Механизм действия
Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата), который избирательно ингибирует нейраминидазу вируса гриппа, являющуюся гликопротеином поверхности вирионов. Активность нейраминидазы вируса способствует проникновению вируса в неинфицированные клетки, высвобождению вирусных частиц из инфицированных клеток и, следовательно, распространению вируса в организме.
Осельтамивира карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа A и B in vitro. Осельтамивира фосфат ингибирует инфекцию и репликацию вируса гриппа in vitro. При пероральном применении осельтамивир ингибирует репликацию вирусов гриппа А и B и его патогенность in vivo на моделях гриппозной инфекции у животных при антивирусной экспозиции, соответствующей экспозиции у взрослых людей, принимавших 75 мг препарата два раза в день.
Антивирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа A и B в провокационных испытаниях с участием здоровых добровольцев.
Концентрация осельтамивира IC50, необходимая для ингибирования активности нейраминидазы клинических изолятов вируса гриппа A, составляла 0,1-1,3 нМ, гриппа B - 2,6 нМ. Согласно данным опубликованных исследований, медиана значений IC50 для вируса гриппа B несколько выше и составляет 8,5 нМ.
Клинические исследования
Лечение гриппозной инфекции
Назначение препарата Селтавир основано на клинических исследованиях естественной гриппозной инфекции с преобладанием гриппа А.
Осельтамивир эффективен только против болезней, вызванных вирусом гриппа, поэтому статистический анализ приводится только для пациентов с гриппом. В рамках исследования лечения гриппа в объединенной популяции, в которую входили участники как с положительным, так и с отрицательным результатом вирусологического анализа (ITT-популяция), основной показатель эффективности уменьшался пропорционально количеству лиц с отрицательным результатом. В общей популяции инфекция гриппа была подтверждена у 67% (в диапазоне 46–74%) пациентов. В популяции людей пожилого возраста положительный результат вирусологического анализа был у 64%, у пациентов с хроническими кардиологическими и респираторными заболеваниями — у 62%. Во всех исследованиях лечения третьей стадии гриппа пациентов принимали в исследование только в течение периода, когда грипп циркулировал в данной местности.
Взрослые и подростки старше 13 лет: Пациенты удовлетворяли критериям исследования, если они обращались в течение 36 часов после появления симптомов и имели температуру ≥ 37,8 °C, которая сопровождалась хотя бы одним респираторным (кашель, насморк или боль в горле) и системным симптомом (миалгия, озноб или потливость, недомогание, усталость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков с подтвержденным диагнозом гриппа (n = 2413), включенных в исследования лечения гриппа, применение осельтамивира в дозе 75 мг два раза в день в течение 5 дней сократило среднюю продолжительность заболевания гриппом примерно на один день, с 5,2 дня (95% ДИ 4,9–5,5 дня) в группе плацебо до 4,2 дня (95% ДИ 4,0–4,4 дня; р ≤ 0,0001).
Процент участников, у которых развились указанные осложнения в нижних дыхательных путях (в основном бронхит), требующие лечения антибиотиками, сократился с 12,7% (135/1063) в группе плацебо до 8,6% (116/1350) в группе, получавшей осельтамивир (р = 0,0012).
Лечение гриппа в популяциях с повышенным риском развития осложнений: Средняя продолжительность заболевания гриппом у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и у пациентов с хроническими респираторными или кардиологическими заболеваниями, принимавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, значительно не снизилась. Общая продолжительность лихорадки снизилась на один день в группах, получавших осельтамивир. У пациентов пожилого возраста с подтвержденным диагнозом гриппа осельтамивир значительно снизил частоту указанных осложнений в нижних дыхательных путях (в основном бронхит), требующих применения антибиотиков, с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) в группе, получавшей осельтамивир (р = 0,0156).
У пациентов с положительным результатом вирусологического анализа, имеющих хронические респираторные или кардиологические заболевания, совокупная частота осложнений в нижних дыхательных путях (в основном бронхит), требующих применения антибиотиков, составила 17% (22/133) в группе плацебо и 14% (16/118) в группе, получавшей осельтамивир (p = 0,5976).
Лечение гриппа у беременных: Контролируемые клинические исследования применения осельтамивира у беременных не проводились, однако постмаркетинговые и ретроспективные наблюдательные исследования свидетельствуют о пользе текущей схемы применения для этой популяции, которая выражается в более низком уровне заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на снижение экспозиции активного метаболита, однако при лечении или профилактике гриппа у беременных коррекция дозы не рекомендуется (см. п. 5.2).
Лечение гриппа у детей: В первом исследовании здоровых детей (65% с подтвержденным диагнозом гриппа) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадка (≥ 37,8 °C), а также кашель или ринит, 67% пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа были инфицированы гриппом А, а 33% - гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после появления симптомов, значительно сократило продолжительность заболевания (определяется как время до возвращения к обычной активности и купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки) на 1,5 дня (95% ДИ 0,6–2,2 дня; р <0,0001) по сравнению с приемом плацебо. Осельтамивир снизил заболеваемость острым средним отитом с 26,5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе, получавшей осельтамивир (р = 0,013).
Во втором исследовании участвовали 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет, из которых 53,6% - с подтвержденным диагнозом гриппа. В группе, получавшей осельтамивир, средняя продолжительность болезни значительно не снизилась. На 6-й день (последний день лечения) ОФВ1 увеличился на 10,8% в группе, получавшей осельтамивир, по сравнению с 4,7% в группе плацебо (р = 0,0148) в этой популяции.
Показания к применению у детей младше 1 года основаны на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста. Рекомендуемая дозировка основана на данных фармакокинетического моделирования (см. п. 5.2).
Лечение гриппа B: В общем, 15% популяции с подтвержденным диагнозом гриппа были инфицированы гриппом B, в отдельных исследованиях эта цифра варьируется от 1 до 33%.
Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В не отличалась значительно между группами лечения в отдельных исследованиях. Данные исследований у 504 пациентов с гриппом В были объединены для анализа. Применение осельтамивира сократило период до купирования всех симптомов на 0,7 дня (95% ДИ 0,1–1,6 дня; р = 0,022), продолжительность лихорадки (≥ 37,8 °С), кашля и ринита — на 1 день (95% ДИ 0,4–1,7 дня; р <0,001) по сравнению с группой плацебо.
Профилактика гриппа
Эффективность осельтамивира в профилактике естественной гриппозной инфекции была доказана в исследовании профилактики гриппа после контакта в кругу семьи и в двух исследованиях сезонной профилактики. Основным параметром эффективности во всех этих исследованиях была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. Вирулентность вируса гриппа непредсказуема и варьируется в пределах региона и от сезона к сезону; следовательно, число больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая заболевания гриппом (NNT), тоже варьируется.
Постконтактная профилактика: В исследовании участников (12,6% привитых против гриппа), контактировавших с носителем гриппа, применение осельтамивира 75 мг один раз в день было начато в течение 2 дней после появления симптомов у носителя гриппа и продолжалось в течение 7 дней. Грипп был подтвержден в 163 из 377 случаев. Осельтамивир значительно снизил заболеваемость гриппом с клинической симптоматикой, который наблюдался у участников, контактировавших с лицами с подтвержденным диагнозом гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе, получавшей осельтамивир (снижение на 92% [95% ДИ 6-16; p ≤ 0,0001]). Число больных, которых необходимо пролечить (NNT), среди участников, контактировавших с лицами с подтвержденным диагнозом гриппа, составляло 10 (95% ДИ 9-12) и 16 (95% ДИ 15-19) во всей популяции (ITT), независимо от инфекционного статуса носителя гриппа.
Эффективность осельтамивира в профилактике естественной гриппозной инфекции была доказана в исследовании профилактики гриппа после контакта в кругу семьи, в котором участвовали взрослые, подростки и дети в возрасте 1-12 лет, как в качестве носителей заболевания, так и в качестве лиц, контактировавших с ними. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции с клинической симптоматикой в кругу семьи. Профилактическое применение осельтамивира продолжалось 10 дней. В общей популяции частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции с клинической симптоматикой в кругу семьи снизилась с 20% (27/136) в группе, не проходившей профилактику, до 7% (10/135) в группе, проходившей профилактику (снижение на 62,7% [95% ДИ 26,0-81,2; р = 0,0042]). В семьях с носителями гриппа заболеваемость гриппом снизилась с 26% (23/89) в группе, не проходившей профилактику, до 11% (9/84) в группе, проходившей профилактику (снижение на 58,5% [95% ДИ 15,6–79,6; р = 0,0114]).
По данным анализа в подгруппах у детей в возрасте 1-12 лет частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции с клинической симптоматикой значительно снизилась с 19% (21/111) в группе, не проходившей профилактику, до 7% (7/104) в группе, проходившей профилактику (снижение на 64,4% [95% ДИ 15,8–85,0; р = 0,0188]). У детей, не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции с клинической симптоматикой снизилась с 21% (15/70) в группе, не проходившей профилактику, до 4% (2/47) в группе, проходившей профилактику (снижение на 80,1% [95% ДИ 22,0–94,9; р = 0,0206]). NNT для всех детей составляло 9 (95% ДИ 7–24) и 8 (95% ДИ 6, верхний предел не поддается оценке) для всей популяции (ITT) и для детей, контактировавших с носителями заболевания(ITTII), соответственно.
Постконтактная профилактика гриппа у детей в возрасте до 1 года во время пандемии: Профилактика во время пандемии гриппа не изучалась в контролируемых клинических исследованиях у детей в возрасте 0-12 месяцев. Подробные сведения об имитации экспозиции см. в п. 5.2.
Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения: В объединенном анализе 2 других исследований у невакцинированных в целом здоровых взрослых применение осельтамивира 75 мг один раз в день в течение 6 недель значительно снизило заболеваемость клинической формой гриппа с 25/519 (4,8%) в группе плацебо до 6/520 (1,2%) в группе, получающей осельтамивир (снижение на 76% [95% ДИ 1,6–5,7; р = 0,0006]) во время вспышки гриппа среди населения. NNT в этом исследовании было 28 (95% ДИ 24-50).
В исследовании у пожилых жителей домов-интернатов с медицинским обслуживанием, где 80% участников были вакцинированы в период исследования, применение осельтамивира 75 мг один раз в день в течение 6 недель значительно снизило заболеваемость гриппом с клинической симптоматикой с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%) в группе, получающей осельтамивир (снижение на 92% [95% ДИ 1,5–6,6; р = 0,0015]). NNT в этом исследовании было 25 (95% ДИ 23–62).
Профилактика гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом: Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование сезонной профилактики гриппа было проведено у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 в группе плацебо; 193 в группе, получающей осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [43 в группе плацебо; 44 в группе, получающей осельтамивир], пациентов с другими причинами ослабления иммунитета не было), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Первичной конечной точкой в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденного диагноза гриппа с клинической симптоматикой, определяемого по вирусной культуре или четырехкратному увеличению уровня антител HAI. Частота лабораторно подтвержденного диагноза гриппа с клинической симптоматикой составляла 2,9% (7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе, получающей осельтамивир (95% ДИ 2,3-4,1%; р = 0,772).
Целевые исследования для оценки снижения риска осложнений не проводились.
Резистентность к осельтамивиру
Резистентность к осельтамивиру является временным явлением, не влияет на элиминацию вируса и не вызывает ухудшения клинического состояния пациента.
Популяция пациентов — Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Фенотипирование* — Гено- и фенотипирование*
Взрослые и подростки — 21/2382 (0,88%) — 27/2396 (1,13%)
Дети (1–12 лет) — 71/1726 (4,11%) — 78/1727 (4,52%)
Дети до 1 года — 13/71 (18,31%) — 13/71 (18,31%)
*Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.
В клинических исследованиях групп постконтактной профилактики (7 дней), постконтактной профилактики в семейном кругу (10 дней) и сезонной профилактики гриппа (42 дня) у иммунокомпетентных пациентов случаев резистентности к осельтамивиру не отмечено. В 12-недельном исследовании профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные клинических исследований и фармакологического надзора: У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены in vitro спонтанные мутации вирусов гриппа A и B, обладающие сниженной чувствительностью к осельтамивиру. Резистентные штаммы были выделены в ходе лечения осельтамивиром как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом. У пациентов с ослабленным иммунитетом и маленьких детей риск формирования резистентности к осельтамивиру во время лечения повышен.
Осельтамивир-резистентные вирусы, выделенные у пациентов, принимавших осельтамивир, и осельтамивир-резистентные лабораторные штаммы вирусов гриппа несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к резистентности, часто являются специфическими для подтипа вируса. С 2007 г. широко распространилась мутация H275Y в сезонных штаммах H1N1, ассоциирующаяся с резистентностью. Чувствительность к осельтамивиру и распространенность таких вирусов, по-видимому, варьируется в зависимости от сезона и региона. В 2008 г. мутация H275Y была обнаружена в > 99% изолятов гриппа H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа H1N1 2009 г. («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру, сообщалось лишь об единичных случаях резистентности в процессе лечения и профилактики гриппа.
