентности. Резистентность к нелфинавиру, определяемая как наличие мутации D30N или L90M в протеазе, наблюдалась у 41/96 (43%) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определяемая как наличие каких-либо первичных или активных участков мутаций в протеазе (см. выше), наблюдалась у 0/51 (0%) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру было подтверждено фенотипическим анализом. Исследование M05-730 было рандомизированным, открытым, многоцентровым исследованием, сравнивающим лечение лопинавиром и ритонавиром 800/200 мг один раз в день плюс тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин против препарата лопинавир и ритонавир 400/100 мг два раза в день плюс тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин у 664 пациентов с антиретровирусной терапией. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие между лопинавиром/ритонавиром и тенофовиром (см. раздел 4.5), результаты этого исследования не могут быть строго экстраполированы при использовании других основных схем лечения лопинавиром и ритонавиром. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо лопинавира и ритонавира 800/200 мг один раз в день (n = 333), либо лопинавира и ритонавира 400/100 мг два раза в день (n = 331). Дальнейшая стратификация внутри каждой группы составила 1: 1 (таблетки против мягких капсул). Пациентам назначали либо таблетки, либо мягкие капсулы в течение 8 недель, после чего всем пациентам назначали таблетированную форму один раз в день или два раза в день в течение оставшейся части исследования. Пациентам назначали эмтрицитабин 200 мг один раз в день и тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг один раз в день (эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила). Протокол выявил неполноценность однократной суточной дозы по сравнению с двухразовой дозировкой, если нижняя граница 95% доверительного интервала для разницы в доле респондентов (один раз в день минус два раза в день) исключала -12% на 48-й неделе. Средний возраст пациентов составил 39 лет (диапазон от 19 до 71 года); 75% из них были кавказцами, а 78% - мужчинами. Среднее исходное количество CD4+ Т-клеток составило 216 клеток/мм3 (диапазон от 20 до 775 клеток/мм3), а среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме крови составило 5,0 log10 копий/мл (диапазон от 1,7 до 7,0 log10 копий/мл). Таблица 2 Вирусологический ответ испытуемых на 48-й и 96-й неделях исследования 48 неделя — 96 неделя 1 раз в сутки — 2 раза в сутки — Разница [95% ДИ] — 1 раз в сутки — 2 раза в сутки — Разница [95% ДИ] NC= ошибка — 257/333 (77,2%) — 251/331 (75,8%) — 1,3 % [-5,1, 7,8] — 216/333 (64,9%) — 229/331 (69,2%) — -4,3% [-11,5, 2,8] Наблюдаемые данные — 257/295 (87,1%) — 250/280 (89,3%) — -2,2% [-7,4, 3,1] — 216/247 (87,4%) — 229/248 (92,3%) — -4,9% [-10,2, 0,4] Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) — 186 — 198 — 238 — 254 На 96-й неделе были получены результаты проверки генотипической резистентности у 25 пациентов в группе однократного приема и 26 пациентов в группе двукратного приема с неполным вирусологическим ответом. В группе однократного приема ни один пациент не продемонстрировал резистентности к лопинавиру, а в группе двукратного приема 1 пациент, имевший значительную резистентность к ингибиторам протеазы на исходном уровне, при исследовании продемонстрировал дополнительную резистентность к лопинавиру. Устойчивый вирусологический ответ на препарат лопинавир/ритонавир (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) также наблюдался в небольшом исследовании Фазы II (М97-720) в течение 360 недель лечения. В исследовании сто пациентов первоначально получали лопинавир и ритонавир (в том числе 51 пациент получал 400/100 мг два раза в день и 49 пациентов либо по 200/100 мг два раза в день, либо по 400/200 мг два раза в день). В период между 48-й и 72-й неделями все пациенты были переведены на незамаскированный препарат лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день. Тридцать девять пациентов (39%) прекратили исследование, в том числе 16 (16%) прекратили его из-за нежелательных явлений, одно из которых было связано с летальным исходом. Шестьдесят один пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендуемую дозу 400/100 мг два раза в день на протяжении всего исследования). Таблица 3 Результаты на 360 неделе: исследование M97-720 Лопинавир и ритонавир (N=100) РНК ВИЧ < 400 копий/мл — 61% РНК ВИЧ < 50 копий/мл — 59% Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) — 501 Через 360 недель лечения был успешно проведен генотипический анализ вирусных изолятов, полученных от 19 из 28 пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ (более 400 копий/мл), который не выявил мутаций первичного или активного сайта протеазы (аминокислот в положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или протеазоингибирующую фенотипичную резистентность. Пациенты прошедшие антиретровирусную терапию В открытом рандомизированном исследовании сравнивали безопасность, переносимость и противовирусную активность при приеме таблеток лопинавира/ ритонавира один раз в день и два раза в день у 599 субъектов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой, проходивших в данный момент противовирусную терапию. Пациенты ранее не проходившие терапию лопинавиром / ритонавиром. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо лопинавира/ритонавира 800/200 мг один раз в день (n = 300), либо лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (n = 299). Пациентам вводили по меньшей мере два нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы, выбранных исследователем. Регистрируемая популяция имела умеренный опыт терапии ИП: более половины пациентов никогда не получали ИП ранее и около 80% пациентов предоставили вирусный штамм с менее чем 3 мутациями ИП. Средний возраст пациентов составил 41 год (диапазон от 21 до 73 лет); 51% из них были кавказцами, а 66% - мужчинами. Среднее исходное количество CD4+ Т-клеток составило 254 клетки/мм3 (диапазон: от 4 до 952 клеток/мм3), а среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме крови составило 4,3 log10 копий/мл (диапазон: от 1,7 до 6,6 log10 копий/мл). Около 85% пациентов имели вирусную нагрузку < 100 000 копий/мл. Таблица 4 Вирусологический ответ испытуемых на 48-й неделе исследования 802 1 раз в сутки — 2 раза в сутки — Разница [95% ДИ] NC= ошибка — 171/300 (57%) — 161/299 (53,8%) — 3,2% [-4,8%, 11,1%] Наблюдаемые данные — 171/225 (76,0%) — 161/223 (72,2%) — 3,8% [-4,3%, 11,9%] Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) — 135 — 122 На 48 неделе результаты тестирования генотипической резистентности были доступны у 75 пациентов в группе однократного приема и 75 пациентов в группе двукратного приема, у которых наблюдался неполный вирусологический ответ. В группе однократного приема 6/75 (8%) пациентов продемонстрировали новые первичные мутации ингибитора протеазы (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), как и 12/77 (16%) пациентов в группе двукратного приема. Использование у детей М98-940 представляет собой открытое исследование жидкой формы препарата с активными веществами лопинавир и ритонавир у 100 детей, среди которых 44% не проходили антиретровирусную терапию и 56% получали АРВ терапию. Все пациенты ранее не получали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы либо в группу приема 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на м2, либо в группу приема 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м2. Пациенты без опыта прохождения АВР терапии также получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты с опытом прохождения АВР терапии получали невирапин плюс до двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Безопасность, эффективность и фармакокинетические профили двух режимов дозирования оценивались после 3 недель терапии у каждого пациента. В дальнейшем всем пациентам была продолжена терапия с дозировкой 300/75 мг на м2. Средний возраст пациентов составлял 5 лет (диапазон от 6 месяцев до 12 лет), при этом 14 пациентам было менее 2 лет, а 6 пациентам-один год и менее. Среднее исходное количество CD4+ Т-клеток составило 838 клеток/мм3, а среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме крови-4,7 log10 копий/мл. Таблица 5 Результаты на 48 неделе: исследование М98-940 Ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44) — Ранее получавших антиретровирусную терапию (N=56) РНК ВИЧ < 400 копий/мл — 84% — 75% Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3) — 404 — 284 Имеются данные из проспективного многоцентрового рандомизированного открытого исследования, в котором оценивали фармакокинетический профиль, эффективность и безопасность двукратного ежедневного и однократного ежедневного приема таблеток лопинавира / ритонавира в дозе 100 мг/25 мг, дозированных по весу как часть комбинированной антиретровирусной терапии (кАРВТ) у детей с вирусологической супрессией ВИЧ-1 (n = 173). Право на участие в исследовании имели дети в возрасте <18 лет, весом ≥15 кг, проходившие кАРВТ, которая включала лопинавир/ритонавир, с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель и которые могли глотать таблетки. На 48-й недеделе эффективность и безопасность схемы приема таблеток лопинавир/ритонавир в дозе 100/25 мг 2 раза в сутки (N=87) в данной популяции детей были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки у взрослых и детей. Доля пациентов с подтвержденной вирусной отдачей и содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе была больше в популяции детей, получавших комбинацию лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки (12%), чем в группе получавших эту комбинацию 2 раза в сутки (8%, р=0,19), в основном за счет более низкой комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз в сутки. Данные об эффективности в пользу режима приема два раза в день подкрепляются разницей в фармакокинетических параметрах, значительно благоприятствующей режиму два раза в день (см. раздел 5.2).

Режим дозирования Препарат РИТОКОМ должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. РИТОКОМ следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не измельчая. Взрослые и подростки Стандартная рекомендуемая дозировка препарата РИТОКОМ составляет 400/100 мг (две 200/50 мг таблетки) два раза в сутки независимо от приёма пищи. У взрослых пациентов при необходимости применения дозировки один раз в сутки, препарат РИТОКОМ можно принимать в дозе 800/200 мг (четыре 200/50 мг таблетки) один раз в сутки независимо от приёма пищи. Применение режима дозировки один раз в сутки должно ограничиваться взрослыми пациентами, у которых очень мало мутаций, ассоциированных с резистентностью к ингибитору протеазы (ИП) (т.е., менее 3 ИП-мутаций согласно результатам клинических испытаний, полное описание популяции см. в разделе 5.1) и должно учитывать риск уменьшения стойкого подавления вируса и повышенный риск диареи по сравнению с рекомендуемой стандартной дозировкой два раза в сутки. Для пациентов, испытывающих затруднения при глотании, выпускается пероральный раствор. Инструкцию по дозировке см. в Краткой Характеристике препарата РИТОКОМ - пероральный раствор. Особые группы пациентов Дети (в возрасте 2 года и старше): Взрослая доза препарата РИТОКОМ (400/100 мг два раза в сутки) может применяться у детей с весом 40 кг или больше или с площадью поверхности тела (ППТ)* более 1.4 м2. Касательно детей с весом менее 40 кг или с ППТ между 0.5 и 1.4 м2 и которые в состоянии проглатывать таблетки, см. Краткую Характеристику препарата РИТОКОМ - 100 мг/25 мг таблетки. Касательно детей, которые не в состоянии проглатывать таблетки, см. Краткую Характеристику препарата РИТОКОМ - пероральный раствор. Исходя из имеющихся ограниченных данных, препарат РИТОКОМ в дозе один раз в сутки нельзя назначать детям. * Площадь поверхности тела можно рассчитать с помощью следующего уравнения: ППТ (м2) = √ (Рост (см) X Вес (кг) / 3600) Дети младше 2 лет: Безопасность и эффективность препарата РИТОКОМ у детей в возрасте младше 2 лет не установлена. Сопутствующая терапия: Эфавиренз или невирапин В нижеследующей таблице содержится руководство по дозировке препарата РИТОКОМ исходя из ППТ при применении в сочетании с эфавирензом или невирапином у детей. Руководство по дозировке в сочетании с эфавирензом или невирапином у детей Площадь поверхности тела (м2) — Рекомендуемая дозировка лопинавира/ритонавира (мг) два раза в сутки. Адекватную дозировку можно достичь двумя доступными дозировками препарата РИТОКОМ: 100/25 мг и 200/50 мг.* От ≥ 0.5 до < 0.8 — 200/50 мг От ≥ 0.8 до < 1.2 — 300/75 мг От ≥ 1.2 до < 1.4 — 400/100 мг ≥ 1.4 — 500/125 мг * Таблетки РИТОКОМ нельзя разжёвывать, разламывать и измельчать Нарушение функции печени: У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции лопинавира приблизительно на 30%, но оно не имело клинической значимости. Отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести. РИТОКОМ этим пациентам назначать нельзя. Нарушение функции почек: Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, у пациентов с нарушением функции почек повышенные плазменные концентрации не ожидаются. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками, маловероятно их существенное удаление с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Беременность и послеродовой период • Во время беременности и в послеродовой период коррекция дозы лопинавира/ритонавира не требуется. • Дозировка лопинавира/ритонавира один раз в сутки не рекомендуется беременным в связи с отсутствием фармакокинетических и клинических данных. Способ применения Таблетки РИТОКОМ применяют перорально, проглатывая целиком, не разжёвывая, не разламывая и не измельчая. Таблетки РИТОКОМ можно принимать независимо от приёма пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы принимаете РИТОКОМ два раза в день Если вы заметили, что пропустили дозу в течение 6 часов от вашего обычного времени приема, примите пропущенную дозу как можно скорее, а затем продолжайте принимать обычную дозу в обычное время, как предписано врачом. Если вы заметили, что пропустили дозу более чем на 6 часов после вашего обычного времени приема, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую дозу как обычно. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать забытую дозу. Если вы принимаете РИТОКОМ один раз в день Если вы заметили, что пропустили дозу в течение 12 часов от вашего обычного времени приема, примите пропущенную дозу как можно скорее, а затем продолжайте принимать обычную дозу в обычное время, как предписано врачом. Если вы заметили, что пропустили дозу более чем на 12 часов после вашего обычного времени приема, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую дозу как обычно. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать забытую дозу. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.

Гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ. Тяжёлая печёночная недостаточность. Таблетки РИТОКОМ содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоформы CYP3A цитохрома P450. Таблетки РИТОКОМ нельзя одновременно применять с лекарственными препаратами с высокой степенью зависимости от CYP3A с точки зрения клиренса и при применении которых повышенные плазменные концентрации ассоциированы с серьёзными и/или жизнеугрожающими явлениями. Такие лекарственные препараты включают: Класс лекарственного препарата — Лекарственные препараты внутри класса — Обоснование Повышенные уровни сопутствующих лекарственных препаратов Антагонист альфа1-адренорецепторов — Алфузозин — Повышенные плазменные концентрации алфузозина, которые могут привести к тяжёлой гипотензии. Совместное назначение с алфузозином противопоказано. Антиангинальные препараты — Ранолазин — Повышенные плазменные концентрации ранолазина, которые могут увеличить вероятность серьёзных и/или жизнеугрожающих реакций. Антиаритмические препараты — Амиодарон, дронедарон — Повышенные плазменные концентрации амиодарон и дронедарона. Повышается риск аритмий или других серьёзных нежелательных реакций. Антибиотики — Фузидовая кислота — Повышенные плазменные концентрации фузидовой кислоты. Совместное назначение с фузидовой кислотой противопоказано при кожных инфекциях. Противоопухолевые препараты — Нератиниб — Повышенные плазменные концентрации нератиниба, которые могут увеличить вероятность серьёзных и/или жизнеугрожающих реакций. Венетоклакс — Повышенные плазменные концентрации венетоклакса. Повышенный риск синдрома лизиса опухоли на этапе начала лечения и во время этапа повышения дозы. Противоподагрические препараты — Колхицин — Повышенные плазменные концентрации колхицина. Вероятность серьёзных и/или жизнеугрожающих реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени . Антигистаминные препараты — Астемизол, терфенадин — Повышенные плазменные концентрации астемизола и терфенадина. Повышается риск серьёзных аритмий вследствие этих средств. Нейролептики — Луразидон — Повышенные плазменные концентрации луразидона, которые могут повышать вероятность серьёзных и/или жизнеугрожающих реакций. Пимозид — Повышенные плазменные концентрации пимозида. Повышается риск серьёзных гематологических аномалий или других серьёзных нежелательных эффектов вследствие данного средства. Кветиапин — Повышенные плазменные концентрации кветиапина, которые могут привести к коме. Совместное назначение с кветиапином противопоказано. Алкалоиды спорыньи — Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин — Повышенные плазменные концентрации производных спорыньи, ведущие к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию. Средства для моторики ЖКТ — Цисаприд — Повышенные плазменные концентрации цисаприда. Повышается риск серьёзных аритмий вследствие препарата. Антивирусные препараты прямого действия против гепатита C — Элбасвир/ гразопревир — Повышенный риск увеличения уровней аланинтрансаминазы (АЛТ)М. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без — Повышенные плазменные концентрации паритапревира; повышается риск увеличения уровня аланинтрансаминазы (АЛТ). Липид-модифицирующие препараты Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — Ловастатин, симвастатин — Повышенные плазменные концентрации ловастатина и симвастатина; повышается риск миопатии, включая рабдомиолиза. Ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МБПТ) — Ломитапид — Повышенные плазменные концентрации ломитапида Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5) — Аванафил — Повышенные плазменные концентрации аванафила Силденафил — Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышенные плазменные концентрации силденафила. Повышается вероятность силденафил-ассоциированных нежелательных явлений (которые включают гипотензию и обморок). Информацию об одновременном назначении силденафила пациентам с эректильной дисфункцией Варденафил — Повышенные плазменные концентрации варденафила Седативные/снотворные — Пероральный мидазолам, триазолам — Повышенные плазменные концентрации перорального мидазолама и триазолама. От указанных препаратов повышается риск экстремальной седации и угнетения дыхания. Снижение уровня лекарственного препарата лопинавир/ритонавир Растительные препараты — Зверобой продырявленный — Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в связи с риском пониженных плазменных концентраций и сниженных клинических эффектов лопинавира и ритонавира.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом Лопинавир/ритонавир во время клинических испытаний, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Понос, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут произойти позднее. Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих Лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения PR интервала на фоне лечения препаратом Лопинавир/ритонавир. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени тяжести среди пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, в когорте I были диарея/жидкий стул, а наиболее частым проявлением лабораторной токсичности было низкое абсолютное число нейтрофилов. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени тяжести среди пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, в когорте II были диарея/жидкий стул, а наиболее частыми проявлениями лабораторной токсичности были низкое абсолютное число нейтрофилов и низкий уровень гемоглобина. Нежелательные реакции из клинических исследований и пост-маркетинговых наблюдений у взрослых и детей: Следующие явления были определены в качестве нежелательных реакций. Сообщается обо всех явлениях от умеренных до серьезных по интенсивности, независимо от индивидуальной оценки достоверности. Нежелательные реакции классифицируются по классу системы органа. По частоте проявления, неблагоприятные эффекты представлены в порядке убывания по серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100): неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Явления, отмеченные как «с неизвестной частотой», были определены с помощью пост-маркетингового наблюдения. Неблагоприятные эффекты в клинических исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях у взрослых пациентов Инфекционные и паразитарные заболевания: Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей. Часто: инфекции нижних отделов дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы. Нарушения и заболевания системы крови/лимфатической системы: Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: Часто: повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица. Нечасто: синдром иммунной реактивации. Нарушения эндокринной системы: Нечасто: гипогонадизм. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто: отклонения уровней сахара в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, снижение массы тела, снижение аппетита. Нечасто: увеличение массы тела, повышение аппетита. Психические расстройства: Часто: тревожность. Нечасто: нарушение сна, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: Часто: головная боль (включая мигрень), невропатия (в том числе периферическая невропатия), головокружение, бессонница. Нечасто: расстройство мозгового кровообращения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор. Нарушения зрения: Нечасто: нарушения со стороны зрения. Нарушения со стороны уха и лабиринта уха: Нечасто: шум в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Нечасто: атеросклероз, например, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность правого трехстворчатого клапана. Нарушения со стороны сосудов: Часто: гипертония. Нечасто: тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: тошнота, диарея. Часто: панкреатит, рвота, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, боль в животе (верхний и нижний отдел), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: гепатит (включая увеличение уровней АСТ, АЛТ, ГГТ). Нечасто: стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия. Неизвестно: желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Часто: сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд. Нечасто: облысение, капиллярит, васкулит. Неизвестно: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Часто: миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость. Нечасто: острый некроз скелетных мышц, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: Нечасто: снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия. Неизвестно: нефролитиаз Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Часто: эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла — аменорея, меноррагия. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: Часто: утомляемость, включая общую слабость. Описание отдельных нежелательных реакций Сообщается о синдроме Иценко-Кушинга у пациентов, получающих ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат: это также может наблюдаться с другими кортикостероидами, метаболизирующимися посредством Р450 ЗА, например, будесонид. Повышение креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы. Показатели обмена веществ Во время антиретровирусной терапии может возрастать вес и уровень липидов и глюкозы крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений у всех разное, и они могут произойти много месяцев спустя после начала лечения. Поступали сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, ВИЧ-инфекцией поздней стадии и продолжительной комбинированной антиретровирусной терапией (кАРТ). Частота развития остеонекроза не установлена. Дети У детей в возрасте 14 дней и старше профиль безопасности идентичен профилю безопасности у взрослых. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» http://www.ndda.kz

На данный момент опыт острой передозировки препаратом РИТОКОМ органичен. Нежелательные клинические признаки, наблюдавшиеся у собак, включали слюноотделение, рвоту и диарею/аномальный стул. Признаки токсичности, наблюдавшиеся у мышей, крыс или собак, включали сниженную активность, атаксию, истощение, обезвоживание и тремор. Специфического антидота от передозировки препаратом РИТОКОМ не существует. Лечение передозировки препаратом РИТОКОМ должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Если есть показание, необходимо добиться выведения неабсорбированного активного вещества путём рвоты или промыванием желудка. Также можно назначить активированный уголь в помощь удаления неабсорбированного активного вещества. Поскольку препарат РИТОКОМ активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с нарушением функции печени Безопасность и эффективность препарата лопинавир/ритонавир не была установлена у пациентов с существенными нарушениями функции печени. Препарат лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких больных следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях дисфункция печени носила тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром/ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования, а за такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышения концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут существенно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам давали дополнительный фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Причинно-следственная связь была установлена, хотя механизм ее действия остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений. Панкреатит Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов был панкреатит в анамнезе и/или одновременное лечение другими лекарственными средствами, связанными с панкреатитом. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией поздней стадии имеют более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом лопинавир/ритонавир следует приостановить. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клиническим состояниям или ухудшению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение. Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако это происходит в разные сроки, даже спустя много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи его наблюдались и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном действии комбинированной противовирусной терапии (CART). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты и боли в суставах, скованности в суставах и затруднений движения. Удлинение интервала PR Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2-й и 3-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболеваниями сердца и предшествующими отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Препарат Лопинавир/ритонавир следует назначать с осторожностью таким пациентам. Масса тела и показатели обмена веществ На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, уровень липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение уровня липидов. Однако убедительных данных о связи роста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью. Специальные предупреждения Беременность Как правило, при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному данные по животным, а также клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности и рисков для плода. Лопинавир/ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра. В пост-маркетинговом наблюдении через журнал регистрации антиретровирусной терапии у беременных, утвержденном с января 1989, повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема РИТОКОМ не зарегистрирован среди более чем 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после воздействия лопинавира в любом триместре сравнима с наблюдаемой распространенностью в общей популяции. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. В ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Основываясь на данных, указанных выше, такой риск у человека маловероятен. Применение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Кормление грудью В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что лопинавир проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли данный препарат в материнское молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. Фертильность Исследования на животных не продемонстрировали влияния препарата на фертильность. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека не имеется. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Пациенты должны быть осведомлены, что во время лечения препаратом РИТОКОМ отмечалась тошнота.

В инструкции не указано.

Препарат лопинавир/ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Вероятнее всего, лопинавир/ритонавир повышает плазменные концентрации препаратов, изначально метаболизируемых CYP3A. Повышения плазменной концентрации одновременно назначаемых препаратов могут привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений. Мощные ингибиторы CYP3A4, к которым относятся ингибиторы протеазы, повышают уровень системного воздействия бедаквилина, что сопровождается повышением риска развития его нежелательных реакций. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз. Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир/ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира/ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Сообщалось об угрожающих жизни и смертельных случаях из-за лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат Лопинавир/ритонавир не назначают одновременно с колхицином, в особенности пациентам с нарушением функции почек или печени. Сопутствующий прием препарата Лопинавир/ритонавир со следующими лекарственными препаратами: —Тадалафил: не рекомендуется назначать для лечения легочной артериальной гипертензии; —Риоцигуат: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир; —Ворапаксар: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир; —Фузидовая кислота: не рекомендуется назначать при костно-суставных инфекциях; —Сальметерол: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир; —Ривароксабан: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир. Одновременное назначение препарата Лопинавир/ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения Лопинавир/ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и тщательный мониторинг безопасности применения. Следует проявлять осторожность и назначать более низкие дозы при одновременном применении Лопинавир/ритонавир и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуются правастатин или флувастатин. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5) Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир/ритонавир Одновременное применение этих лекарственных средств с Лопинавир/ритонавир значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к развитию таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с препаратом Лопинавир/ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Лопинавир/ритонавир и лекарственных средств, связанных с удлинением интервала QT, таких как: хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности, Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. В доклинических исследованиях препарата Лопинавир/ритонавир сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир/ритонавир не может быть полностью исключено. Совместное применение препарата Лопинавир/ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Адекватное действие лопинавира/ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир/ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Не рекомендуется одновременное применение Лопинавир/ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид и триамцинолон, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников. Применение у детей Не были установлены безопасность, эффективность и фармакокинетические профили лопинавира/ритонавира у педиатрических больных в возрасте до 14 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 18 лет профиль нежелательных явлений, наблюдавшихся во время клинических испытаний, был аналогичен таковому для взрослых пациентов. Лопинавир/ритонавир не следует вводить детям в режиме однократного ежедневного приема. Другое Пациенты, принимающие пероральный раствор, в частности, пациенты с нарушениями функции почек или с пониженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, пациенты азиатского происхождения), должны находиться под строгим контролем на случай развития нежелательных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (т. е. судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактоацидоз, почечная токсичность, гемолиз). Лопинавир/ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат Лопинавир/ритонавир, по-прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД. Кроме пропиленгликоля, как описано выше, Лопинавир/ритонавир, раствор для приема внутрь, содержит спирт (42 % об/об), который является потенциально опасным для людей, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, перенесших черепно-мозговые травмы или заболевания, а также для детей и беременных женщин. Это может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Лопинавир/ритонавир, раствор для приема внутрь, содержит до 0,8 г фруктозы на дозу при приеме в соответствии с рекомендациями по применению. Препарат противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы. Лопинавир/ритонавир, раствор для приема внутрь, содержит до 0,3 г глицерина на дозу. Только при случайных высоких дозах он может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и калий, содержащиеся в пероральном растворе Лопинавир/ритонавир, могут вызвать желудочно-кишечные нарушения только при высоких дозах. Следует контролировать прием препарата у пациентов, находящихся на низкокалиевой диете. Особый риск токсичности из-за содержания спирта и пропиленгликоля в препарате Лопинавир/ритонавир, раствор для приема внутрь Медицинские работники должны знать, что Лопинавир/ритонавир, раствор для приема внутрь, имеет высокую концентрацию и содержит 42,4 % спирта (об/об) и 15,3 % пропиленгликоля (в/об). Каждый 1 мл перорального раствора Лопинавир/ритонавир содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля. Особое внимание должно быть уделено точному расчету дозы Лопинавир/ритонавир, транскрипции порядка приема препаратов, предоставлению информации и инструкций по дозировке, чтобы минимизировать риск возникновения медицинских ошибок и передозировки. Данные рекомендации особенно важны для маленьких детей. Следует принимать во внимание общее содержание спирта и пропиленгликоля во всех препаратах, назначаемых детям, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных компонентов. Дети должны находиться под строгим контролем ввиду токсичности, связанной с приемом перорального раствора Лопинавир/ритонавир, в том числе: гиперосмолярности, с лактоацидозом или без, почечной токсичности, угнетения центральной нервной системы (ЦНС) (включая ступор, кому и апноэ), судорог, гипотонии, аритмии сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз. В пострегистрационных исследованиях опасные для жизни случаи токсического действия на сердце (в том числе полной АВ-блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактоацидоза, острой почечной недостаточности, угнетения ЦНС и респираторных осложнений, приводящих к смертельному исходу, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорожденных, получавших раствор для приема внутрь Лопинавир/ритонавир. Поскольку раствор Лопинавир/ритонавир для перорального применения содержит спирт, не рекомендуется вводить его с использованием полиуретановых доставочных трубок ввиду потенциального риска несовместимости. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами РИТОКОМ содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P450 изоформы CYP3A. Совместное назначение препарата РИТОКОМ и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные реакции. лопинавир/ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях. Было продемонстрировано, что препарат лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронидации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных нежелательных явлений. Известные и теоретические взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже. Таблица взаимодействий Взаимодействия между препаратом лопинавир/ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «QD», дважды в день как «BID» и три раза в день как «TID»). Если не указано иначе, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг два раза в день). Одновременно принимаемый препарат по терапевтической области — Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение (%) по AUC, Сmax, Cmin Механизм взаимодействия — Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир/ритонавир Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин — Лопинавир: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Абакавир, зидовудин — Абакавир, зидовудин: Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкурони дации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. — Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовир, 300 мг 1 р/сутки — Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % Лопинавир: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки — Лопинавир: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 % — Дозировку таблеток Лопинавир/ритонавир следует увеличить до 500/125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки (Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 р/сутки) — Лопинавир: ↔ (Соответствует 400/100 мг 2 р/сутки, принимаемой отдельно) Невирапин, 200 мг 2 р/сутки — Лопинавир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 % — Дозировку таблеток Лопинавир/ритонавир следует увеличить до 500/125 мг два раза в день при одновременном приеме с невирапином. Этравирин (Лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 мг 2 р/сутки) — Этравирин: AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Рилпивирин Рилпивирин (Лопинавир/ритонавир в капсулах по 400/100 мг 2 р/сутки) — Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A) — Сопутствующий прием препарата Лопинавир/ритонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но корректировка дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок — Маравирок: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 % Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Дозу маравирока следует снизить до 150 мг два раза в день во время одновременного приема с препаратом Лопинавир/ритонавир в дозировке 400/100 мг два раза в день. Ингибиторы интегразы Ралтегравир — Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30 % Лопинавир: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сутки) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки) или Фосампренавир (1400 мг 2 р/сутки) (Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 р/сутки) — Фосампренавир: Концентрация ампренавира значительно снижается. — Совместный прием увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут.) и препарата Лопинавир/ритонавир (533/133 мг 2 р/сут.) у пациентов, проходящих лечение ингибиторами протеазы, ведет к высокому риску развития нежелательных явлений желудочно-кишечного тракта и увеличению триглицеридов при комбинации препаратов без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосапренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Индинавир, 600 мг 2 р/сутки — Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 раз Cmax: ↓ (по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сутки в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (в сравнении с исторической когортой) — Соответствующие дозы для данной комбинации с учётом вопросов эффективности и безопасности не установлены. Саквинавир 1000 мг 2 р/сутки — Саквинавир: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сутки) — Лопинавир: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 % — Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Препараты, снижающие кислотность Омепразол (40 мг 1 р/сутки) — Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Ранитидин (150 мг однократно) — Ранитидин: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Альфа1-адреноблокаторы Альфузозин — Альфузозин: В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций альфузозина. — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и альфузозина противопоказано из-за возможного усиления связанной с альфузозином токсичности, включающей гипотензию. Анальгетики Фентанил — Фентанил: Увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) в связи с более высокими плазменными концентрациями из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — При совместном назначении фентанила и препарата Лопинавир/ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных эффектов (особенно угнетения дыхания, а также седации). Антиангинальные препараты Ранолазин — Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и ранолазина противопоказано. Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон — Амиодарон, дронедарон: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Одновременное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных реакций. Дигоксин — Дигоксин: Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp. — В случае совместного приема препарата Лопинавир/ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир/ритонавир, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Бепридил, лидокаин при системном применении, и хинидин — Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. — Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. Антибиотики Кларитромицин — Кларитромицин: Ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек. Противоопухолевые препараты Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 р/сутки) — Афатиниб: AUC: ↑ Cmax: ↑ Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с BCRP (Белок резистентности рака молочной железы/ABCG2) и резким ингибирующим влиянием лопинавира/ритонавира на Pgp. — Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир. лекарственного средства. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. Церитиниб — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и Pgp. — При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир/ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. Абемациклиб, апалутамид, дасатиниб, энкорафениб, ивосидениб, ибрутиниб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин, винкристин — Концентрации в сыворотке крови могут повыситься при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром, приводя к возможному увеличению нежелательных явлений, некоторые из которых могут быть серьезными. Совместное применение венетоклакса или ибрутиниба с лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению воздействия венетоклакса или ибрутиниба и потенциально может привести к серьезному риску развития синдрома лизиса опухоли. Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Для получения информации по дозированию венетоклакса, ибрутиниба, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению перечисленных выше препаратов. Одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир/ритонавир противопоказано, поскольку апалутамид может снизить системное воздействие препарата Лопинавир/ритонавир, что может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир/ритонавир может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида. Антикоагулянты Варфарин — Варфарин: совместное назначение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9 препаратом Лопинавир/ритонавир (лопинавир/ритонавир). — Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 р/сутки) — Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром/ритонавиром. — Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир/ритонавир может увеличить воздействие ривароксабана, что может повысить риск развития кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир/ритонавир. Ворапаксар — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Одновременное назначение ворапаксара и препарата Лопинавир/ритонавир не рекомендуется. Противосудорожные препараты Фенитоин — Фенитоин: Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира. Лопинавир: Концентрации снижались из-за индукции CYP3A фенитоином. — Следует проявлять осторожность при назначении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир/ритонавир. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир/ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике. Карбамазепин и фенобарбитал — Карбамазепин: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Лопинавир: Концентрации могут снижаться из-за индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. — Следует проявлять осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир. Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир/ритонавир. При совместном применении с карбамазепином или фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир/ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике. Ламотриджин и вальпроат — Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 % Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓ — Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном назначении препарата Лопинавир/ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир/ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного назначения препарата Лопинавир/ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир/ритонавир; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир/ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Лопинавир/ритонавир и начавшим применение ламотриджина: не требуется корректировка рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Антидепрессанты и анксиолитики Тразодон однократно (Ритонавир, 200 мг 2 р/сутки) — Тразодон: AUC: ↑ 2,4 раза После совместного назначения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков. — Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира (Лопинавир/ритонавир) сходное увеличение экспозиции тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. Противогрибковые препараты Кетоконазол и итраконазол — Кетоконазол, итраконазол: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (Лопинавир/ритонавир) может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки). Вориконазол — Вориконазол: концентрации могут снижаться. — Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг BID), содержащегося в препарате Лопинавир/ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. Противоподагрические средства Колхицин однократно (Ритонавир 200 мг 2 р/сутки) — Колхицин: AUC: ↑ 3 раза Cmax: ↑ 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром. — Не рекомендуется совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир/ритонавир. За дополнительной информацией обратитесь в инструкции по применению колхицина. Антигистаминные препараты Астемизол Терфенадин — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этих препаратов. Антибактериальные препараты Фузидовая кислота — Фузидовая кислота: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при дерматологических показаниях ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз. При применении в случае костно-суставных инфекций, где совместное назначение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью исключения мышечных нежелательных явлений. Антимикобактериальные препараты Бедаквилин (однократная доза) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки, многократная доза) — Бедаквилин: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔ Более выраженное влияние на плазменные экспозиции бедаквилина при длительном совместном назначении с лопинавиром/ ритонавиром. Ингибирование CYP3A4 вероятно под воздействием лопинавира/ритонавира. — В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир/ритонавир следует избегать. Если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с препаратом Лопинавир/ритонавир. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз. Деламанид (100 мг 2 р/сутки) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки) — Деламанид: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30 % Более выраженное влияние на плазменные экспозиции DM-6705 при длительном совместном назначении с лопинавиром/ритонавиром. — В связи с тем, что для DM6705 характерен повышенный риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир/ритонавир рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом. Рифабутин, 150 мг 1 р/сутки — Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-O-дезацетил): AUC: ↑ 5,7 раз Cmax: ↑ 3,5 раз — При назначении с препаратом Лопинавир/ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник–среда–пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении экспозиции рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дополнительное снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь ввиду, что доза два раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир/ритонавир коррекции дозы не требуется. Рифампицин — Лопинавир: Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином. — Совместное применение препарата Лопинавир/ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Лопинавир/ритонавир до 400/400 мг (т. е. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 р/сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и желудочно-кишечными нарушениями. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир/ритонавир 400/400 мг BID может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Лопинавир/ритонавир должна проходить титрацию только после начала введения рифампицина. Антипсихотические препараты Луразидон — Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентрации луразидона. — Совместное назначение с луразидоном противопоказано. Пимозид — В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации пимозида. — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных эффектов в результате приема этого препарата. Кветиапин — Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации кветиапина. — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности. Бензодиазепины Мидазолам — Мидазолам, пероральное применение: AUC: ↑ 13 раз Мидазолам, парентеральное применение: AUC: ↑ 4 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Препарат Лопинавир/ритонавир противопоказано принимать одновременно с пероральным применением мидазолама, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Лопинавир/ритонавир одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего медицинского лечения в случае развития угнетения дыхания и/или длительной седации. Может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при повторном введении мидазолама. Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия) Салметерол — Салметерол: концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и салметерола не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Фелодипин, нифедипин и никардипин — Фелодипин, нифедипин и никардипин: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — При применении этих лекарственных препаратов одновременно с Лопинавир/ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных эффектов. Кортикостероиды Дексаметазон — Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном. — При применении этих лекарственных препаратов одновременно с Лопинавир/ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг антивирусной эффективности. Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон — Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день: Плазменные концентрации ↑ Уровни кортизола ↓ 86 % — Более сильного действия можно ожидать при ингаляции флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата; такие явления могут наблюдаться и при использовании других кортикостероидов, метаболизирующих по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов кортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5) Аванафил (ритонавир, 600 мг 2 р/сутки) — Аванафил: AUC: ↑ 13 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Совместное назначение аванафила и Лопинавир/ритонавир противопоказано. Тадалафил — Тадалафил: AUC: ↑ 2 раза Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. — Для лечения легочной гипертензии: совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и силденафила противопоказано. Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует уделять особую осторожность и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при назначении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир/ритонавир. При совместном назначении с препаратом Лопинавир/ритонавир, дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. Силденафил — Силденафил: AUC: ↑ 11 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Варденафил — Варденафил: AUC: ↑ 49 раз В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Совместное назначение варденафила и препарата Лопинавир/ритонавир противопоказано. Антагонисты рецепторов ГнРГ Элаголикс — Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования OATP, изофермента CYP3A и P-гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса – суицидальные мысли и повышение активности печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым / умеренным индуктором изофермента CYP3A, который может уменьшать системное воздействие лопинавира / ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Ингибиторы киназы Фостаматиниб — Одновременное применение фостаматиниба и лопинавира/ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения. Производные алкалоидов спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ Цизаприд — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этого препарата. Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС Элбасвир/гразопревир (50/200 мг раз в сутки) — AUC: ↑ в 2,71 раз Cmax: ↑ в 1,87 раз C24: ↑ в 3,58 раз Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 раз Cmax: ↑ в 6,31 раз C24: ↑ в 20,70 раз (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔ — Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир/ритонавир противопоказано. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинации с дасабувиром (25/150/100 мг раз в сутки + 400 мг дважды в сутки) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки — Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раз Cmax: ↑ в 2,04 раз C: ↑ в 2,36 раз (ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔ — Совместное применение противопоказано. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг раз в сутки также применялись с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект от ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при назначении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (25/150/100 мг 1 раз в сутки) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в сутки — Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раз Cmax: ↑ в 4,76 раз Ctrough: ↑ в 12,33 раз (ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков) Лопинавир: ↔ Глекапревир/ пибрентасвир — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и глекапрепревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира. Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир — Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется из-за возможного усиления токсичности. Ингибиторы протеазы вирусного гепатита C Боцепревир 800 мг 3 р/сутки — Боцепревир: AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 % Лопинавир: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 % — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и боцепревира не рекомендуется. Симепревир 200 мг 1 р/сутки (ритонавир 100 мг 2 р/сутки) — Симепревир: AUC: ↑ 7,2 раза Cmax: ↑ 4,7 раза Cmin: ↑ 14,4 раза — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и симепревира не рекомендуется. Телапревир 750 мг 3 р/сутки — Телапревир: AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 % Лопинавир: ↔ — Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и телапревира не рекомендуется. Растительные лекарственные препараты Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — Лопинавир: концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой. — Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозировки препарата Лопинавир/ритонавир. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Лопинавир/ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя. Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус — Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A. — Более тщательный контроль терапевтического действия и побочных действий рекомендуется до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не будет стабилизирован. Препараты, понижающие уровни липидов Ловастатин, симвастатин — Ловастатин, симвастатин: Выраженное снижение концентраций ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано назначать Лопинавир/ритонавир в комбинации с этими препаратами. Аторвастатин — Аторвастатин: AUC: ↑ 5,9 раза Cmax: ↑ 4,7 раза В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. — Одновременное назначение препарата Лопинавир/ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности. Розувастатин, 20 мг 1 р/сутки — Розувастатин: AUC: ↑ 2 раза Cmax: ↑ 5 раз Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия является результатом ингибирования транспорта белков. — Следует проявлять осторожность и снижение дозы розувастатина при одновременном назначении с Лопинавир/ритонавир. Флувастатин или правастатин — Флувастатин или правастатин: клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. — Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Ломитапид — Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Опиоиды Бупренорфин, 16 мг 1 р/сутки — Бупренорфин: ↔ — Корректировка дозы не требуется. Метадон — Метадон: ↓ — Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме. Пероральные противозачаточные средства Этинилэстрадиол — Этинилэстрадиол: ↓ — В случае совместного применения препарата Лопинавир/ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. Препараты против курения Бупропион — Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион: AUC и Cmax ↓ ~50 % Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона. — Если совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир с бупропионом неизбежно, оно должно проводиться с тщательным клиническим мониторингом эффективности бупропиона, без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию. Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов Левотироксин — В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир-содержащих препаратов и левотироксина. — Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Лопинавир/ритонавир. Сосудорасширяющие препараты Босентан — Лопинавир/ритонавир: Снижение концентраций лопинавира/ритонавира ввиду индукции CYP3A4 босентаном. Босентан: AUC: ↑ 5 раз Cmax: ↑ 6 раз В начале терапии, Cmin Бозентана: примерно в 48 раз. Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. — Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лопинавир/ритонавир с босентаном. Когда Лопинавир/ритонавир назначается параллельно с босентаном, следует контролировать эффективность ВИЧ терапии и осуществлять контроль за пациентами на развитие токсичности, связанной с босентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов. Риоцигуат — При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и Pgp. — Одновременный прием риоцигуата с препаратом Лопинавир/ритонавир не рекомендуется. Другие лекарственные препараты На основе известных метаболических профилей, клинически значимых взаимодействий не ожидается между препаратом Лопинавир/ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!