Сертикан® таблетки 0.25 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – эверолимус, 0,25 мг или 0,75 мг, вспомогательные вещества - гипромеллоза (тип 2910) (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол (бутилированный гидрокситолуол), лактоза безводная, кросповидон (тип А), магния стеарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, с фаской и гравировкой «С» (для дозировки 0.25 мг) или «CL» (для дозировки 0.75 мг) на одной стороне и «NVR» на другой стороне.

Трансплантация почки и сердца Препарат Сертикан показан для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском, перенесших аллогенную трансплантацию почки и сердца. При трансплантации почки и сердца препарат Сертикан следует применять в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидами. Необходим постоянный терапевтический лекарственный мониторинг с измерением уровня эверолимуса и циклоспорина в крови. Трансплантация печени Препарат Сертикан в комбинации с такролимусом и кортикостероидами показан для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени. Препарат Сертикан следует применять не ранее, чем через 30 дней после трансплантации, а также при одновременном снижении дозы такролимуса. Необходим постоянный терапевтический лекарственный мониторинг с измерением уровня эверолимуса и такролимуса в крови.

Механизм действия Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие, блокируя антиген-активированную пролиферацию Т-клеток и, тем самым, клональное расширение, обусловленное Т-клеточными специфическими интерлейкинами, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который обычно приводит к пролиферации клеток, вызванный связыванием факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала эверолимусом приводит к задержке клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса ингибируется стимулированное фактором роста фосфорилирование киназы p70 S6. Контроль фосфорилирования киназы p70 S6 с помощью FRAP (также называемой mTOR) предполагает, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается с функцией FRAP и, таким образом, встраивается в нее. FRAP является ключевым регуляторным белком, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; отключение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызванную эверолимусом. Эверолимус, таким образом, имеет механизм действия, отличный от циклоспорина. В доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем эти соединения по отдельности. Влияние эверолимуса не ограничивается Т-клетками. Эверолимус обычно ингибирует пролиферацию гемопоэтических клеток, зависящую от фактора роста, и негемопоэтических клеток, таких как сосудистые гладкомышечные клетки. Регулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, вызванная повреждением эндотелиальных клеток и приводящая к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования с эверолимусом показали ингибирование образования неоинтимы в модели аллотрансплантации аорты крысы. Клиническая эффективность и безопасность Трансплантация почки эффективность препарата Сертикан в фиксированных дозах 1,5 мг/сут в комбинации со стандартными дозами циклоспорина в форме микроэмульсии и кортикостероидов исследовали в двух исследованиях de novo трансплантации почек III фазы (B201 и B251). В качестве препарата сравнения использовали микофенолата мофетил (ММФ) по 1 г два раза в сутки. Были исследованы следующие составные первичные конечные точки: неэффективность (доказанное биопсией острое отторжение, потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения) через 6 месяцев и потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения через 12 месяцев. В целом, препарат Сертикан был не менее эффективен, чем ММФ в трех исследованиях. В исследовании B201 частота встречаемости подтвержденного биопсией острого отторжения через 6 месяцев составляла 21,6 % и 23,5 % в группах препарата Сертикан 1,5 г/сут и ММФ соответственно. В исследовании B251 частота встречаемости составляла 17,1 % и 23,5 % в группах препарата Сертикан 1,5 г/сут и ММФ соответственно. Снижение функции аллотрансплантата, повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось чаще среди пациентов, получавших препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов из группы ММФ. Данный эффект позволяет предположить, что Сертикан усиливает нефротоксичность циклоспорина. Анализы зависимости фармакодинамики от концентрации препарата показали, что функция почек может быть улучшена при снижении экспозиции циклоспорина при сохранении эффективности до тех пор, пока целевые минимальные уровни эверолимуса в крови сохраняются выше 3 нг/мл. Это предположение было впоследствии подтверждено в двух последующих исследованиях III фазы (A2306 и A2307, с участием 237 и 256 пациентов соответственно). Эффективность и безопасность препарата Сертикан 1,5 мг/сут (начальная доза; последующая доза, основанная на целевой минимальной концентрации (C0) ≥ 3 нг/мл) были исследованы в сочетании со снижением экспозиции циклоспорина. В обоих исследованиях функция почек улучшалась без ущерба для эффективности. Однако в эти исследования не была включена группа препарата сравнения без применения Сертикана. В III фазе многоцентрового рандомизированного открытого контролируемого исследования (A2309) пациенты, перенесшие de novo трансплантацию почки, получали лечение препаратом Сертикан 1,5 мг/сут в течение 12 месяцев. Препарат Сертикан комбинировали или со сниженной дозой циклоспорина, или со стандартным режимом лечения микофенолатом натрия (МФА) + циклоспорином. Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом до трансплантации и на 4 день после трансплантации. 99 % пациенток получали стероиды. Результаты, наблюдаемые при использовании режима лечения препаратом Сертикан (=рекомендуемая доза — см. раздел 4.2) и при контрольном лечении, представлены ниже. Начальная доза в группе препарата Сертикан составляла 1,5 мг/сут с разделением на два приема, впоследствии модифицированная, начиная с 5-го дня, для поддержания целевых минимальных уровней эверолимуса 3–8 нг/мл. Доза натрия микофенолата составляла 1,44 г/сут. Дозы циклоспорина были адаптированы для поддержания минимальных целевых уровней в крови, как показано в таблице 1. Измеренные значения для концентраций эверолимуса и циклоспорина (C0 и C2) в сыворотке крови показаны в таблице 2. Таблица 1 Исследование A2309: целевой минимальный уровень циклоспорина C0 (нг/мл) Месяц 1 — Месяцы 2–3 — Месяцы 4–5 — Месяцы 6–12 Группа препарата Сертикан — 100–200 — 75–150 — 50–100 — 25–50 Группа МФА — 200–300 — 100–250 — 100–250 — 100–250 Таблица 2Исследование A2309: измеренные минимальные уровни циклоспорина и эверолимуса (нг/мл) Группа препарата Сертикан (низкая доза циклоспорина) — МФА (стандартная доза циклоспорина) Сертикан 1,5 мг — Микофеноловая кислота 1,44 г Циклоспорин — Уровень C0 — Уровень C2 — Уровень C0 — Уровень C2 День 7 — 195 ± 106 — 847 ± 412 — 239 ± 130 — 934 ± 438 Месяц 1 — 173 ± 84 — 770 ± 364 — 250 ± 119 — 992 ± 482 Месяц 3 — 122 ± 53 — 580 ± 322 — 182 ± 65 — 821 ± 273 Месяц 6 — 88 ± 55 — 408 ± 226 — 163 ± 103 — 751 ± 269 Месяц 9 — 55 ± 24 — 319 ± 172 — 149 ± 69 — 648 ± 265 Месяц 12 — 55 ± 38 — 291 ± 155 — 137 ± 55 — 587 ± 241 Эверолимус — (Целевой C0 3–8) День 7 — 4,5 ± 2,3 — — Месяц 1 — 5,3 ± 2,2 — — Месяц 3 — 6,0 ± 2,7 — — Месяц 6 — 5,3 ± 1,9 — — Месяц 9 — 5,3 ± 1,9 — — Месяц 12 — 5,3 ± 2,3 — — Значения представляют собой среднее ± СО измеренных значений с C0 = минимальный уровень, C2 = значение через 2 часа после приема препарата. Составной конечной точкой была составная переменная неэффективности лечения (подтвержденное биопсией острое отторжение с лечением, потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения). Результаты оценки эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3Исследование A2309: составные и отдельные конечные точки оценки эффективности через 6 и 12 месяцев (частота встречаемости в ITT популяции) Сертикан 1,5 мгN = 277 % (n) — МФА 1,44 г N = 277 % (n) 6 мес — 12 мес — 6 мес — 12 мес Составная конечная точка (1° критерий) — 19,1 (53) — 25,3 (70) — 18,8 (52) — 24,2 (67) Различия в % (Сертикан — МФА) 95 % ДИ — 0,4 % (–6,2; 6,9) — 1,1 % (–6,1; 8,3) — — — — — — Отдельные конечные точки (2 критерия) BPAR с лечением — 10,8 (30) — 16,2 (45) — 13,7 (38) — 17,0 (47) Потеря трансплантата — 4,0 (11) — 4,3 (12) — 2,9 (8) — 3,2 (9) Смерть — 2,2 (6) — 2,5 (7) — 1,1 (3) — 2,2 (6) Потеря для последующего наблюдения — 3,6 (10) — 4,3 (12) — 1,8 (5) — 3,2 (9) мес. = месяцы, 1° = первичный, 2° = вторичный, ДИ = доверительный интервал, граница не меньшей эффективности составила 10 %. Составная конечная точка: подтвержденное биопсией острое отторжение с лечением (BPAR), потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения (ПН). Функция почек, оцениваемая по расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по MDRD, показана в таблице 4. Протеинурия, оцениваемая с помощью анализа разовой порции мочи на уровень белка/креатинина, показана в таблице 5. Было продемонстрировано влияние концентрации, причем протеинурия более выражена у пациентов с минимальным уровнем эверолимуса > 8 нг/мл. Нежелательные явления, наблюдаемые при применении режима лечения препаратом Сертикан, можно найти в разделе 4.8. Более низкая частота вирусных инфекций была зарегистрирована у пациентов, получавших лечение препаратом Сертикан, что в основном связано с более низкой частотой регистрации инфекции, вызванной ЦМВ, (0,7 % по сравнению с 5,95 %) и инфекции, вызванной ВК-вирусом (1,5 % по сравнению с 4,8 %). Таблица 4Исследование A2309: функция почек (СКФ, рассчитанная по MDRD) через 12 месяцев (ITT популяция) Сертикан 1,5 мгN = 277 — МФА 1,44 гN = 277 Средняя СКФ (мл/мин/1,73 м2) через 12 месяце — 54,6 — 52,2 Различие в средних значениях (эверолимус — МФА) 95 % ДИ — 2,37 (–1,7; 6,4) Таблица 5Исследование A2309: соотношение белок/креатинин в моче Категория протеинурии (мг/ммоль) Лечение — нормальное % (n)(< 3,39) — легкое % (n)(3,39 -< 33,9) — субнефротическое % (n)(33,9 -< 339) — нефротическое % (n) (> 339) Месяц 12 (конечная точка лечения) — Сертикан 1,5 мг — 0,4 (1) — 64,2 (174) — 32,5 (88) — 3,0 (8) МФА 1,44 г — 1,8 (5) — 73,1 (198) — 20,7 (56) — 4,1 (11) 1 мг/ммоль = 8,84 мг/г. Конечная точка лечения: 12 месяц или метод переноса данных последнего наблюдения вперед Трансплантация сердца В исследовании трансплантации сердца (B253) фазы III препарат Сертикан в дозе 1,5 мг/сут в комбинации со стандартными дозами циклоспорина в форме микроэмульсии и кортикостероидов сравнивали в азатиоприном (АЗА) в дозе 1–3 мг/кг/сут. Первичной конечной точкой был составной показатель частоты встречаемости следующих явлений: острое отторжение класса 3A согласно ISHLT, острое отторжение, связанное с гемодинамическими нарушениями, потеря трансплантата, смерть пациента или потеря с ним контакта для последующего наблюдения через 6, 12 и 24 месяца. Доза препарата Сертикан 1,5 мг превосходила АЗА через 6, 12 и 24 месяца. Частота встречаемости подтвержденного биопсией острого отторжения ≥ 3А степени согласно ISHLT через 6 месяцев составила 27,8 % для группы 1,5 мг/сут и 41,6 % для группы АЗА соответственно (р = 0,003 для 1,5 мг/сут по сравнению с контролем). Основываясь на данных внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий, полученных в подгруппе исследуемой популяции, доза 1,5 мг препарата Сертикан была статистически значимо более эффективной, чем АЗА, в предотвращении развития васкулопатии аллотрансплантата (определяемой как увеличение максимальной толщины интимы относительно исходного уровня ≥ 0,5 мм по крайней мере в одном согласованном срезе на пути проведения автоматического устройства для протягивания катетера). Васкулопатия аллотрансплантата считается важным фактором риска потери трансплантата в долгосрочном периоде. Более высокие уровни креатинина в сыворотке наблюдались у пациентов, получавших препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов, получавших АЗА. Эти результаты указывают на то, что препарат Сертикан повышает риск развития вызванной циклоспорином нефропатии. Однако дальнейший анализ показывает, что функция почек может улучшаться при снижении дозы циклоспорина без потери эффективности до тех пор, пока уровни эверолимуса в плазме крови поддерживаются выше установленного порогового значения. Впоследствии были проведены исследования A2411 и A2310 для изучения этого вопроса. Исследование A2411 было рандомизированным, 12-месячным, открытым исследованием, сравнивающим препарат Сертикан в комбинации со сниженными дозами циклоспорина в форме микроэмульсии и кортикостероидов, с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации со стандартными дозами циклоспорина в форме микроэмульсии и кортикостероидов, у пациентов с трансплантацией сердца de novo. Цель состояла в том, чтобы продемонстрировать, что функция почек (оцениваемая как расчетный клиренс креатинина через 6 месяцев) была не хуже в группе, получавшей препарат Сертикан/циклоспорин, чем в контрольной группе ММФ/циклоспорин (первичная конечная точка), и что эффективность была сопоставима (вторичная конечная точка). В исследование были включены 174 пациента. Сертикан (N = 92) применяли в дозе 1,5 мг/сут и корректировали дозу для поддержания целевых уровней эверолимуса в крови в диапазоне от 3 до 8 нг/мл. Применение ММФ было начато (N = 84) в дозе 1500 мг два раза в сутки. Доза циклоспорина в форме микроэмульсии была адаптирована для поддержания следующих целевых минимальных уровней (нг/мл) (таблица 6). Таблица 6Целевые минимальные уровни циклоспорина (нг/мл) Мес. 1 — Мес. 2 — Мес. 3–4 — Мес. 5–6 — Мес. 7–12 Группа препарата Сертикан — 200–350 — 150–250 — 100–200 — 75–150 — 50–100 Группа ММФ — 200–350 — 200–350 — 200–300 — 150–250 — 100–250 Измеренные минимальные уровни: см. таблицу 7. Таблица 7A2411: сводная статистика по уровню циклоспорина (CsA) в крови * (среднее ± СО) Группа препарата Сертикан(N = 91) — Группа ММФ(N = 83) Визит — C0 — C0 День 4 — 154 ± 71; n = 79 — 155 ± 96; n = 74 Мес. 1 — 245 ± 99; n = 76 — 308 ± 96; n = 71 Мес. 3 — 199 ± 96; n = 70 — 256 ± 73; n = 70 Мес. 6 — 157 ± 61; n = 73 — 219 ± 83; n = 67 Мес. 9 — 133 ± 67; n = 72 — 187 ± 58; n = 64 Мес. 12 — 110 ± 50; n = 68 — 180 ± 55; n = 64 * Минимальные уровни (C0). Изменения в функции почек: см. таблицу 8. Критерий эффективности: см. таблицу 9. Отсутствие не меньшей эффективности в отношении функции почек не было продемонстрировано через шесть месяцев у пациентов, получавших лечение препаратом Сертикан/циклоспорин, по сравнению с пациентами, получавшими ММФ/циклоспорин. Однако это можно считать, по крайней мере частично, результатом существующих различий между группами при рандомизации в начале исследования. Таблица 8Исследование A2411: средняя функция почек (расчетный клиренс креатинина по Кокрофту-Голту в мл/мин), по визитам и группам лечения Визит — Статистика — СертиканN = 91 — ММФN = 83 — Различиев среднем значенииСертикан — ММФ Исходный уровень — N Среднее значение (СО) — 91 72,5 (27,88) — 82 76,8 (32,08) — –4,3 Месяц 1 — N Среднее значение (СО) — 87 68,5 (31,53) — 79 79,2 (35,76) — –10,7 Месяц 3 — N Среднее значение (СО) — 80 67,6 (25,13) — 75 74,4 (26,52) — –6,8 Месяц 6 — N Среднее значение (СО) — 83 65,4 (24,69) — 73 72,2 (26,23) — –6,9 Месяц 9 — N Среднее значение (СО) — 83 68,4 (27,29) — 73 73,3 (27,79) — –4,9 Месяц 12 — N Среднее значение (СО) — 82 68,7 (27,71) — 72 71,8 (29,81) — –3,1 Все рандомизированные пациенты после трансплантации, которые получали исследуемый препарат. Для пациентов, прекративших лечение исследуемым препаратом, в таблицу включены данные, полученные после выбывания из исследования. Как показали статистические анализы, достигнутая эффективность была одинаковой в обеих группах. Таблица 9Исследование A2411:показатели частоты явлений эффективности по группам лечения (12-месячный анализ) Конечная точка эффективности — СертиканN = 92n (%) — ММФN = 84n (%) — Различие в частоте явленийСертикан — ММФ (95 % ДИ) — р-значение Вторичная конечная точка Подтвержденное биопсией остроеотторжение, степень > 3A — 21 (22,8) — 25 (29,8) — –6,9 (–19,9; 6,1) — 0,0054 Другие переменные эффективности Составной показатель отсутствия эффективности — 30 (32,6) — 35 (41,7) — –9,1 (–23,3; 5,2) — 0,2737 Острое отторжение с гемодинамическими нарушениями — 2 (2,2) — 1 (1,2) — 1,0 (–2,8; 4,8) — 1,0000 Смерть или потеря трансплантата/повторная трансплантация — 10 (10,9) — 10 (11,9) — –1,0 (–10,4; 8,4) — 1,0000 Острое отторжение, лечение антителами — 5 (5,4) — 2 (2,4) — 3,1 (–2,6; 8,7) — 0,4471 Все рандомизированные пациенты. «n» — это число пациентов с явлением. % — это частота явлений. Для пациентов, прекративших лечение исследуемым препаратом, в таблицу включены данные, полученные после выбывания из исследования. Для вторичной конечной точки двусторонний 95 % ДИ основан на z-критерии. p-значение, рассчитанное с помощью одностороннего z-критерия, основано на не меньшей эффективности с уровнем значимости 0,025. Точный критерий Фишера был использован для других переменных эффективности. Р-значение не показало существенных различий. Исследование A2310 представляло собой многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность двух режимов лечения препаратом Сертикан/сниженной дозой циклоспорина и стандартного режима лечения микофенолата мофетилом (ММФ)/циклоспорином в течение 24 месяцев. Применение индукционной терапии было специфичным для центра, при этом варианты включали отсутствие индукции или индукцию либо базиликсимабом, либо анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином. Все пациенты получали кортикостероиды. Начальная доза в группе препарата Сертикан составляла 1,5 мг/сут, и ее модифицировали, начиная с 4-го дня, для поддержания целевых минимальных уровней эверолимуса в крови 3–8 нг/мл. Доза ММФ составляла 3 г/сут. Доза циклоспорина была адаптирована для поддержания того же целевого уровня в крови, что и в исследовании A2411. Исследуемая группа с применением более высокой дозы препарата Сертикан (3 мг) должна была раньше прекратить исследование по причине повышения частоты смертей от инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний за первые 3 месяца после рандомизации. Концентрации эверолимуса и циклоспорина в сыворотке крови показаны в таблице 10. Таблица 10Исследование A2310: измеренные минимальные уровни циклоспорина (CsA) и эверолимуса в крови Визит (окно) — 1,5 мг препарата Сертикан/сниженная доза CsAN = 279 — 3 г ММФ/стандартная доза CsA N = 268 Эверолимус (C0 нг/мл) — Циклоспорин (C0 нг/мл) — Циклоспорин (C0 нг/мл) День 4 — 5,7 (4,6) — 153 (103) — 151 (101) Месяц 1 — 5,2 (2,4) — 247 (91) — 269 (99) Месяц 3 — 5,7 (2,3) — 209 (86) — 245 (90) Месяц 6 — 5,5 (2,2) — 151 (76) — 202 (72) Месяц 9 — 5,4 (2,0) — 117 (77) — 176 (64) Месяц 12 — 5,6 (2,5) — 102 (48) — 167 (66) Числа представляют собой среднее ± СО измеренных значений с C0 = минимальный уровень. Первичной конечной точкой эффективности была составная переменная неэффективности, включающая возникновение любого из следующих явлений: подтвержденный биопсией эпизод острого отторжения (BPAR) класса согласно ISHLT ≥ 3A, эпизод острого отторжения (AR), связанный с гемодинамическими нарушениями (HDC), потеря трансплантата/повторная трансплантация, смерть или потеря для последующего наблюдения. Критерий эффективности через 12 месяцев представлен в таблице 11. Таблица 11Исследование A2310: показатели частоты достижения конечных точек оценки эффективности по группам лечения (популяция ITT — 12-месячный анализ) 1,5 мг СертиканN = 279 — ММФN = 271 Конечная точка оценки эффективности — n (%) — n (%) Первичная: составная конечная точка отсутствия эффективности — 99 (35,1) — 91 (33,6) — AR, связанное с HDC — 11 (3,9) — 7 (2,6) — BPAR ≥ 3A степени согласно ISHLT — 63 (22,3) — 67 (24,7) — Смерть — 22 (7,8) — 13 (4,8) — Потеря трансплантата/повторная трансплантация — 4 (1,4) — 5 (1,8) — Потеря для последующего наблюдения * — 9 (3,2) — 10 (3,7) Вторичная: потеря трансплантата/повторная трансплантация, смерть или потеря для последующего наблюдения * — 33 (11,7) — 24 (8,9) — Потеря для последующего наблюдения * — 11 (3,9) — 11 (4,1) Острое отторжение, лечение антителами — 13 (4,6) — 9 (3,3) Составная конечная точка отсутствия эффективности: подтвержденные биопсией эпизоды острого отторжения (BPAR) класса согласно ISHLT ≥ 3A, острое отторжение (AR), связанное с гемодинамическими нарушениями (HDC), потеря трансплантата/повторная трансплантация, смерть или потеря для последующего наблюдения. * Потеря для последующего наблюдения для соответствующей (первичной или вторичной) конечной точки. Таблица 12Показатели частоты достижения конечных точек оценки эффективности при индукционной терапии (популяция ITT, 12-месячный анализ) Базиликсимаб — Анти-Т-лимфоцитарный иммуноглобулин — Отсутствие индукции Явления — Эверолимус 1,5 мг — ММФ — Эверолимус 1,5 мг — ММФ — Эверолимус 1,5 мг — ММФ n (%) — n (%) — n (%) — n (%) — n (%) — n (%) N = 101 — N = 97 — N = 86 — N = 83 — N = 92 — N = 89 Составная конечная точка отсутствия эффективности — 32 (31,7 %) — 31 (32,0 %) — 32 (37,2 %) — 26 (31,3 %) — 32 (34,8 %) — 32 (36,0 %) AR, связанное с гемодинамическими нарушениями — 1 (1,0 %) — 1 (1,0 %) — 1 (1,2 %) — 3 (3,6 %) — 9 (9,8 %) — 3 (3,4 %) BPAR — 24 (23,8 %) — 28 (28,9 %) — 17 (19,8 %) — 15 (18,1 %) — 20 (21,7 %) — 24 (27,0 %) Смерть — 5 (5,0 %) — 1 (1,0 %) — 12 (14,0 %) — 6 (7,2 %) — 5 (5,4 %) — 6 (6,7 %) Потеря трансплантата — 2 (2,0 %) — 0 — 2 (2,3 %) — 3 (3,6 %) — 0 — 2 (2,2 %) Более высокая частота летальных исходов в группе препарата Сертикана по сравнению с группой ММФ была главным образом результатом увеличения частоты летальных исходов по причине инфекции в первые три месяца среди пациентов, получавших Сертикан, в исследуемой подгруппе пациентов, которые получали индукционную терапию анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином. Заметно более высокая 3-месячная частота тяжелых инфекций у пациентов, получавших препарат Сертикан, чем у пациентов, получавших ММФ, в подгруппе анти-Т-лимфоцитов иммуноглобулинов, по-видимому, отражает более выраженную иммуносупрессивную активность (см. разделы 4.3, 4.4). В пределах этой подгруппы смертность была особенно повышена у пациентов, которым требовалось левожелудочковое вспомогательное устройство (Сертикан 5/9 по сравнению с ММФ 1/14). Независимо от функции почек, смертность значительно повышалась при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушением функции почек (СКФ <40 мл/мин) доля летальных исходов была особенно высокой — почти 30 % (случаи смерти при ЭВР — 6/21 (28,6 %) по сравнению со случаями смерти при ММФ — 2/20 (10 %)). Функция почек в течение исследования A2310, оцениваемая по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой по формуле MDRD, указывает на статистически значимое различие 5,5 мл/мин/1,73 м2 (97,5 % ДИ –10,9, –0,2) на 12 месяце до наносимого ущерба в группе, получавшей 1,5 мг эверолимуса. Препарат Сертикан может применяться только при сниженной дозе циклоспорина и под тщательным лабораторным контролем для обеспечения поддержания уровня циклоспорина (см. таблицу в разделе 4.2). Протеинурия, выраженная как отношение белка к креатинину в разовых образцах мочи, имела тенденцию к более высокому уровню у пациентов, получавших препарат Сертикан. Субнефротические значения были измерены у 22 % пациентов, получавших препарат Сертикан, по сравнению с 8,6 % пациентов с ММФ. Сообщалось также о нефротических уровнях (0,8 %), которые затрагивали по 2 пациента в каждой группе лечения. Побочные эффекты в группе эверолимуса 1,5 мг в исследовании A2310 согласуются с теми, которые представлены в разделе 4.8. Более низкая частота вирусных инфекций была зарегистрирована у пациентов, получавших лечение препаратом Сертикан, что в основном связано с более низкой частотой зарегистрированных инфекций, вызванных ЦМВ, по сравнению с ММФ (7,2 % по сравнению с 19,4 %). Трансплантация печени В исследовании фазы III с трансплантацией печени взрослым (H2304) пациентам с ВГС+ и ВГС– с начальной дозой препарата Сертикан, принятой через 30 дней после трансплантации, применяли такролимус со сниженной экспозицией и Сертикан 1,0 мг 2 р/сут. Этот режим дозирования сравнивали с монотерапией такролимусом с целевыми минимальными уровнями 6–10 нг/мл в течение периода до 24 месяцев. Сертикан применяли с коррекцией дозы для достижения целевых уровней эверолимуса в крови 3–8 нг/мл для группы препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса. Средние уровни эверолимуса в крови находились в пределах целевого диапазона (3,4–6,3 нг/мл) во все моменты времени в группе препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса. Дозы такролимуса впоследствии корректировали для достижения целевых уровней в крови 3–5 нг/мл в течение 12 месяцев в группе препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса. Третья исследуемая группа для изучения исключения такролимуса прекратила участие в исследовании досрочно, так как наблюдалось повышение частоты случаев отторжения и побочных эффектов. По этой причине лечение с применением препарата Сертикан и исключением такролимуса не может быть рекомендовано. Первичная конечная точка исследования заключалась в сравнении частоты неэффективности (определяемой как составная конечная точка подтвержденного биопсией острого отторжения (tBPAR), потери трансплантата или смерти) через 12 месяцев при ранней минимизации такролимуса, облегченной применением препарата Сертикан примерно через 4 недели после трансплантации печени, и стандартной терапии такролимусом. В целом, в 12-месячном анализе частота комбинированной конечной точки (tBPAR, потеря трансплантата или смерть) была ниже в группе препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса (6,7 %), чем в группе лечения только такролимусом (9,7 %) (таблица 13). Различие в оценках между группой препарата Сертикан + сниженной дозой такролимуса и группой монотерапии такролимусом составляло –3,0 % (97,5 % ДИ: от –8,7 % до 2,6 %). Относительно возникновения потери и смерти трансплантата, группа препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса численно была не менее эффективна по сравнению с группой лечения такролимусом без статистически значимой разницы. Статистически более низкая частота острого отторжения наблюдалась в группе препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса (3,7 %), чем в группе лечения только такролимусом (10,7 %) (таблица 14). Результаты были сходными у пациентов ВГС+ и ВГС–. Таблица 13Исследование H2304: сравнение между группами лечения показателей частоты встречаемости Каплана-Мейера (КМ) для первичных конечных точек оценки эффективности (популяция ITT — 12-месячный и 24-месячный анализ) Статистика — ЭВР + сниженная доза ТАКn = 245 — Контроль ТАКn = 243 12 месяцев — 24 месяцев — 12 месяцев — 24 месяцев Количество составных случаев неэффективности (tBPAR, потеря трансплантата или смерть) от рандомизации до 12 и 24 месяцев — 16 — 24 — 23 — 29 Оценка КМ для частоты возникновения составных случаев неэффективности (tBPAR, потеря трансплантата или смерть) через 12 и 24 месяца — 6,7 % — 10,3 % — 9,7 % — 12,5 % Различие в оценках КМ (по сравнению с контролем) — –3,0 % — –2,2 % 97,5 % ДИ для различия — (–8,7 %, 2,6 %) — (–8,8 %, 4,4 %) Р-значение Z-критерия (сниженная доза контроля ТАК = 0) (критерий отсутствия различий) — 0,230 — 0,452 Р-значение Z-критерия (сниженная доза контроля ТАК ≥ 0.12) (критерий не меньшей эффективности) — < 0,001 — < 0,001 1. tBPAR = подтвержденное биопсией острое отторжение на фоне лечения. Для выявления tBPAR использовали результаты исследования биопсии в местной лаборатории. 2. * р-значение Z-критерия для критерия не меньшей эффективности (граница не меньшей эффективности = 12 %) относится к одностороннему критерию и сравнивалось с уровнем значимости 0,0125. 3. Для оценок Каплана-Мейера, день цензурирования для пациентов без явления является последним днем контакта. Таблица 14Исследование H2304: сравнение между группами лечения показателей частоты встречаемости для вторичных конечных точек оценки эффективности (популяция ITT — 12-месячный и 24-месячный анализ) Конечная точка оценки эффективности — ЭВР/сниженная доза ТАК N = 245 n (%) — КонтрольТАКN = 243n (%) — Различие в риске (ДИ *) — Р-значение Потеря трансплантата ** 12 месяцев — 6 (2,4) — 3 (1,2) — 1,2 (–7,8, 10,2) — 0,5038 24 месяцев — 9 (3,9) — 7 (3,2) — 0,8 % (–3,2, 4,7) — 0,6605 Смерть ** 12 месяцев — 9 (3,7) — 6 (2,5) — 1,2 (–7,8, 10,1) — 0,6015 24 месяцев — 12 (5,2) — 10 (4,4) — 0,8 (–3,7, 5,2) — 0,7012 AR 12 месяцев — 9 (3,7) — 26 (10,7) — –7,0 (–11,6, –2,5) — 0,0026 24 месяцев — 11 (4,8) — 28 (12,4) — –7,6 (–13,5, –1,7) — 0,0039 tAR 12 месяцев — 6 (2,4) — 17 (7,0) — –4,5 (–8,3, –0,8) — 0,0178 24 месяцев — 8 (3,5) — 17 (7,2) — –3,7 (–8,3, 1,0) — 0,0765 BPAR 12 месяцев — 10 (4,1) — 26 (10,7) — –6,6 (–11,2, –2,0) — 0,0052 24 месяцев — 14 (6,1) — 30 (13,3) — –7,2 % (–13,5, –0,9) — 0,0100 tBPAR 12 месяцев — 7 (2,9) — 17 (7,0) — –4,1 (–8,0, –0,3) — 0,0345 24 месяцев — 11 (4,8) — 18 (7,7) — –2,9 (–7,9, 2,2) — 0,2031 Субклиническое AR ** 12 месяцев — 1 (0,4) — 5 (2,1) — –1,6 (–10,6, 7,3) — 0,1216 24 месяцев — 3 (1,4) — 7 (3,5) — –2,1 (–5,6, 1,3) — 0,1640 1. AR = острое отторжение; tAR = острое отторжение с лечением; BPAR = подтвержденное биопсией острое отторжение; tBPAR = подтвержденное биопсией острое отторжение с лечением. Для выявления BPAR и tBPAR использовали результаты исследования биопсии в местной лаборатории. 2. Потеря для последующего наблюдения для «потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения» определяется как пациент, который не умирает, не имеет потери трансплантата и последний день контакта, который предшествует нижнему пределу временного окна для визита на 12/24 месяце. 3. * Различие рисков 95 % для данных за 12 месяцев и 97,5 % для данных за 24 месяца 4. ** = точный доверительный интервал и двусторонний точный критерий Фишера, используемые для этой переменной. Для других переменных используются асимптотические доверительные интервалы и критерий хи-квадрат Пирсона. 5. Все p-значения относятся к двустороннему критерию и сравниваются с уровнем значимости 0,05. Функция почек Сравнение между группами лечения для изменения рСКФ (MDRD4) [мл/мин/1,73 м2] от момента рандомизации (30 день) до 12 и 24 месяцев для ITT популяции представлено в таблице 15. Более высокая рСКФ была выявлена через 12 месяцев при применении препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса по сравнению с монотерапией такролимусом (80,6 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с 70,3 мл/мин/1,73 м2). Таблица 15Исследование H2304: сравнение рСКФ (MDRD 4) между группами лечения (популяция ITT, 12- и 24-месячный анализ) Различие по сравнению с контролем Лечение — N — Различие в средних значениях МНК (стандартная ошибка) — Различие в средних значениях МНК (различие по сравнению с контролем + стандартная ошибка) — 97,5 % ДИ — Р-значение (1) — Р-значение (2) ЭВР + сниженная доза ТАК 12 месяцев — 244 — –2,23 (1,54) — 8,50 (2,12) — (3,74, 13,27) — < 0,0001 — < 0,0001 24 месяцев — 245 — –7,94 (1,53) — 6,66 (2,12) — (1,9, 11,42) — < 0,0001 — 0,0018 Контроль ТАК 12 месяцев — 243 — –10,73 (1,54) 24 месяцев — 243 — –14,60 (1,54) 1. Средние значения МНК (методом наименьших квадратов) означает, что 97,5 % доверительные интервалы и p-значения взяты из модели ANCOVA, содержащей лечение и статус ВГС в качестве факторов и исходную рСКФ в качестве ковариаты. 2. Правила подстановки отсутствующих значений рСКФ (MDRD4) за 12, 24 и 36 месяцев: 1) использовать последнее доступное значение до/после рандомизации для пациентов без рСКФ после рандомизации; 2) использовать минимальное значение между рандомизацией и 6 месяцем, если последнее значение наблюдалось между рандомизацией и 6 месяцем; 3) использовать минимальное значение между 6 месяцем и 12 месяцем, если последнее значение наблюдалось через 6 месяцев или позднее; 4) использовать минимальное значение между 12 месяцем и 24 месяцем, если последнее значение наблюдалось через 12 месяцев или позднее; 5) использовать 15 мл/мин/1,73 м2, если пациент находился на диализе после рандомизации. 3. p-значение (1): критерий не меньшей эффективности с границей не меньшей эффективности = –6 мл/мин/1,73 м2 при одностороннем уровне 0,0125. 4. p-значение (2): критерий превосходства при двухстороннем уровнем 0,025. Статистически значимая разница между группами лечения (Сертикан + сниженная доза такролимуса по сравнению с группой контроля такролимусом) наблюдалась в пользу группы препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса в отношении средней рСКФ за период с 6 недели до 36 месяца (включая конечную точку исследования и конечную точку лечения). При рандомизации средняя рСКФ составляла 85,0 мл/мин/1,73 м2 при применении препарата Сертикан + сниженной дозы такролимуса по сравнению с 78,0 мл/мин/1,73 м2 при монотерапии такролимусом.

Лечение препаратом Сертикан должно начинаться и продолжаться только по решению врачей, имеющих опыт применения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа. Должна быть обеспечена возможность непрерывного терапевтического лекарственного мониторинга с измерением уровня эверолимуса и других соответствующих препаратов в крови. Режим дозирования Доза должна быть скорректирована в зависимости от уровня в крови, переносимости, индивидуальной клинической ситуации и изменений в сопутствующих препаратах. Коррекция дозы должна производиться на основании минимальных уровней через 4–5 дней после предыдущего изменения дозы. Доза 3 мг противопоказана, так как в различных исследованиях было показано повышение смертности. Трансплантация почки и сердца: рекомендуется принимать начальную дозу 0,75 мг два раза в сутки как можно скорее после трансплантации, с целевым минимальным уровнем 3–8 нг/мл. Трансплантация печени: рекомендуется принимать начальную дозу 1,0 мг два раза в сутки не ранее, чем через 30 дней после трансплантации, с целевым минимальным уровнем 3–8 нг/мл. Особые группы пациентов Пациенты негроидной расы: частота эпизодов острого отторжения, подтвержденного биопсией, была значительно выше у пациентов негроидной расы с трансплантированной почкой, чем у пациентов не негроидной расы. В настоящее время имеющиеся данные об эффективности и безопасности слишком ограничены, чтобы дать конкретные рекомендации по применению эверолимуса у пациентов негроидной расы. Дети и подростки до 18 лет: адекватные данные по применению препарата Сертикан у детей и подростков в поддержку его применения у пациентов в этих возрастных группах отсутствуют. Однако, данные по детям с трансплантацией почки ограничены. Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше): клинический опыт применения у пациентов в возрасте ≥ 65 лет ограничен. Тем не менее, нет никаких явных отличий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов в возрасте ≥ 65–70 лет. Пациенты с нарушением функции почек: не требуется никакой коррекции дозы. Пациенты с нарушением функции печени: Минимальные уровни (C0) эверолимуса должны тщательно контролироваться у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно до двух третей от нормальной дозы. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно до половины нормальной дозы. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить как минимум до половины нормальной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на терапевтическом лекарственном мониторинге (минимальные уровни). Терапевтический лекарственный мониторинг: терапевтические уровни эверолимуса в крови должны контролироваться в плановом порядке. Анализы зависимости «экспозиция-эффективность» и «экспозиция-безопасность» показали, что у пациентов с минимальными уровнями эверолимуса (C0) ≥ 3,0 нг/мл наблюдается более низкая частота подтвержденного биопсией острого отторжения при трансплантации почек, сердца и печени. Верхний предел терапевтического диапазона не должен превышать 8,0 нг/мл, так как более высокие уровни связаны с повышенной иммуносупрессией и тяжелыми побочными эффектами, включая инфекции с летальным исходом. Экспозиция выше 12 нг/мл не исследовалась. Рекомендуемый диапазон для эверолимуса основан на валидированном методе определения с использованием жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Тщательный мониторинг уровня эверолимуса в крови особенно важен у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина, при смене лекарственных форм и (или) при снижении дозы циклоспорина. Минимальные уровни (C0) эверолимуса могут быть ниже после перехода на диспергируемые таблетки. Титрование дозы должно основываться на измерениях минимального уровня (C0), полученных через 4–5 дней после предыдущего изменения дозы. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы должна основываться на 2 последовательных минимальных уровнях вследствие длительного периода полувыведения эверолимуса. Из-за взаимодействия с CYP3A4 и P-гликопротеином снижение дозы циклоспорина может снизить уровень эверолимуса в крови. Рекомендации по дозе циклоспорина для приема внутрь при трансплантации почки Препарат Сертикан не следует длительно применять одновременно с полной дозой циклоспорина. Снижение экспозиции циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших лечение препаратом Сертикан, улучшает функцию почек. Терапию Сертиканом в комбинации со сниженной дозой циклоспорина и стероидами следует начинать сразу после трансплантации почки. Препарат Сертикан не следует применять одновременно с полной дозой циклоспорина. В исследовании A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,21 ± 2,72 мг/кг/сут. Затем дозу циклоспорина корректировали до рекомендуемых целевых уровней в крови (см. таблицу) с постепенным снижением до средней дозы 1,49 ± 0,68 мг/кг/сут и среднего уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл к 12 месяцу. Трансплантация почки: рекомендуемый диапазон минимального уровня циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан Месяц 1 — Месяцы 2–3 — Месяцы 4–5 — Месяцы 6–12 Циклоспорин C0 (нг/мл) — 100–200 — 75–150 — 50–100 — 25–50 Если уменьшение экспозиции циклоспорина приводит к появлению признаков отторжения трансплантата, необходимо пересмотреть вопрос о продолжении лечения препаратом Сертикан. Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо проверить, что равновесный минимальный уровень эверолимуса (C0) составляет ≥ 3 нг/мл. При длительной терапии (т. е. более 12 месяцев) имеются ограниченные данные о дозах препарата Сертикан с минимальными уровнями циклоспорина (C0) ниже 50 нг/мл или уровнями C2 ниже 350 нг/мл. Рекомендации по дозе циклоспорина для приема внутрь при трансплантации сердца На этапе поддержания трансплантации сердца пациентам с нарушением функции почек следует максимально снизить дозу циклоспорина, начиная с одного месяца после трансплантации, для улучшения функции почек (см. таблицу ниже). У пациентов после трансплантации сердца доза циклоспорина должна быть скорректирована до уровней, указанных в таблице ниже. Трансплантация сердца: рекомендуемые минимальные уровни циклоспорина у пациентов, принимающих Сертикан Месяц 1 — Месяц 2 — Месяцы 3–4 — Месяцы 5–6 — Месяцы 7–12 Циклоспорин C0 (нг/мл) — 200–350 — 150–250 — 100–200 — 75–150 — 50–100 Рекомендуется, чтобы снижение минимальных уровней циклоспорина (C0) до 50–100 нг/мл продолжалось при применении комбинации с препаратом Сертикан после 12-месячного периода лечения. Однако в настоящее время имеются лишь ограниченные данные о пациентах с трансплантацией сердца, которые продолжали получать этот режим лечения через 12 месяцев. Уровень циклоспорина необходимо тщательно контролировать, чтобы убедиться, что он находится в рекомендуемом диапазоне и снизить риск нефротоксичности. Пациенты, у которых сохраняется риск отторжения трансплантата, который препятствует титрованию до снижения уровня циклоспорина в крови, подвергаются повышенному риску нефротоксичности. В таких случаях дальнейшее применение препарата Сертикан следует пересмотреть в свете других вариантов лечения. Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо проверить, что равновесный минимальный уровень эверолимуса (C0) составляет ≥ 3 нг/мл. Рекомендация по подбору дозы такролимуса при трансплантации печени Препарат Сертикан не должен применяться в течение периода до одного месяца после трансплантации. Как только достигается минимальный уровень препарата Сертикан 3–8 нг/мл, экспозиция такролимуса должна быть снижена до минимального уровня 3–5 нг/мл, чтобы минимизировать связанную с такролимусом нефротоксичность. Препарат Сертикан не исследовали в комбинации с полной дозой такролимуса. Необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса и такролимуса. Анализы рекомендуется проводить через 4–5 дней после каждой коррекции дозы. Метод и путь введения Суточную дозу препарата Сертикан всегда следует назначать внутрь с разделением на два приема (два раза в сутки), постоянно или во время приема пищи, или натощак и одновременно с циклоспорином для приема внутрь в форме микроэмульсии или такролимуса. Сертикан предназначен только для приема внутрь. Таблетки препарата Сертикан проглатывают целиком, запивая стаканом воды, не измельчая перед приемом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Препарат Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, сиролимусу или любому вспомогательному веществу. Индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказана при показаниях к трансплантации сердца.

Нежелательные реакции представлены в виде таблицы и перечислены в соответствии с системно-органными классами медицинского словаря регуляторной деятельности MedDRA. В пределах каждого класса частота возникновения нежелательных реакций на лекарственный препарат представлена в порядке уменьшения частоты. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждого побочного эффекта основана на следующем порядке (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Инфекции и инвазии Очень часто: вирусные, бактериальные или грибковые инфекции (63,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (24,8 %), инфекции мочевыводящих путей (24,8 %; часто встречаются при трансплантации сердца и печени), инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию (12,9 %; часто встречаются при трансплантации почек и печени). Часто: сепсис, раневая инфекция. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы) Часто: злокачественные или неуточненные опухоли, опухоли кожи. Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные заболевания. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: анемия (41,9 %), лейкопения (15,8 %), тромбоцитопения (11,1 %). Часто: панцитопения, тромботические микроангиопатические заболевания (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия). Эндокринные нарушения Нечасто: мужской гипогонадизм (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ФСГ и ЛГ). Нарушения метаболизма и питания Очень часто: гиперлипидемия (холестерин и триглицериды) (52,2 %), впервые возникший сахарный диабет (21,2 %), гипокалиемия (12,9 %). Психические нарушения Очень часто: бессонница (26,9 %), тревожность (15,1 %). Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль (28,0 %). Нарушения со стороны сердца Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39,8 %). Часто: тахикардия. Нарушения со стороны сосудов Очень часто: артериальная гипертензия (46,2 %), венозная тромбоэмболия (12,2 %). Часто: лимфоцеле (при трансплантации почек и сердца), тромбоз трансплантата почки, носовое кровотечение. Редко: лейкоцитокластический васкулит *. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: плевральный выпот (25,4 %; часто встречается при трансплантации почек и печени), кашель (20,4 %; часто встречается при трансплантации почек и печени), одышка (16,8 %; часто встречается при трансплантации почек и печени). Нечасто: интерстициальное заболевание легких. Редко: легочный альвеолярный протеиноз *. Желудочно-кишечные нарушения Очень часто: тошнота (29,6 %), диарея (19,2 %), боли в животе (18,4 %), рвота (14,6 %). Часто: боль в ротоглотке, панкреатит, стоматит/изъязвление полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатит, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: акне, сыпь. Редко: эритродермия *. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Часто: артралгия, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев (при трансплантации почки), почечная недостаточность преимущественно в комбинации с полной дозой ингибитора кальциневрина циклоспорина. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: эректильная дисфункция, киста яичника *. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: периферические отеки (44,9 %), нарушение заживления ран (32,5 %), пиретическая реакция (18,6 %), боль (15,4 %). Часто: послеоперационная грыжа, ангионевротический отек — преимущественно языка и глотки и в основном при применении ингибиторов АПФ Лабораторные и инструментальные данные Часто: отклонения от нормы показателей функции печени (повышения уровня гамма-ГТ, АСТ, АЛТ). * Пострегистрационные сообщения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Зарегистрированный опыт с передозировкой у людей очень ограничен; одиночное сообщение о случайном проглатывании 1,5 мг эверолимуса двухлетним ребенком, но никакие побочные эффекты не наблюдались. Однократные дозы до 25 мг назначали пациентам, перенесшим трансплантацию, с приемлемой переносимостью экстренного приема. Во всех случаях передозировки необходимо предпринять общие поддерживающие меры.

Специальные предупреждения Иммуносупрессия Имеются ограниченные данные относительно применения препарата Сертикан без ингибитора кальциневрина (ИКН; циклоспорин или такролимус). Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, которые прекратили прием ИКН, по сравнению с теми, кто продолжал прием ИКН. В клинических исследованиях препарат Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии или с такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Препарат Сертикан еще не был надлежащим образом исследован в комбинации с иммуносупрессивными препаратами, отличными от упомянутых выше. Препарат Сертикан не был надлежащим образом исследован у пациентов с высоким иммунологическим риском. Пациентами, перенесшими трансплантацию почки, исключенными из клинических исследований, были те, у кого время холодной ишемии составляло> 40 часов, те, у кого были положительные пробы на Т-клеточную совместимость, и те, кому проводилось переливание крови. В исследованиях по трансплантации сердца пациенты с панель-реактивными антителами (PRA)> 20 % были исключены. В обоих случаях пациенты были исключены, если они перенесли трансплантацию нескольких солидных органов (в том числе более одной почки), если у них была предыдущая трансплантация органов или если они были реципиентами ABO-несовместимых органов. Иммунологический риск считался незначительным или умеренным у пациентов, которые не были исключены в соответствии с этими критериями. Трансплантация сердца: противопоказания к индукции с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина Противопоказана индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с одновременным применением схемы лечения препаратом Сертикан/циклоспорином/стероидами. В клиническом исследовании с участием пациентов, перенесших трансплантацию сердца (исследование A2310), в течение первых 3 месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином в условиях применения эверолимуса (ЭВР), наблюдалось существенное увеличение смертности и увеличение частоты встречаемости серьезных инфекций по сравнению с группой активного контроля с применением микофенолата мофетила (ММФ). Повышение смертности было особенно очевидным среди пациентов, госпитализированных до трансплантации и нуждавшихся в желудочковом вспомогательном устройстве (ЖВУ) (случаи смерти при ЭВР — 5/9 (55,6 %) по сравнению с ММФ — 1/14 (7,1 %)). Независимо от функции почек, смертность значительно повышалась при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушением функции почек (СКФ <40 мл/мин) доля летальных исходов была особенно высокой — почти 30 % (случаи смерти при ЭВР — 6/21 (28,6 %) по сравнению со случаями смерти при ММФ — 2/20 (10 %)). Серьезные инфекции и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе препаратом Сертикан, входят в группу высокого риска развития инфекций, особенно, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (бактериями, грибками, вирусами, простейшими). Случаи инфекции с летальным исходом и сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию препаратом Сертикан. Среди условно-патогенных состояний, к которым могут быть восприимчивы пациенты с иммуносупрессией, можно выделить полиомавирусные инфекции, включая вызванную вирусом BK нефропатию, которая может привести к потере трансплантата почки, и потенциально летальную прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), связанную с вирусом Джона Каннингема. Эти инфекции, которые часто обусловлены общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами, следует учитывать при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. В клинических исследованиях с применением препарата Сертикан противомикробная профилактика пневмонии, вызванной pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно у пациентов с высоким риском развития инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Нарушения функции печени Рекомендуется проводить тщательный мониторинг минимальных уровней (C0) эверолимуса, а также коррекцию дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени. Взаимодействие с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 Совместное применение с сильными ингибиторами (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром) и индукторами (например, рифампицином, рифабутином) CYP3A4 не рекомендуется, если только польза не превышает риск. Мониторинг уровней эверолимуса (C0) рекомендуется проводить всякий раз, при одновременном применении или прекращении лечения индукторами или ингибиторами CYP3A4. Лимфомы и другие новообразования Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе препаратом Сертикан, входят в группу высокого риска развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно, кожи. Абсолютный риск, очевидно, связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретного лекарственного препарата. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новообразований кожи, и рекомендуется избегать воздействия ультрафиолетового и солнечного света, а также обеспечить соответствующую защиту от солнца. Гиперлипидемия У пациентов, перенесших трансплантацию, одновременное применение препарата Сертикан и циклоспорина в форме микроэмульсии или такролимуса может привести к повышению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать лечения. Пациенты, получающие препарат Сертикан, должны находиться под наблюдением на предмет гиперлипидемии и, при необходимости, лечиться гиполипидемическими препаратами и соответствующими диетическими мерами. Перед началом иммуносупрессивного лечения препаратом Сертикан у пациентов с установленной гиперлипидемией следует взвесить преимущества и риски. У пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией также следует пересмотреть соотношение риска и пользы от продолжающейся терапии препаратом Сертикан. Пациенты, получающие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и (или) фибраты, должны находиться под наблюдением на предмет развития рабдомиолиза и других возможных побочных эффектов, как описано в инструкции по применению соответствующих препаратов. Ангионевротический отек Одновременное применение препарата Сертикан и ингибиторов АПФ часто приводило к развитию ангионевротического отека. Нефротоксичность При трансплантации почки и сердца препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина повышает риск нарушения функции почек. Снижение доз циклоспорина необходимо для применения в комбинации с препаратом Сертикан, чтобы избежать нарушения функции почек. У пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови следует рассмотреть возможность соответствующей коррекции иммуносупрессивного режима, в частности снижения дозы циклоспорина. В исследовании трансплантации печени не было обнаружено, что препарат Сертикан в комбинации со снижением экспозиции такролимуса ухудшает функцию почек. Рекомендуется выполнять регулярный мониторинг функции почек у всех пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении других лекарственных препаратов, которые, как известно, оказывают вредное воздействие на функцию почек. Протеинурия Применение препарата Сертикан с ингибиторами кальциневрина (ИКН) у реципиентов, перенесших трансплантацию de novo, было связано с увеличением протеинурии. Риск увеличивается с повышением уровня эверолимуса в крови. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых развивается легкая протеинурия на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии ИКН, имеются сообщения об усилении протеинурии при замене ИКН на препарат Сертикан. Это было обратимо при прекращении препаратом Сертикан и повторном начале применения ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на препарат Сертикан у таких пациентов не установлены. У пациентов, получающих препарат Сертикан, необходимо проводить контроль на предмет протеинурии. Тромбоз трансплантата почки Сообщалось о повышенном риске тромбоза почечной артерии или почечной вены, приводящем к потере трансплантата, в основном в течение первых 30 дней после трансплантации. Осложнения при заживлении ран Как и другие ингибиторы mTOR, Сертикан может ухудшать заживление ран, тем самым, увеличивая частоту посттрансплантационных осложнений, таких как расхождение краев раны, накопление жидкости и раневая инфекция, что может потребовать дополнительного хирургического вмешательства. Лимфоцеле является наиболее часто встречающимся осложнением у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и чаще встречается у пациентов с более высоким индексом массы тела. Перикардиальный и плевральный выпот Частота встречаемости перикардиального и плеврального выпота увеличивается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и он возникает в основном в течение 30 дней (более 75 % случаев). Нарушения в виде тромботической микроангиопатии Одновременное применение препарата Сертикан с ингибитором кальциневрина (ИКН) может повысить риск развития тромботической микроангиопатии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома. Интерстициальное заболевание легких У пациентов, получавших рапамицины или их производные, в том числе Сертикан, имели место случаи интерстициального заболевания легких, подразумевающего интрапаренхиматозное воспаление легких (пневмонит) и (или) фиброз неинфекционной этиологии, иногда со смертельным исходом. У пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не отвечающих на антибиотикотерапию, у которых с помощью дополнительных исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или немедикаментозного генеза, следует рассмотреть возможность диагноза интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Состояние обычно разрешается после прекращения лечения препаратом Сертикан и (или) глюкокортикоидами. Однако также возникали случаи с летальным исходом. Впервые возникший сахарный диабет Было показано, что Сертикан повышает риск развития впервые возникшего сахарного диабета после трансплантации. У пациентов, получающих лечение препаратом Сертикан, необходимо тщательно контролировать концентрации глюкозы в крови. Мужское бесплодие В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Мужское бесплодие должно рассматриваться как потенциальный риск длительной терапии препаратом Сертикан. Обменные нарушения/непереносимость вспомогательных веществ Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, нельзя назначать данный препарат. Вакцинация Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцины, поэтому во время лечения с применением препарата Сертикан эффективность вакцинации может снизиться. Следует избегать применения живых вакцин. Применение в педиатрии Адекватные данные по применению препарата Сертикан у детей и подростков в поддержку его применения у пациентов в этих возрастных группах отсутствуют. Однако данные по детям после трансплантации почки ограничены. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Соответствующие исследования не проводились.

Данные по применению препарата Сертикан у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали, что препарат характеризуется токсическим действием на репродуктивную функцию, в том числе эмбриотоксичностью и фетотоксичностью. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Сертикан не следует применять у беременных женщин, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, способным иметь детей, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время лечения с применением препарата Сертикан и в течение 8 недель после прекращения лечения. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко, но в исследованиях на животных эверолимус и (или) его метаболиты легко проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие препарат Сертикан, не должны кормить грудью.

Эверолимус в основном метаболизируется в печени и, в некоторой степени, в стенке кишечника с участием CYP3A4. Он также является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Р-gp). На всасывание и последующее выведение системно абсорбированного эверолимуса могут влиять лекарственные препараты, ингибирующие CYP3A4 и (или) Р-гликопротеин. Наблюдаемые взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению Рифампицин (индуктор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения рифампицина с последующим однократным применением препарата Сертикан приблизительно в 3 раза увеличивала клиренс эверолимуса, снижая Cmax на 58 % и AUC на 63 %. Не рекомендуется применять в комбинации с рифампицином. Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения кетоконазола с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 3,9 раз, а AUC — в 15 раз. Прогнозируемые взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению Сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4: не рекомендуется одновременное лечение сильными ингибиторами и (или) индукторами CYP3A4 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром и (или) рифампицином, рифабутином). Наблюдаемое взаимодействие, подлежащее рассмотрению Взаимодействия, влияющие на применение препарата Сертикан Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP): биодоступность эверолимуса значительно повышалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократного применения с участием здоровых лиц циклоспорин в форме микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168 % (в диапазоне от 46 % до 365 %) и Cmax — на 82 % (в диапазоне от 25 % до 158 %) по сравнению с монотерапией эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Эритромицин (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения эритромицина с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 2 раза, а AUC — в 4,4 раза. Верапамил (ингибитор CYP3A4): премедикация здоровых лиц путем многократного применения верапамила с последующим применением препарата Сертикан увеличивала Cmax эверолимуса в 2,3 раза, а AUC — в 3,5 раза. Взаимодействия, оказывающие влияние на действие других лекарственных препаратов Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP): если циклоспорин в форме микроэмульсии применяют вместе с препаратом Сертикан, может потребоваться небольшое снижение (9–20 %) дозы циклоспорина для достижения рекомендуемых уровней циклоспорина (C0). Октреотид: одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин (эверолимус/плацебо), равным 1,47. Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pgp): у здоровых лиц одновременное однократное применение препарата Сертикан вместе с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в инструкции по применению соответствующих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Мидазолам (субстрат CYP3A4A): в перекрестном исследовании лекарственных взаимодействий 25 здоровых лиц получали однократную дозу мидазолама 4 мг внутрь в период 1. В период 2 они получали эверолимус по 10 мг один раз в сутки в течение 5 дней и однократную дозу мидазолама по 4 мг вместе с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90 % ДИ 1,14–1,37), а AUCinf увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался прежним. Это исследование показывает, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4. Прогнозируемое взаимодействие, подлежащее рассмотрению Умеренные индукторы CYP3A4: умеренные индукторы CYP3A4 (например, зверобой (Hypericum perforatum), противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) и препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, эфавиренз, невирапин) могут ускорять метаболизм эверолимуса и снижать уровни эверолимуса в крови. Умеренные ингибиторы CYP3A4: умеренные ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые препараты: флуконазол; макролидные антибиотики: эритромицин; блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеаз: ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир). Ингибиторы Pgp: ингибиторы PgP могут снижать эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника и повышать уровни эверолимуса в крови. Субстраты CYP3A4 и CYP2D6: in vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, возможно, повышающим концентрации лекарственных препаратов, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетанном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкое терапевтическое окно. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина. Ингибиторы АПФ: сопутствующее применение препарата Сертикан с ингибиторами АПФ может увеличить риск ангионевротического отека. Вакцинация: иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцины, поэтому во время лечения с применением препарата Сертикан эффективность вакцинации может снизиться. Следует избегать применения живых вакцин. Взаимодействие лекарственного препарата с пищей/напитками: грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Pgp, поэтому их следует избегать.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С, в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!