Код ATХ G04BE08
Механизм действия
Тадалафил является обратимым селективным ингибитором циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом ведет к повышению уровней цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального стимулирования.
Эффект ингибирования ФДЭ-5 тадалафилом, приводящий к повышению концентрации цГМФ в кавернозном теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Происходящее в результате расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Указанные сосудистые эффекты могут сопровождаться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладких мышц предстательной железы и мочевого пузыря.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro также показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 является более сильным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10 000 раз более действенным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, фермента, который содержится в сетчатке глаза и отвечает за фотопередачу. Тадалафил также в 10 000 раз более сильно воздействует на ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 через ФДЭ-10.
Клиническая эффективность и безопасность
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает значительного изменения систолического и диастолического артериального давления в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает значительного изменения частоты сердечных сокращений.
Исследование влияния тадалафила на зрение показало, что он не вызывает изменений распознавания цветов (синий/зеленый), что было выявлено в ходе 100-оттеночного теста Фарнсворта-Манселла. Этот вывод согласуется с низкой тропностью тадалафила к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. Сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1%) во всех клинических испытаниях.
Для оценки потенциального эффекта на сперматогенез Сиалиса 10 мг (исследование длительностью 6 месяцев) и 20 мг (исследования длительностью 6 и 9 месяцев) были проведены три исследования у мужчин. В двух из этих исследований при лечении тадалафилом наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов и их концентрации маловероятного клинического значения. Эти эффекты не были связаны с изменениями других параметров, таких как подвижность, морфология и ФСГ.
Эректильная дисфункция. Для определения периода реагирования на препарат Сиалис, принимаемый по необходимости, было проведено три клинических испытания, в ходе которых 1054 пациентов принимали препарат на дому. Тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции и возможности совершить полноценный половой акт в период до 36 часов после приема, а также способности пациентов к достижению и поддержанию эрекции для полноценного полового акта по сравнению с плацебо уже через 16 минут после приема препарата.
В 12-недельном исследовании, проведенном на 186 пациентах (142 принимали тадалафил и 44 - плацебо) с эректильной дисфункцией, развившейся вследствие повреждения спинного мозга, тадалафил значительно улучшил эректильную функцию, что привело к росту среднего показателя доли успешных попыток у лиц, получавших тадалафил 10 мг или 20 мг (гибкий режим дозирования по необходимости) на 48% по сравнению с 17% в группе плацебо.
Для оценки эффективности приема тадалафила один раз в сутки в дозах 2.5, 5 и 10 мг были первоначально проведены 3 клинических исследования с участием 853 пациентов разного возраста (от 21 до 82 лет) и этнических групп, с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая) и этиологии. В ходе двух первичных исследований эффективности препарата в общих группах пациентов среднее количество успешных попыток половых контактов на пациента составило 57% и 67% в группе пациентов, принимавших Сиалис 5 мг, 50% в группе пациентов, принимавших препарат Сиалис 2.5 мг, по сравнению с 31% и 37% в группе, получавшей плацебо. В исследовании с участием пациентов с эректильной дисфункцией на фоне сахарного диабета среднее количество успешных попыток половых контактов на пациента составило 41% и 46% в группе пациентов, принимавших препарат Сиалис 5 мг и 2.5 мг, соответственно, по сравнению с 28% в группе, получавшей плацебо. У большинства пациентов, участвовавших в этих трех исследованиях, был достигнут терапевтический эффект в ходе лечения по необходимости ингибиторами ФДЭ-5. В следующем исследовании 217 пациентов, не получавшие предварительного лечения ингибиторами ФДЭ-5 были случайным образом распределены по группам, принимающим Сиалис 5 мг раз в сутки и плацебо. Среднее количество успешных попыток половых контактов на пациента составило 68% у пациентов, принимавших препарат Сиалис, по сравнению с 52% в группе, получавшей плацебо.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Оценка препарата Сиалис проводилась в ходе 4 клинических исследований продолжительностью 12 недель, участие в которых приняли свыше 1500 пациентов с признаками и симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Общее улучшение по Международной шкале оценки простатических симптомов при приеме препарата Сиалис 5 мг в ходе четырех исследований составило -4,8, -5,6, -6,1 и -6,3 по сравнению с -2,2, -3,6, -3,8 и -4,2 в группе, получавшей плацебо. Общие улучшения по Международной шкале оценки простатических симптомов были отмечены через 1 неделю после начала приема. В одном из исследований, в ходе которого в качестве активного препарата сравнения также применялся тамсулозин 0,4 мг, общее улучшение по Международной шкале оценки простатических симптомов при приеме Сиалиса 5 мг, тамсулозина и плацебо составило -6,3, -5,7 и -4,2, соответственно.
В ходе одного из исследований оценивались улучшения эректильной дисфункции и признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с обоими патологическими состояниями. Улучшения эректильной функции по Международному индексу эректильной функции и общие улучшения по Международной шкале оценки простатических симптомов составили 6,5 и -6,1 в группе пациентов, принимавших Сиалис 5 мг, по сравнению с 1,8 и -3,8 в группе, получавшей плацебо, соответственно. Среднее количество успешных попыток половых контактов на пациента составило 71,9% при приеме Сиалис 5 мг по сравнению с 48,3% при приеме плацебо.
Оценка сохранения эффекта проводилась в ходе открытого продолжения одного из исследований, которое показало, что общие улучшения по Международной шкале оценки простатических симптомов, наблюдаемые на 12 неделе, сохранялись в течение периода до 1 года после лечения препаратом Сиалис 5 мг.
Дети
Было проведено всего одно исследование с вовлечением детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было получено доказательств эффективности препарата. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании тадалафила в 3 параллельных группах принял участие 331 мальчик в возрасте от 7 до 14 лет, страдающий МДД и одновременно получающий терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были рандомизированы на ежедневный прием тадалафила в дозировке 0,3 мг/кг или 0,6 мг/кг или плацебо. В исследовании не было продемонстрировано эффективности тадалафила, которая должна была выражаться в замедлении снижения способности передвигаться, что измерялось по первичной конечной точке, оценивавшей дистанцию, пройденную за 6 минут (6MWD): среднее изменение 6MWD на 48 неделе, рассчитанное методом наименьших квадратов (МНК), составляло -51,0 метр (м) в группе плацебо, по сравнению с -64,7 м в группе тадалафила в дозировке 0,3 мг/кг (p = 0,307) и -59,1 в группе тадалафила в дозировке 0,6 мг/кг (p = 0,538). Кроме того, доказательств эффективности препарата не было получено ни в одном из вторичных анализов, выполненных в рамках исследования. Общие результаты оценки безопасности в этом исследовании в целом согласовались с известным профилем безопасности тадалафила и профилем нежелательных явлений, ожидаемых у педиатрических пациентов с МДД, получающих кортикостероиды.
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств освободило фармацевтические компании от обязательства представлять результаты исследований о лечении эректильной дисфункции во всех подгруппах детской популяции. См. раздел 4.2 для получения информации об использовании в педиатрии.
