Симдакс концентрат 2.5 мг/мл

Один мл концентрата содержит активное вещество - левосимендан 2,5 мг, вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор от желтого, оранжево-желтого до оранжевого цвета.

- краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии, и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка

Левосимендан повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе. Левосимендан повышает силу сердечных сокращений, но не влияет на расслабление желудочков. Левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и оказывает вазодилатирующее действие на артерии (включая коронарные) и вены. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы - III in vitro. Актуальность этого при терапевтических концентрациях неясна. Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку. Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. Гемодинамические исследования у здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, вводимого внутривенно в качестве нагрузочной дозы (от 3 до 24 микрограмм / кг) и непрерывной инфузии (от 0,05 до 0,2 микрограмм / кг на 1 кг массы тела/ минуту). Симдакс увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного повышения потребления миокардом кислорода. Симдакс значительно снижает циркулирующий уровень эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности. Левосимендан не повышает концентрацию катехоламинов в плазме крови при соблюдении рекомендованной скорости введения. Клинические исследования Симдакс прошел клинические исследования с участием более 2800 пациентов с сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность Симдакс при лечении ОДСН – острой декомпенсированной сердечной недостаточности оценивалась в следующих рандомизированных двойных слепых международных клинических исследованиях: Программа REVIVE REVIVE I В двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании с участием 100 пациентов с ОДСН, у пациентов, получавших 24-часовую инфузию Симдакс, наблюдался благоприятный ответ, измеренный по комбинированной клинической конечной точке, по сравнению с группой плацебо с дополненным стандартным лечением. REVIVE II Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 600 пациентов, получавших 10-минутную дозу насыщения 6-12 мкг / кг с последующим пошаговым титрованием дозы левосимендана в соответствии с протоколом до 0,05-0,2 мкг / кг / мин в течение более длительного периода до 24 часов, обеспечило улучшение клинического состояния у пациентов с ОДСН, у которых сохранялась одышка после внутривенной терапии диуретиками. Клиническая программа REVIVE была разработана для сравнения эффективности левосимендана и плацебо при лечении ОДСН совместно со стандартной терапией в обоих случаях. В соответствии с критериями включены пациенты госпитализированные с ОДСН, с фракцией выброса левого желудочка менее или равной 35% в течение последних 12 месяцев и одышкой в состоянии покоя. Одобрено продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона. Критерии исключения включали обструкцию системы выброса желудочков, кардиогенный шок, систолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт.ст. или частоту сердечных сокращений ≥ 120 ударов в минуту (в течение 5 мин) или необходимость искусственной вентиляции легких. Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось (p-значение 0,015), измерены комбинированной клинической конечной точкой, отражающие устойчивое улучшение клинического состояния в течение трех временных точек: 6 часов, 24 часа и 5 дней. Натрийуретический пептид B-типа был значительно снижен по сравнению с плацебо совместно со стандартной терапией через 24 часа и 5 дней (значение p = 0,001). У группы пациентов, получавших Симдакс, наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с контрольной группой (15% и 12% соответственно). Показано, что исходный уровень систолического артериального давления < 100 мм рт. ст. или диастолического артериального давления < 60 мм рт. ст. повышают риск смертности. SURVIVE В двойном слепом многоцентровом исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с ОДСН и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180-дневной смертности. В исследование были включены пациенты без сердечной недостаточности в анамнезе (например, с острым инфарктом миокарда), а также пациенты, которым требовалась искусственная вентиляция легких. В исследовании около 90% пациентов имели одышку в состоянии покоя. В процентной частоте преимушество было за левосименданом на 5 день (4% левосимендан, 6% добутамин). Это преимущество сохранялось по 31 день ( 12 % левосимендан, 14% добутамин), особенно у тех больных, которые исходно получали бета- адреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД показатели смертности были хуже в обеих группах. LIDO Было показано, что левосимендан вызывает дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема, а также дозозависимое снижение систолического и диастолического давления, давления в легочно-капиллярной сети, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление. В двойном слепом многоцентровом исследовании 203 больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом (фракция выброса <0.35, сердечный индекс <2.5 л/мин/м , давление заклинивания в легочных капиллярах > 15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 мин., а затем непрерывная инфузия 0.1-0.2 мкг / кг/ мин в течение 24 часов) или добутамин 5-10 мкг / кг / мин в течение 24 ч. Этиология сердечной недостаточности была ишемической у 47% пациентов; 45% страдали идиопатической дилатационной кардиомиопатией. У 76% пациентов наблюдалась одышка в покое. Включены основные критерии исключения систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. и частота сердечных сокращений выше 120 ударов в минуту. Увеличения сердечного выброса ≥ 30% и одновременного снижения давления заклинивания в легочных капиллярах на 25% и более через 24 ч удалось добиться у 28% больных, получавших левосимендан, и у 15% больных, получавших добутамин (р=0.025). Одышка уменьшилась у 68% и 59% больных соответственно, утомляемость - у 63 и 4 7%. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8% в группе левосимендана и 17% в группе добуrамина. RUSSLAN В двойном слепом многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 больных с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 часов. Группы достоверно не различались по частоте развития артериальной гипотензии и ишемии миокарда. При ретроспективном анализе результатов двух исследований LIDO и RUSSLAN нежелательного влияния левосимендана на 6-месячную выживаемость не выявлено. Клинические исследования в кардиохирургии Ниже представлены два крупнейших плацебо-контролируемых исследования. LEVO-CTS В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 882 пациентов, перенесших операцию на сердце, инфузию левосимендана (0,2 мкг/кг/мин в течение 60 мин с последующим введением 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч) начинали при индукции анестезии у пациентов с предоперационной фракцией выброса левого желудочка менее или равной 35 %. Исследование не достигло комбинированных первичных конечных точек. Первичная конечная точка, состоящая из 4 компонентов (30-дневная летальность, заместительная почечная терапия в течение 30 суток, периоперационный инфаркт миокарда в течение 5 суток или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 24,5 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 24,5 % в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,00; 99 % ДИ, от 0,66 до 1,54). Первичная конечная точка, состоящая из 2 компонентов (30-дневная летальность или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 13,1 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 11,4 % пациентов в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,18; 96 % ДИ, от 0,76 до 1,82). 90 дневная летальность была зарегистрирована у 4,7 % пациентов в группе левосимендана и у 7,1 % в группе плацебо (скор-ректированное ОШ, 0,64; 95 % ДИ, от 0,37 до 1,13). Гипотензия наблюдалась у 36 % пациентов в группе левосимендана и у 33 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 38 % пациентов в группе левосимендана и у 33 % в группе плацебо. LICORN Инициированное исследователем многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием 336 взрослых пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40 %, которым было запланировано аортокоронарное шунтирование (с операцией на клапанах или без нее). Инфузия левосимендана 0,1 мкг/кг/мин без нагрузочной дозы продолжалась в течение 24 часов после индукции анестезии. Первичный исход оценивался по комбинации необходимости инфузии катехоламинов, продолжавшейся более 48 часов, необходимости применения устройств для механической поддержки кровообращения в послеоперационном периоде или необходимости заместительной почечной терапии. Первичная конечная точка была достигнута у 52 % пациентов, получавших левосимендан, и у 61 % пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница рисков, -7 %; 95 % ДИ, от -17 % до 3 %). Расчетное 10 % снижение риска было главным образом связано с необходимостью инфузии катехоламинов через 48 ч. Смертность через 180 дней составила 8 % в группе лечения левосименданом и 10 % в группе плацебо. Гипотензия наблюдалась у 57 % пациентов в группе левосимендана и у 48 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий возникла у 50 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 40 % в группе плацебо.

Режим дозирования Доза и продолжительность лечения должны определяться индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение. Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6-12 мкг/кг, которая вводится на протяжении не менее 10 минут с последующим беспрерывным введением со скоростью 0.1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузий. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30 - 60 минут с момента коррекции дозы. Если у пациента при введении препарата развилась гипотензия, тахикардия, то скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0.05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0.2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая продолжительность введения при остро декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 часа и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения инфузии. Опыт повторного введения Симдакс и одновременного применения вазоактивных препаратов, включая инотропные, за исключением дигоксина, ограничен. Согласно программе REVIVE имеются сведения о введении более низкой дозы насыщения (6 мкг/кг) с одновременным применением вазоактивных препаратов. Мониторинг лечения Во время лечения необходимо проводить контроль ЭКГ, артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза. Контроль параметров рекомендуется производить в течение 3 дней после окончания приема препарата или до тех пор, пока состояние пациента не станет клинически стабильным. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется наблюдение в течение не менее 5 дней Чтобы приготовить раствор для инфузии в концентрации 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора в концентрации 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 1 Масса тела пациента, кг — Доза насыщения вводится не менее 10 минут со скоростью (мл/час) — Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) 6 мкг/кг — 12 мкг/кг — 0,05 мкг/кг/мин — 0,1 мкг/кг/мин — 0,2 кг/кг/мин 40 — 29 — 58 — 2 — 5 — 10 50 — 36 — 72 — 3 — 6 — 12 60 — 43 — 86 — 4 — 7 — 14 70 — 50 — 101 — 4 — 8 — 17 80 — 58 — 115 — 5 — 10 — 19 90 — 65 — 130 — 5 — 11 — 22 100 — 72 — 144 — 6 — 12 — 24 110 — 79 — 158 — 7 — 13 — 26 120 — 86 — 173 — 7 — 14 — 29 Чтобы приготовить раствор для инфузии в концентрации 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора в концентрации 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 2 Масса тела пациента, кг — Доза насыщения вводится не менее 10 минут со скоростью (мл/час) — Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) 6 мкг/кг — 12 мкг/кг — 0,05 мкг/кг/мин — 0,1 мкг/кг/мин — 0,2 кг/кг/мин 40 — 58 — 115 — 5 — 10 — 19 50 — 72 — 144 — 6 — 12 — 24 60 — 86 — 173 — 7 — 14 — 29 70 — 101 — 202 — 8 — 17 — 34 80 — 115 — 230 — 10 — 19 — 38 90 — 130 — 259 — 11 — 22 — 43 100 — 144 — 288 — 12 — 24 — 48 110 — 158 — 317 — 13 — 26 — 53 120 — 173 — 346 — 14 — 29 — 58 Метод и путь введения Внутривенный. Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены. Как и все парентеральные лекарственные средства, необходимо тщательно осматривать разведённый раствор до введения на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре не выше 25°С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента, а также, если есть опыт применения инотропных средств.

- гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата - тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия - тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) - тяжелые нарушения функции печени - значительная механическая обструкция, влияющая на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющая отток крови из них - желудочковая тахикардия по типу «пируэт» в анамнезе - детский и подростковый возраст до 18 лет - лица, страдающие алкоголизмом - эпилепсия - период беременности и кормления грудью

Определение частоты нежелательных реакций проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных Очень часто (≥ 1/10) - головная боль - желудочковая тахикардия - артериальная гипотензия Часто (≥ от 1/100 до < 1/10) - гипокалиемия - бессонница - головокружение - тошнота, рвота, запор, диарея - фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия - снижение уровня гемоглобина При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля качества Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Передозировка препаратом Симдакс может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В клинических исследованиях гипотензию успешно лечили с помощью вазопрессоров (например, дофамином у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и норадреналином у пациентов, после кардиохирургических операций). Возможно ограничение ответа на лечение при чрезмерном снижении давления наполнения сердца, которое может лечиться парентеральными растворами. Высокие дозы (не менее 0,4 мкг/кг/мин) и инфузия в течение 24 часов увеличивают частоту сердечных сокращений и в некоторых случаях связаны с удлинением интервала QTc. В случае передозировки следует проводить непрерывный мониторинг ЭКГ, повторные определения электролитов в сыворотке крови и инвазивный мониторинг гемодинамики. Передозировка препаратом Симдакс приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что может привести к более выраженному и продолжительному влиянию на частоту сердечных сокращений, продлевающее период наблюдения.

Начальный гемодинамический эффект Симдакс может вызвать снижение систолического и диастолического давления, следовательно, Симдакс следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов гипотензии. Для этих пациентов рекомендуется применение низких доз препарата. Необходимо подбирать дозу, скорость введения и длительность терапии в зависимости от состояния пациента и его ответа на терапию. Выраженную гиповолемию необходимо устранить до проведения инфузии препарата Симдакс. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее. Точная продолжительность гемодинамических эффектов не определена, но, как правило, они наблюдаются в течение 7-10 дней. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Рекомендуется неинвазивный мониторинг в течение как минимум 4-5 дней после окончания инфузии. Мониторинг рекомендуется продолжать до тех пор, пока снижение артериального давления не достигнет максимума и артериальное давление не начнет снова повышаться, на это может потребоваться более 5 дней, если есть какие-либо признаки продолжающегося снижения артериального давления, но может быть менее 5 дней, если клиническое состояние пациента стабильное. У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени или от легкой до умеренной степени печеночной недостаточности может потребоваться более длительный период наблюдения. Симдакс следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существуют ограниченные данные об элиминации активных метаболитов у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции почек может привести к повышению концентрации активных метаболитов, что может привести к более выраженному и продолжительному гемодинамическому эффекту. Симдакс следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Нарушение функции печени может привести к длительному воздействию активных метаболитов, что может привести к более выраженному и продолжительному гемодинамическому эффекту. Инфузия препарата Симдакс может вызвать снижение сывороточной концентрации калия, перед инфузией следует устранить гипокалиемию и контролировать сывороточный уровень калия во время лечения. Возможно снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, следует соблюдать осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией. Инфузию препарата следует проводить осторожно у пациентов с тахикардией, тахисистолической формой мерцательной аритмии или опасными для жизни аритмиями. Опыт повторного применения препарата ограничен. Опыт применения вазоактивных средств, включая инотропные средства (исключая дигоксин), одновременно с препаратом Симдакс, ограничен. Пользу и риск следует оценивать для каждого отдельного пациента. Симдакс необходимо применять с осторожностью и под тщательным ЭКГ - мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QTc независимо от этиологии, или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc. Использование Симдакс при кардиогенном шоке не изучено. Нет данных о применении Симдакс при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата при тяжёлой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих пересадку сердца. Специальные предупреждения Лекарственный препарат содержит 98 об.% этанола (алкоголя), то есть до 3925 мг на дозу, что равно 99,2 мл пива, 41,3 мл вина на дозу. Препарат влияет и изменяет действие других препаратов. Поскольку введение препарата длится в течение 24 часов, действие алкоголя может быть снижено. Не следует разбавлять до концентрации, превышающей 0,05 мг/мл, ввиду возможного возникновения опалесценции и выпадения осадка. Применение в педиатрии Симдакс не следует назначать детям, поскольку опыт его применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет очень ограничен. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия лекарственного средства следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Опыт применения левосимендана у беременных отсутствует. Левосимендан у беременных можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. Пострегистрационное применение препарата у женщин, кормящих грудью показало, что некоторые активные метаболиты левосимендана выделяются с грудным молоком и обнаруживаются в молоке в течение 14 дней после начала введения препарата, поэтому женщинам, принимающим левосимендан, следует прекратить кормление грудью во избежание возможных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у ребенка.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами, из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Левосимендан может без потери эффективности применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии. В исследованиях in vitro было показано, что левосимендан является ингибитором CYP2C8 и поэтому нельзя исключать, что левосимендан может увеличивать воздействие одновременно применяемых препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C8. Таким образом, следует избегать одновременного применения левосимендана с субстратами, чувствительными к CYP2C8, такими как лоперамид, пиоглитазон, репаглинид и энзалутамид, когда это возможно.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 C до 8 C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!