Код ATХ G04BE30
Механизм действия
Дапоксетин
Дапоксетин является сильнодействующим селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) с IC50 1,12 нМ, в то время как его основные метаболиты человека, десметилдапоксетин (IC50 <1,0 нМ) и дидесметилдапоксетин (IC50 = 2,0 нМ) эквивалентны или менее эффективны (дапоксетин-N-оксид) (IC50 = 282 нМ)).
Эякуляция человека в первую очередь опосредована симпатической нервной системой. Эякуляторный путь происходит из спинно-рефлекторного центра, опосредованного стволом головного мозга, который первоначально находится под влиянием ряда ядер в мозге (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).
Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с ингибированием обратного захвата серотонина нейронами и последующим усилением действия нейротрансмиттера на пре- и постсинаптические рецепторы.
У крыс дапоксетин ингибирует рефлекс эякуляторного изгнания, действуя на супраспинальном уровне в латеральном парагигантоцеллюлярном ядре (LPGi). Постганглионарные симпатические волокна, которые иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, простату, бульбоуретральные мышцы и шейку мочевого пузыря, заставляют их согласованно сокращаться для достижения эякуляции. Дапоксетин модулирует этот эякуляторный рефлекс у крыс.
Силденафил для лечения эректильной дисфункции, то есть при сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения притока крови к пенису.
Физиологический механизм эрекции пениса включает высвобождение оксида азота (NO) в пещеристых телах при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), последующему расслаблению гладкой мускулатуры в пещеристых телах и увеличению притока крови.
Силденафил является сильным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которая отвечает за распад цГМФ в пещеристых телах. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное пещеристое тело человека, но значительно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, как это происходит во время сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ-5 силденафилом приводит к повышению уровней цГМФ в пещеристых телах. Поэтому для оказания силденафилом желаемого продуктивного фармакологического действия необходима сексуальная стимуляция.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro. Силденафил селективно действует на ФДЭ-5, которая участвует в регуляции процесса эрекции. Действие СИНЕГРА LONG на ФДЭ-5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект действия СИНЕГРА LONG в 10 раз сильнее, чем эффект на ФДЭ-6, которая принимает участие в процессах фотопреобразования в сетчатке глаза. При применении в максимальных рекомендованных дозах селективность силденафила к ФДЭ-5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ-1, более чем в 700 раз - селективность к ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10 и ФДЭ-11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ-5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ-3 - цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, принимающей участие в регуляции сердечных сокращений.
Клиническая эффективность и безопасность
Дапоксетин
Эффективность дапоксетина в лечении преждевременной эякуляции была установлена в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых было рандомизировано в общей сложности 6081 человек. Субъекты были в возрасте 18 лет и старше и имели анамнез преждевременной эякуляции в большинстве случаев половых актов в течение не менее 6 месяцев до исследования. Преждевременная эякуляция определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV: короткое время эякуляции (интравагинальное латентное время эякуляции [ИЛВЭ; время от проникновения влагалища до момента интравагинального семяизвержения) ≤ 2 минуты, измеренное с помощью секундомера в четырех исследованиях), плохой контроль над семяизвержением, выраженный дистрессом или межличностные затруднениями из-за патологии.
Субъекты с другими формами сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, или лица, использующие другие формы фармакотерапии для лечения преждевременной эякуляции, были исключены из всех исследований.
Результаты всех рандомизированных исследований были согласованы. Эффективность была продемонстрирована через 12 недель лечения. В одно исследование были включены пациенты как за пределами, так и в пределах ЕС, и продолжительность лечения составляла 24 недели. В исследовании 1162 субъекта были рандомизированы, 385 принимали плацебо, 388 дапоксетин 30 мг по требованию и от 389 дапоксетин 60 мг по требованию. Метод наименьших квадратов и средние значения ИЛВЭ до и после лечения представлены в таблице 2 ниже, а совокупное распределение субъектов, достигших по крайней мере определенного уровня в среднем ИЛВЭ в конце исследования, представлено в таблице 3 ниже. Другие исследования и объединенный анализ данных на 12 неделе дали согласованные результаты.
Таблица 2: Метод наименьших квадратов и средние значения ИЛВЭ до и после лечения*
ИЛВЭ — Плацебо — Дапоксетин 30мг — Дапоксетин 60 мг
Медиана — 1.05 мин — 1.05 мин — 1.05 мин
Отличие от плацебо [95%ДИ] — 0.6 мин** [0.37, 0.72] — 0.9 мин** [0.66, 1.06]
Метод наименьших квадратов — 1.7 мин — 2.9 мин — 3.3 мин
Отличие от плацебо [95%ДИ] — 1.2 min** [0.59, 1.72] — 1.2 min** [1.02, 2.16]
* Базовое значение переносится для субъектов без постбазовых данных. ** Разница была статистически значимой (р-значение <= 0,001).
Таблица 3: Субъекты, достигшие по крайней мере определенного уровня среднего ИЛВЭ в конце исследования *
ИЛВЭ (мин) — Плацебо % — Дапоксетин 30мг % — Дапоксетин 60 мг %
≥1.0 — 51.6 — 68.8 — 77.6
≥2.0 — 23.2 — 44.4 — 47.9
≥3.0 — 14.3 — 26.0 — 37.4
≥4.0 — 10.4 — 18.4 — 27.6
≥5.0 — 7.6 — 14.3 — 19.6
≥6.0 — 5.0 — 11.7 — 14.4
≥7.0 — 3.9 — 9.1 — 9.8
≥8.0 — 2.9 — 6.5 — 8.3
* Базовое значение переносится для субъектов без постбазовых данных.
Величина пролонгации ИЛВЭ была связана с исходным ИЛВЭ и варьировалась между отдельными субъектами. Клиническая значимость эффектов лечения дапоксетином была дополнительно продемонстрирована с точки зрения различных результатов лечения пациентов и анализа респондеров.
Респондент был определен как субъект, у которого было увеличение эякуляции как минимум на 2 категории плюс и уменьшение дистресса, связанного с эякуляцией, как минимум на 1 категорию. Статистически значимо больший процент субъектов отвечал в каждой из групп дапоксетина по сравнению с плацебо в конце недели 12 или 24 исследования. Был более высокий процент респондентов в дозе 30 мг дапоксетина (11,1% - 95% ДИ [7,24; 14,87]) и 60 мг (16,4% - 95% ДИ [13,01; 19,75]) по сравнению с группой плацебо на 12 неделе (объединенный анализ).
Клиническая значимость эффектов лечения дапоксетином представлена группой лечения для показателя исхода клинического глобального воздействия (CGIC) субъекта, в котором пациентов просили сравнить их преждевременное семяизвержение с самого начала исследования, с вариантами ответа от гораздо лучшего намного хуже. В конце исследования (24 неделя) 28,4% (группа 30 мг) и 35,5% (группа 60 мг) сообщили, что их состояние было «лучше» или «намного лучше», по сравнению с 14% для плацебо, тогда как 53,4% и 65,6% субъектов, получавших дапоксетин 30 и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние, по крайней мере, «немного лучше», по сравнению с 28,8% для плацебо.
Силденафил
Два клинических исследования были специально разработаны для оценки временного интервала после введения дозы, в течение которого силденафил мог вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию. В исследовании плетизмографии полового члена (RigiScan) у голодных пациентов среднее время наступления эрекции 60% жесткости (достаточно для полового акта), составило 25 минут (диапазон 12-37 минут) на силденафил. В отдельном исследовании RigiScan силденафил все еще мог вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4-5 часов после введения дозы.
Силденафил вызывает умеренное и кратковременное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления лежа на спине после 100 мг перорального приема силденафила составляло 8,4 мм рт. Соответствующее изменение диастолического артериального давления лежа на спине составило 5,5 мм рт. Эти снижения артериального давления соответствуют сосудорасширяющим эффектам силденафила, вероятно, из-за повышения уровня цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Разовые пероральные дозы силденафила до 100 мг у здоровых добровольцев не оказывали клинически значимого влияния на ЭКГ.
При изучении гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза хотя бы одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в покое уменьшилось на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал влияния на сердечный выброс и не нарушал кровоток через стенозированные коронарные артерии.
В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании физической нагрузки оценивали 144 пациента с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые регулярно получали антиангинальные лекарственные средства (кроме нитратов). Результаты не показали клинически значимых различий между силденафилом и плацебо во времени до ограничения стенокардии.
Легкие и кратковременные различия в цветовой различимости (синий / зеленый) были обнаружены у некоторых субъектов с использованием 100-оттеночного теста Фарнсворта-Манселла через 1 час после дозы 100 мг, без явных эффектов через 2 часа после введения дозы. Предполагаемый механизм этого изменения цветовой дискриминации связан с ингибированием PDE6, который участвует в каскаде фототрансдукции сетчатки. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В небольшом по размеру плацебо-контролируемом исследовании пациентов с документированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (однократная доза, 100 мг) не продемонстрировал значительных изменений в проводимых визуальных тестах (острота зрения, сетка Амслера, цветовая дискриминация, цветовая симуляция распознавания света светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
После однократного приема 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не наблюдалось влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов (см. Раздел 4.6).
Дополнительная информация о клинических испытаниях.
В клинических испытаниях силденафил применяли более 8000 пациентов в возрасте 19-87 лет. Были представлены следующие группы пациентов: пожилые (19,9%), пациенты с артериальной гипертензией (30,9%), сахарным диабетом (20,3%), ишемической болезнью сердца (5,8%), гиперлипидемией (19,8%), повреждением спинного мозга (0,6%), депрессия (5,2%), трансуретральная резекция простаты (3,7%), радикальная простатэктомия (3,3%). Следующие группы были недостаточно представлены или исключены из клинических испытаний: пациенты с тазовой хирургией, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. Раздел 4.3).
В исследованиях с фиксированной дозой доля пациентов, сообщивших, что лечение улучшило их эрекцию, составила 62% (25 мг), 74% (50 мг) и 82% (100 мг) по сравнению с 25% на плацебо. В контролируемых клинических испытаниях частота отмены препарата из-за силденафила была низкой и сходной с плацебо. Во всех исследованиях доля пациентов, сообщивших об улучшении приема силденафила, была следующей: психогенная эректильная дисфункция (84%), смешанная эректильная дисфункция (77%), органическая эректильная дисфункция (68%), пожилые люди (67%), сахарный диабет (59%), ишемическая болезнь сердца (69%), гипертония (68%), ТУРП (61%), радикальная простатэктомия (43%), повреждение спинного мозга (83%), депрессия (75%). Безопасность и эффективность силденафила подтверждена в долгосрочных исследованиях.
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований силденафила во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения эректильной дисфункции (информацию об использовании в педиатрии см. раздел 4.2).
