Код ATХ L04AB04
ЛП является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом)
Механизм действия
Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует биологическую функцию ФНО, блокируя его взаимодействие с рецепторами ФНО на клеточной поверхности р55 и р75. Адалимумаб также модулирует биологические реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 0,1-0,2 нМ).
Фармакодинамические эффекты
После лечения Адалимумабом наблюдалось быстрое снижение уровней острой фазы реактантов воспаления (C-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) и сывороточных цитокинов (IL-6) по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ревматоидным артритом. Сывороточные уровни матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3), которые вызывают ремоделирование тканей, ответственных за разрушение хрящевой ткани, также снизились после введения Адалимумаба. Пациенты, получавшие Адалимумаб, обычно испытывали улучшение гематологических признаков хронического воспаления.
Быстрое снижение уровней СРБ также наблюдалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гениталитом после лечения Адалимумабом. У пациентов с болезнью Крона наблюдалось уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркеры воспаления в толстой кишке, включая значительное снижение экспрессии TNFα. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали заживление слизистой у пациентов, получавших Адалимумаб.
Клиническая эффективность и безопасность
Ревматоидный артрит
Адалимумаб был оценен у более чем 3000 пациентов во всех клинических испытаниях по ревматоидному артриту. Эффективность и безопасность Адалимумаба были оценены в пяти рандомизированных, двойных слепых и строго контролируемых исследованиях. Некоторые пациенты получали лечение продолжительностью до 120 месяцев. Боль в месте инъекции Адалимумаба 40 мг/0.4 мл оценивалась в двух рандомизированных однократно-слепых двухпериодных перекрестных исследованиях с активным контролем.
В исследовании РА I было обследовано 271 пациент с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, в возрасте ≥18, которым не удалось пройти терапию хотя бы одним болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом и имели недостаточную реакцию на Метотрексат в дозах от 12.5 до 25 мг (10 мг при непереносимости метотрексата) каждую неделю при постоянной дозе метотрексата на
уровне 10-25 мг каждую неделю. Дозы 20, 40 или 80 мг Адалимумаба или плацебо принимались раз в две недели в течение 24 недель.
Во втором исследовании РА было обследовано 544 пациента с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, в возрасте ≥18, и которым не удалось пройти терапию хотя бы одним болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом. Дозы 20 или 40 мг Адалимумаба вводились путем подкожных инъекций раз в две недели с плацебо в разные недели или каждую неделю в течение 26 недель; плацебо вводили каждую неделю с одной и той же продолжительностью. Никакие другие болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, не допускались.
В исследовании РА III было обследовано 619 пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени тяжести, в возрасте ≥18, и которые не реагировали на Метотрексат в дозах от 12.5 до 25 мг или не переносили 10 мг метотрексата каждую неделю. В этом исследовании участвовало три группы. Первая группа получала инъекции плацебо каждую неделю в течение 52 недель. Вторая группа получала 20 мг Адалимумаба каждую неделю в течение 52 недель. Третья группа получала 40 мг Адалимумаба раз в две недели с инъекциями плацебо в разные недели. По завершении первых 52 недель 457 пациентов были включены в открытую расширенную фазу, в которой 40 мг Адалимумаба/Метотрексата вводили раз в две недели до 10 лет.
В исследовании РА в основном оценивали безопасность у 636 пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, в возрасте ≥18. Пациентам разрешалось быть принимать либо болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, либо оставаться на ранее предписанной ревматологической терапии при условии стабильности терапии в течение как минимум 28 дней. Эти методы лечения включают соли метотрексата, лефлуномида, гидроксихлорохина, сульфасалазина и/или золота. Пациенты рандомизированно принимали по 40 мг Адалимумаба или плацебо раз в две недели в течение 24 недель.
В исследовании РА V было обследовано 799 взрослых пациентов, не получавших Метотрексат, с умеренно-тяжелым активным ранним ревматоидным артритом (средняя продолжительность заболевания менее 9 месяцев). В данном исследовании оценивали эффективность Адалимумаба 40 мг раз в две неделю/комбинированной терапии Метотрексатом, Адалимумаба 40 мг раз в две неделю и монотерапии Метотрексатом в снижении признаков и симптомов, а также скорости прогрессирования повреждения суставов при ревматоидном артрите в течение 104 недель. По завершении первых 104 недель 497 пациентов были включены в открытую расширенную фазу, в которой 40 мг Адалимумаба вводили раз в две неделю в течение до 10 лет.
В исследованиях РА VI и VII было обследовано 60 пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени в возрасте ≥18. Зарегистрированные пациенты либо принимали Адалимумаб 40 мг/0.8 мл в настоящее время и у которых оценивали среднюю величину боли в месте инъекции размером как минимум 3 см (при VAS 0-10 см), либо являлись субъектами, не получавшими биологическую терапию, и которые начинали прием Адалимумаба 40 мг/0.8 мл. Пациенты рандомизированно получали однократную дозу Адалимумаба 40 мг/0.8 мл или Адалимумаба 40 мг/0.4 мл с последующей однократной инъекцией оппозитного лечения при следующей дозе.
Первичной конечной точкой в исследованиях РА I, II и III и вторичной конечной точкой в исследовании IV РА считался процент пациентов, которые достигли реакции ACR 20 на 24 или 26 неделе. Первичной конечной точкой в исследовании V РА считался процент пациентов, которые достигли реакции ACR 50 на 52 неделе. Исследования RA III и V имели дополнительную первичную конечную точку на 52 неделе замедления прогрессирования заболевания (как обнаружено по результатам рентгенографии). Исследование РA III также имело первичную конечную точку изменений в качестве жизни. Первичной конечной точкой в исследованиях РА VI и VII считалась боль в месте инъекции сразу после инъекции, измеренная с помощью VAS 0-10 см.
ACR ответ
Процент пациентов, получавших Адалимумаб, достигших ACR 20, 50 и 70 ответов, был постоянным в исследованиях РА I, II и III. Результаты по 40 мг раз в две недели приведены в Таблице 6.
Таблица 6. ACR ответы в плацебо-контролируемых исследованиях (процент пациентов)
Ответ — РА обследование Ia** — РА обследование IIa** — РА обследование IIIa**
Плацебо/ MTXc n=60 — Адалимумабb/ MTXc n=63 — Плацебоb n=110 — Адалимумабb n=113 — Плацебо/ MTXc n=200 — Адалимумабb/ MTXc n=207
ACR 20
6 мес — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3%
12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 24.0% — 58.9%
ACR 50
6 мес — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1%
12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 9.5% — 41.5%
ACR 70
6 мес — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8%
12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 4.5% — 23.2%
а исследования РA I через 24 недели, исследование РA II через 26 недель и исследование РA III через 24 и 52 недели b 40 мг Адалимумаба вводят раз в две недели c MTX = Метотрексат ** р <0.01, Адалимумаб в сравнении с плацебо
В исследованиях РA I-IV все отдельные компоненты критериев ACR ответа (количество болезненных и опухших суставов, оценка активности и боли врачом и пациентом, показатели индекса инвалидности (ПИИ) и значения CRP (мг/дл)) улучшились через 24 или 26 недель по сравнению с плацебо. В исследовании РA III эти улучшения сохранялись в течение 52 недель.
В открытом расширенном исследовании РА III, большинство пациентов, которые имели ACR ответ, поддерживали ответ при последующем наблюдении в течение 10 лет. Из 207 пациентов, которые рандомизированно принимали Адалимумаб 40 мг раз в две недели, 114 пациентов продолжали принимать Адалимумаб 40 мг раз две недели в течение 5 лет.
Среди них 86 пациентов (75,4%) имели 20 ACR ответов; 72 пациента (63,2%) имели 50 ACR ответов; и 41 пациент (36%) имели 70 ACR ответов. Из 207 пациентов 81 пациент продолжал принимать Адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение 10 лет. Среди них 64 пациента (79,0%) имели 20 ACR ответов; 56 пациентов (69,1%) имели 50 ACR ответов; и 43 пациента (53,1%) имели 70 ACR ответов.
В исследовании РА IV, 20 ACR ответов у пациентов, получавших Адалимумаб вместе со стандартной медицинской помощью, наблюдались статистически значимые улучшения, чем у пациентов, получавших плацебо вместе со стандартной медицинской помощью (р <0,001).
В исследованиях РА I-IV пациенты, получавшие Адалимумаб, достигли статистически значимых 20 и 50 ACR ответов по сравнению с плацебо уже через одну-две недели после начала лечения.
В исследовании РA с пациентами с ранним ревматоидным артритом, которые не получали Метотрексат, комбинированная терапия Адалимумабом и Метотрексатом приводила к более быстрым и значительно более высоким ACR ответам, чем монотерапия Метотрексатом и монотерапия Адалимумабом на 52 неделе, и ответы поддерживались на 104 неделе (см. Таблицу 7).
Таблица 7. ACR ответы в исследовании РА V (процент пациентов)
Ответ — MTX n=257 — Адалимумаб n=274 — Адалимумаб/ MTX n=268 — p-значениеa — p-значениеb — p-значениеc
ACR 20
Нед. 52 — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — < 0.001 — 0.043
Нед. 104 — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — < 0.001 — 0.140
ACR 50
Нед. 52 — 45.9% — 41.2% — 61.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.317
Нед. 104 — 42.8% — 36.9% — 59.0% — < 0.001 — < 0.001 — 0.162
ACR 70
Нед. 52 — 27.2% — 25.9% — 45.5% — < 0.001 — < 0.001 — 0.656
Нед. 104 — 28.4% — 28.1% — 46.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.864
а. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни. b. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни с. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
В открытом расширенном исследовании РA V, показатели ACR ответа поддерживались в течение 10 лет. Из 542 пациентов, которые рандомизированно принимали Адалимумаб 40 мг каждую неделю, 170 пациентов продолжали принимать Адалимумаб 40 мг раз в две неделю в течение 10 лет. Среди них 154 пациента (90,6%) имели 20 ACR ответов; 127 пациентов (74,7%) имели 50 ACR ответов; и 102 пациента (60,0%) имели 70 ACR ответов.
На 52 неделе у 42,9% пациентов, получавших комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, была достигнута клиническая ремиссия (DAS28 (CRP) <2,6) по сравнению с 20,6% пациентов, получавших монотерапию Метотрексатом, и 23,4% пациентов, получавших монотерапию Адалимумабом. Комбинированная терапия Адалимумабом/Метотрексатом клинически и статистически превосходила монотерапию Метотрексатом (р <0,001) и Адалимумабом (р <0,001) в достижении низкого состояния заболевания у пациентов с недавно диагностированным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени. Ответ для двух монотерапевтических групп был одинаковым (р = 0,447). Из 342 субъектов, которые рандомизированно проходили монотерапию Адалимумабом или комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, которые участвовали в открытом расширенном исследовании, 171 пациент завершил 10-летнее лечение Адалимумабом. Среди них 109 пациентов (63,7%) достигли ремиссии через 10 лет.
Рентгенографический ответ
В исследовании РA III, где средняя продолжительность ревматоидного артрита у пациентов, получавших Адалимумаб, составляла приблизительно 11 лет, структурное повреждение сустава оценивалось рентгенологически и выражалось в виде изменения в модифицированном общем счёте Шарпа (TSS) и его компонентах, показателях эрозии и сужении суставного пространства. Пациенты принимавшие Адалимумаб/Метотрексат продемонстрировали значительно меньшее рентгенографическое прогрессирование, чем пациенты, получавшие исключительно Метотрексат через 6 и 12 месяцев (см. Таблицу 8).
В открытом расширенном РА обследовании III, снижение скорости прогрессирования структурного повреждения сохраняется в течение 8 и 10 лет в подгруппе пациентов. Через 8 лет 81 из 207 пациентов, первоначально получавших Адалимумаб 40 мг раз в неделю, прошли рентгенологическое обследование. Среди них у 48 пациентов не наблюдалось прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от базового уровня mTSS на 0,5 или менее. Через 10 лет 79 из 207 пациентов, которые первоначально получали Адалимумаб 40 мг раз в неделю, прошли рентгенологическое обследование. Среди них у 40 пациентов не наблюдалось прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от базового уровня mTSS на 0,5 или менее.
Таблица 8. Среднее рентгенографическое изменение в течение 12 месяцев в исследовании РА III
Плацебо/MTXa — Адалимумаб/MTX 40 мг раз в две недели — Плацебо/MTX- Адалимумаб/ MTX (95% Доверительный интервалb) — p-значение
Общий счёт Шарпа — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — < 0.001c
Показатель эрозии — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — < 0.001
Показатель JSNd — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002
а Метотрексат
b 95% доверительные интервалы для различий в показателях изменения между метотрексатом и адалимумабом
c На основе анализа классификации
d Сужение суставного пространства
В исследовании РA V структурное повреждение сустава оценивалось путем рентгенологического обследования и выражалось в качестве изменения в модифицированном Общем счета Шарпа см. Таблицу 9.
Таблица 9. Среднее рентгенографическое изменение на Неделе 52 в исследовании РА V
MTX n=257 (95% доверительный интервал) — Адалимумаб n=274 (95% доверительный интервал) — Адалимумаб /MTX n=268 (95% доверительный интервал) — p-значениеа — p-значениеи — p-значениес
Общий счёт Шарпа — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — < 0.001 — 0.0020 — < 0.001
Показатель эрозии — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — < 0.001 — 0.0082 — < 0.001
Показатель JSNd — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — < 0.001 — 0.0037 — 0.151
а. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни. b. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни с. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
Через 52 недели и 104 неделю лечения, процент пациентов без прогрессирования (изменение по сравнению с исходным уровнем в модифицированном общем счете Шарпа ≤ 0,5) был значительно выше при комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом (63,8% и 61,2% соответственно) по сравнению с монотерапией метотрексатом (37,4 % и 33,5% соответственно, р <0,001) и монотерапией адалимумабом (50,7%, р <0,002 и 44,5%, р <0,001 соответственно).
В открытом расширенном исследовании РА V, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем на 10-м году в модифицированном общем счете Шарпа составило 10,8, 9,2 и 3,9 у пациентов, первоначально рандомизированно проходивших монотерапию Метотрексатом, монотерапию Адалимумабом и комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, соответственно. Соответствующие пропорции пациентов без радиографического прогрессирования составили 31,3%, 23,7% и 36,7% соответственно.
Качество жизни и физические функции
Качество жизни и физические функции, связанные со здоровьем, оценивались с использованием индекса инвалидности Анкеты оценки состояния здоровья (HAQ) в четырех оригинальных достаточных и строго контролируемых исследованиях, которые представляли собой заранее заданный первичный ожидаемый результат на 52 неделе исследования РA III. Все дозы/схемы приема Адалимумаба во всех четырех исследованиях показали статистически значимо более значительное улучшение индекса инвалидности HAQ от исходного уровня до 6-го месяца по сравнению с плацебо, а в исследовании РA III - то же самое наблюдалось на 52-й неделе. Результаты краткого опросника оценки общего состояния здоровья по всем дозам/схемам приема Адалимумаба во всех четырех исследованиях подтверждают эти выводы со статистически значимыми показателями суммарного физического компонента (PCS), а также статистически значимыми показателями боли и жизнеспособности для дозы 40 мг раз в две недели. Статистически значимое снижение утомляемости, измеряемое посредством функциональной оценки баллов Опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT), наблюдалось во всех трех исследованиях, в которых оно оценивалось (исследования РА I, III, IV).
В исследовании РA III большинство пациентов, достигших улучшения физических функций и продолжавших лечение, сохраняли улучшение в течение 520 недели (120 месяцев) открытого лечения. Улучшение качества жизни измерялось до 156-й недели (36 месяцев), и в течение этого времени улучшение сохранялось.
В исследовании РА V улучшение индекса инвалидности HAQ и физического компонента Пункта 36 показало большее улучшение (p <0,001) при комбинированной терапии Адалимумабом/Метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом и монотерапией адалимумабом на 52-й неделе, которое поддерживалась до 104-й недели. Среди 250 субъектов, которые завершили открытое расширенное исследование, улучшение физической функции сохранялось в течение 10 лет лечения.
Боль в месте инъекции
Для объединенных перекрестных исследований РA VI и VII, статистически значимое различие боли в месте инъекции сразу после введения дозы наблюдалось между 40 мг / 0.8 мл адалимумаба и 40 мг / 0.4 мл адалимумаба (среднее значение VAS 3.7 см в сравнении с 1.2 см, шкала 0-10 см, р <0.001). Что составило 84% от среднего значения снижения боли в месте инъекции.
Ювенильный идиопатический артрит (JIA)
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (pJIA)
Безопасность и эффективность Адалимумаба оценивали в двух исследованиях (pJIA I и II) у детей с активным полиартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита, у которых были различные типы начала JIA (чаще всего ревматоидный фактор отрицательный или положительный полиартрит и распространенный олигоартрит).
pJIA I
Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах у 171 ребенка (4-17 лет) с полиартикулярным ЮИА. В открытой фазе исследования (OLLI) пациенты были разделены на две группы, получавшие MTX (Метотрексат) или не получавшие MTX. Пациенты, которые не принимали MTX, либо не подверглись воздействую препарата, либо были выведены из группы MTX по меньшей мере за две недели до введения исследуемого препарата. Пациенты принимали стабильные дозы НПВП и / или преднизона (≤ 0,2 мг/кг/день или максимум 10 мг/день). В фазе OL LI все пациенты получали 24 мг/м2 максимум 40 мг Адалимумаба раз в две недели в течение 16 недель. Распределение пациентов по возрасту и минимальной, средней и максимальной дозе, полученной во время фазы OLLI, представлено в Таблице 10.
Таблица 10. Распределение пациентов по возрасту и дозе Адалимумаба во время фазы OLLI
Возрастная группа — Количество пациентов на исходном уровне n (%) — Минимальная, средняя и максимальная доза
от 4 до 7 лет — 31 (18.1) — 10, 20 и 25 мг
от 8 до 12 лет — 71 (41.5) — 20, 25 и 40 мг
от 13 до 17 лет — 69 (40.4) — 25, 40 и 40 мг
Пациенты, демонстрирующие 30 ACR ответ в педиатрии на 16 неделе, имели право на рандомизированное участие в двойной слепой фазе (ДС) и получение либо Адалимумаба 24 мг/м2 максимум до 40 мг, либо плацебо раз в две недели в течение дополнительных 32 недель или до внезапного обострения болезни. Критерии внезапного обострения болезни были определены как ухудшение ≥ 30% от исходного уровня в ≥ 3 из 6 основных критериях ACR у детей, ≥ 2 активных объединений и улучшение > 30% не более чем в 1 из 6 критериев. Через 32 недели или при внезапном обострении болезни, пациенты имели право участвовать в открытой расширенной фазе.
Таблица 11. Ped ACR 30 ответы в исследовании JIA
Тип — MTX — без MTX
Фаза
OL-LI 16 недель
Ped ACR 30 ответы (n/N) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86)
Результаты эффективности
Двойное слепое 32 недели — Адалимумаб/MTX (N = 38) — Плацебо/MTX (N = 37) — Адалимумаб (N = 30) — Плацебо (N = 28)
Внезапное обострение болезни в конце 32 недели (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c
Среднее время до внезапного обострения болезни — >32 недели — 20 недель — >32 недели — 14 недель
а Ped ACR 30/50/70 ответы Неделя 48 значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо
b р = 0,015
с р = 0,031
Среди тех, кто реагировал на 16 неделе (n = 144), ACR 30/50/70/90 ответы в педиатрии сохранялись до шести лет в фазе OLE у пациентов, получавших Адалимумаб на протяжении всего исследования. По всем 19 субъектам, из которых 11 из исходной возрастной группы от 4 до 12 и 8 из исходной возрастной группы от 13 до 17 лет получали лечение 6 лет или дольше.
В целом ответы были лучше, и у меньшего количества пациентов вырабатывались антитела при лечении комбинацией Адалимумаба и Метотрексата по сравнению с одним Адалимумабом. Принимая во внимание эти результаты, Адалимумаб рекомендуется для использования в сочетании с MTX и для монотерапии у пациентов, которым применение MTX не подходит (см. раздел 4.2).
pJIA II
Безопасность и эффективность Адалимумаба оценивалась в открытом многоцентровом исследовании у 32 детей (от 2 до 4 лет или в возрасте от 4 лет и старше с массой тела менее 15 кг) с активным многосуставным ЮИА от умеренной до тяжелой степени. Пациенты получали Адалимумаб 24 мг/м2 площади поверхности тела (BSA) до 20 мг раз в две недели в виде однократной дозы посредством инъекции SC в течение по меньшей мере 24 недель. Во время исследования большинство субъектов принимали сопутствующий MTX, с меньшим количеством сообщений об использовании кортикостероидов или НПВП.
На неделе 12 и неделе 24 PedACR30 ответ составил 93,5% и 90,0%, соответственно, с использованием подхода наблюдаемых данных. Части субъектов с PedACR50 70/90 на неделе 12 и неделе 24 составила 90,3%/61,3%/38,7% и 83,3%/73,3%/36,7% соответственно. Среди тех, кто отвечал (детская реакция ACR 30) на 24-й неделе (n = 27 из 30 пациентов), детская реакция ACR 30 поддерживалась до 60 недель в фазе OLE у пациентов, которые получали Адалимумаб в течение этого периода времени. В целом, 20 пациентов получали лечение в течение 60 недель или дольше.
Энтезит-ассоциированный артрит
Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 46 детей (от 6 до 17 лет) с умеренным энтезит-ассоциированным артритом. Пациенты рандомизированно получали либо Адалимумаб 24 мг/м2 площади поверхности тела (БСА), максимально до 40 мг, либо плацебо раз в две недели в течение 12 недель. За двойным слепым периодом следовал период без контроля плацебо (OL), в течение которого пациенты получали подкожно 24 мг/м2 BSA Адалимумаба до максимальной дозы 40 мг раз в две недели в течение дополнительных 192 недель. Первичным ожидаемым результатом являлось процентное изменение от исходного уровня до 12-й недели количества активных суставов с артритом (отек возник не из-за деформации или суставов с потерей движения плюс боль и / или болезненность), что было достигнуто со средним процентным снижением - 62,6 % (среднее значение процентного изменения -88,9%) у пациентов в группе, получающей Адалимумаб по сравнению с - 11,6% (среднее значение процентного изменения - 50,0%) у пациентов в группе, получающих плацебо. Улучшение количества активных суставов при артрите поддерживалось в течение периода OL до 156-й недели у 26 из 31 (84%) пациентов в группе, получающей Адалимумаб, которые продолжали участие в исследовании. Несмотря на то, что они не были статистически значимыми, большинство пациентов продемонстрировали клиническое улучшение во вторичных ожидаемых результатах, таких как количество участков энтезита, количество чувствительных суставов (TJC), количество опухших суставов (SJC), ACR 50 ответ в педиатрии и ответ ACR 70 в педиатрии.
Аксиальный спондилоартрит
Анкилозирующий спондилит (АС)
Адалимумаб 40 мг раз в две недели оценивали у 393 пациентов в двух рандомизированных 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (средний исходный балл активности болезни [Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI)] 6.3 во всех группах), которые имели недостаточный ответ на традиционную терапию. Семьдесят девять (20,1%) пациентов получали одновременно болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, и 37 (9,4%) пациентов - глюкокортикоиды. За слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали Адалимумаб 40 мг раз в две недели подкожно в течение дополнительных 28 недель. Субъекты (n = 215, 54,7%), которым не удалось достичь ASAS 20 через 12 недель или 16 или 20, получали Адалимумаб 40 мг подкожно с ранним открытым переходом на 40 мг раз в две недели и впоследствии рассматривались как не отвечающие в статистических двойных слепых анализах.
В более крупном исследовании AS при участии 315 пациентов, результаты показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов анкилозирующего спондилита у пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо. Значительный ответ впервые наблюдался на неделе 2 и сохранялся в течение 24 недель (Таблица 12).
Таблица 12. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании AS - Исследование I Снижение признаков и симптомов
Ответ — Плацебо N = 107 — Адалимумаб N = 208
ASASa 20
Неделя 2 — 16% — 42%***
Неделя 12 — 21% — 58%***
Неделя 24 — 19% — 51%***
ASAS 50
Неделя 2 — 3% — 16%***
Неделя 12 — 10% — 38%***
Неделя 24 — 11% — 35%***
ASAS 70
Неделя 2 — 0% — 7%**
Неделя 12 — 5% — 23%***
Неделя 24 — 8% — 24%***
BASDAIb 50
Неделя 2 — 4% — 20%***
Неделя 12 — 16% — 45%***
Неделя 24 — 15% — 42%***
***, ** Статистически значимо при p <0,001, <0,01 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо на Неделе 2, 12 и 24
а Оценки при анкилозирующем спондилите
b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом
У пациентов, получавших Адалимумаб, наблюдалось значительно большее улучшение на 12-й неделе, которое сохранялось на протяжении 24-й недели как в вопроснике SF36, так и в вопроснике качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL).
Подобные тенденции (не все статистически значимые) наблюдались в более раннем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II у 82 взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом.
Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС
Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения (nr-axSpA). В исследовании nr-axSpA I оценивал пациентов с активным nr-axSpA. Исследование nr-axSpA II представляло собой исследование отмены лечения у пациентов с активным nr-axSpA, у которых была достигнута ремиссия во время открытого лечения Адалимумабом.
Исследование nr-axSpA I
В исследовании nr-axSpA I, Адалимумаб 40 мг раз в две недели оценивался у 185 пациентов в рандомизированном, 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с активным nr-axSpA (средний исходный показатель активности заболевания [Индекс активности заболевания (BASDAI)] составил 6.4 для пациентов, получавших Адалимумаб, и 6.5 для пациентов, получавших плацебо), у которых наблюдался недостаточный ответ или непереносимость ≥1 НПВП, или противопоказание к НПВП.
Тридцать три (18%) пациента лечились одновременно болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, и 146 (79%) пациентов НПВП в начале исследования. За двойным слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали Адалимумаб 40 мг раз в две недели подкожно в течение дополнительных 144 недель. Результаты на 12 неделе показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA у пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо (Таблица 13).
Таблица 13. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании аксиального SpA
Двойное слепое исследование Ответ на 12 неделе — Плацебо N = 94 — Адалимумаб N = 208
ASASa 40 — 15% — 36%***
ASAS 20 — 31% — 52%**
ASAS 5/6 — 6% — 31%***
ASAS частичная ремиссия — 5% — 16%*
BASDAIb 50 — 15% — 35%**
ASDASс,d,e — -0.3 — -1.0***
ASDAS неактивное заболевание — 4% — 24%***
hs-CRPd,f,g — -0.3 — -4.7***
SPARCCh МРТ крестцово-подвздошных суставовd,j — -0.6 — -3.2**
SPARCC МРТ Позвоночникd,j — -0.2 — -1.8**
а Оценка Международного Сообщества Лечения Спондилоартрита
b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом
с Оценка активности заболевания анкилозирующим спондилитом
d Среднее изменение от исходного значения
е n = 91 плацебо и n = 87 Адалимумаб
f C-реактивный белок высокой чувствительности (мг/л)
g n = 73 плацебо и n = 70 Адалимумаб
h Канадский Консорциум по исследованию спондилоартрита
i n = 84 плацебо и Адалимумаб
j n = 82 плацебо и n = 85 Адалимумаб
***, **, * Статистически значимо при p <0.001, <0.01 и < 0.05, соответственно, для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо
В открытом расширенном исследовании, улучшение признаков и симптомов поддерживалось с помощью терапии Адалимумабом до 156-й недели.
Ингибирование воспаления
У пациентов, получавших Адалимумаб, через 156-ю и 104-ю недели наблюдалось значительное улучшение признаков воспаления, измеренных с помощью hs-CRP и МРТ как крестцово-подвздошных суставов, так и позвоночника, соответственно.
Качество жизни и физические функции
Качество жизни и физические функции, обусловленные здоровьем, оценивались с помощью опросников HAQ-S и SF-36. Адалимумаб продемонстрировал статистически значимо большее улучшение общего балла HAQ-S и балла физического компонента SF-36 (PCS) от исходного уровня до 12 недели по сравнению с плацебо. Улучшение качества жизни и физических функций, обусловленных здоровьем, поддерживалось в течение открытого расширения до 156-й недели.
Исследование nr-axSpA II
673 пациента с активным nr-axSpA (средняя исходная активность заболевания [BASDAI] составляла 7.0), у которых наблюдался недостаточный ответ на ≥2 НПВП, или непереносимость, или противопоказание к НПВП, были включены в открытый период исследования nr-axSpA II в течение которого они получали Адалимумаб 40 мг в течение 28 недель. Эти пациенты также имели объективные признаки воспаления в крестцово-подвздошных суставах или позвоночнике, подтвержденные МРТ или повышенным hs-CRP. Пациенты, которые достигли устойчивой ремиссии в течение, по меньшей мере, 12 недель (N = 305) (ASDAS <1,3 через 16, 20, 24 и 28 недель) в течение открытого периода, затем рандомизированно либо продолжили лечение Адалимумабом 40 мг раз в две недели (N = 152) или плацебо (N = 153) в течение дополнительных 40 недель в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде (общая продолжительность исследования 68 недель). Субъектам, у которых внезапно обострилось заболевание в течение двойного слепого периода, было разрешено принимать Адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение как минимум 12 недель.
Первичным ожидаемым результатом эффективности являлась часть пациентов без внезапного обострения к 68-ой неделе исследования. Обострение было определено в качестве ASDAS ≥ 2,1 в ходе двух последовательных визитах с интервалом в четыре недели. У большей части пациентов, принимавших Адалимумаб, в течение двойного слепого периода не наблюдалось внезапного обострения заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (70,4% в сравнении с 47,2%, р <0,001) (рис. 1).
Рис. 1: Кривые Каплана-Мейера, обобщающие время возникновения обострения заболевания в исследовании nr-axSpA II
Примечание: P = Плацебо (количество с повышенным риском (обострение)); A = АДАЛИМУМАБ (количество с повышенным риском (обострение)).
Из 68 пациентов, у которых возникло обострение заболевания, в группе, назначенной для отмены лечения, 65 завершили 12-недельную резервную терапию Адалимумабом, из которых 37 (56.9%) достигли ремиссии (ASDAS <1.3) через 12 недель возобновления открытого лечения.
К 68-ой неделе пациенты, получавшие непрерывное лечение Адалимумабом, продемонстрировали статистически значимое большее улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA по сравнению с пациентами, которым была назначена отмена лечения в течение двойного слепого периода исследования (Таблица 14).
Таблица 14. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании nr-axSpA II
Двойное слепое исследование Ответ на 68-й неделе — Плацебо N = 153 — Адалимумаб N = 152
ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%***
ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%***
ASASа частичная ремиссия — 26.8% — 42.1%**
ASDASс неактивное заболевание — 33.3% — 57.2%***
Частичное обострениеd — 64.1% — 40.8%
а Оценка Международного Сообщества Лечения Спондилоартрита
b Исходный уровень определяется в качестве открытого исходного уровня при наличии у пациентов активного заболевания.
с Оценка активности заболевания анкилозирующим спондилитом
d Частичное обострение заболевания определяется как ASDAS ≥ 1,3, но <2,1 при 2 последовательных визитах.
***, **, * Статистически значимо при p <0.001 и <0.01, соответственно, для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо
Псориатический артрит
Адалимумаб, 40 мг раз в две недели, изучался у пациентов с псориатическим артритом от умеренной до тяжелой степени в двух плацебо-контролируемых исследованиях, исследованиях PsA I и II. В исследовании PsA I продолжительностью 24 недели участвовало 313 взрослых пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на нестероидную противовоспалительную лекарственную терапию, из которых примерно 50% принимали Метотрексат. В исследовании PsA II продолжительностью 12 недель участвовало 100 пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на терапию болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом. По завершении обоих исследований 383 пациента были включены в открытое расширенное исследование, в котором Адалимумаб 40 мг вводили раз в две недели.
Эффективность Адалимумаба у пациентов с анкилозирующей спондилит-подобной псориатической артропатией из-за небольшого количества исследованных пациентов недостаточна.
Таблица 15 ACR ответ в плацебо-контролируемых исследованиях псориатического артрита (Процент пациентов)
PsA исследование I — PsA исследование II
Ответ — Плацебо N=162 — Адалимумаб N=151 — Плацебо N=49 — Адалимумаб N=51
ACR 20
Неделя 12 — 14% — 58%*** — 16% — 39%*
Неделя 24 — 15% — 57%*** — н/п — н/п
ACR 50
Неделя 12 — 4% — 36%*** — 2% — 25%***
Неделя 24 — 6% — 39%*** — н/п — н/п
ACR 70
Неделя 12 — 1% — 20%*** — 0% — 14% *
Неделя 24 — 1% — 23%*** — н/п — н/п
*** р <0.001 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо * р <0.05 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо н/п Не применимо
ACR ответы в исследовании PsA I являлись схожими при и без сопутствующей терапии метотрексатом.
ACR ответы поддерживались в открытом расширенном исследовании до 136 недель.
Рентгенографические изменения были оценены в исследованиях псориатического артрита. Рентгенограммы рук, запястий и ступней были получены на исходном уровне и на 24 неделе в течение двойного слепого периода, когда пациенты получали Адалимумаб или плацебо, и на 48 неделе, когда все пациенты принимали Адалимумаб в ходе открытого периода. Был использован модифицированный общий счёт Шарпа (mTSS), который включал дистальные межфаланговые суставы (т.е. не идентичен TSS, применяемому при ревматоидном артрите).
Лечение Адалимумабом снизило скорость прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с лечением плацебо, измеренным по изменению от исходного уровня в mTSS (среднее ± SD) 0.8 ± 2,5 в группе плацебо (на неделе 24) по сравнению с 0.0 ± 1.9; (р <0.001) в группе, получающей Адалимумаб (на неделе 48).
У субъектов, получавших Адалимумаб без радиографического прогрессирования от исходного уровня до 48 недели (n = 102), 84% продолжали демонстрировать отсутствие рентгенографического прогрессирования в течение 144 недель лечения.
Пациенты, получавшие Адалимумаб, продемонстрировали статистически значимое улучшение физической функции, согласно оценке HAQ и краткого обследования
состояния здоровья (SF 36), по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение физической функции продолжалось в течение открытого расширения до 136-й недели.
Псориаз
Безопасность и эффективность Адалимумаба изучались у взрослых пациентов с хроническим пятнистым псориазом (≥ 10% поражение BSA и индекс площади и тяжести псориаза (PASI) ≥ 12 или ≥ 10), которые являлись кандидатами на системную терапию или фототерапию в рандомизированном двойном слепом исследовании. 73% пациентов, зарегистрированных в исследованиях псориаза I и II, ранее проходили системную терапию или фототерапию. Безопасность и эффективность Адалимумаба были также изучены у взрослых пациентов с хроническим пятнистым псориазом от умеренной до тяжелой степени с сопутствующим псориазом кистей и/или стоп, и которые являлись кандидатами на системную терапию в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование псориаза III).
В исследовании псориаза I (REVEAL) было оценено 1212 пациентов в течение трех периодов лечения. В период А, пациенты получали плацебо или Адалимумаб в начальной дозе 80 мг, а затем по 40 мг раз в две недели, начиная раз в неделю после начальной дозы. Через 16 недель терапии пациенты, которые достигли, по меньшей мере, ответа PASI 75 (улучшение показателя PASI, по меньшей мере, на 75% относительно исходного уровня), перешли на период B и получали открыто по 40 мг Адалимумаба раз в две недели. Пациенты, которые поддерживали ответ ≥PASI 75 на 33-ей неделе и первоначально рандомнизированно проходили активную терапию в период A, были повторно рандомнизированно переведены на период C для получения 40 мг Адалимумаба раз в две недели либо плацебо в течение дополнительных 19 недель. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 18.9, а исходный балл Общей оценки врача (PGA) варьировался от «умеренного» (53% включенных субъектов) до «тяжелого» (41%) до «очень тяжелого» (6%).
В исследовании псориаза II (CHAMPION) сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба с метотрексатом и плацебо у 271 пациента. Пациенты получали плацебо, начальную дозу MTX 7.5 мг, а затем доза увеличивалась до 12-ой недели с максимальной дозой 25 мг или начальной дозой 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) в течение 16 недель. Доступные данные, сравнивающие Адалимумаб и MTX после 16 недель терапии отсутствуют. Пациенты, получающие MTX, которые достигли ответа ≥PASI 50 на 8-й неделе и/или 12, не получали дальнейшего увеличения дозы. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 19.7, а исходный балл PGA варьировался от «легкого» (<1%) до «умеренного» (48%) до «тяжелого» (46%) до «очень тяжелого» (6%).
Пациенты, участвующие во всех исследованиях псориаза фазы 2 и фазы 3, имели право участвовать в открытом расширенном исследовании, где Адалимумаб назначался в течение, по меньшей мере, дополнительных 108 недель.
В исследованиях псориаза I и II первичным ожидаемым результатом являлась часть пациентов, которые достигли ответа PASI 75 от исходного уровня на 16-ой неделе (см. Таблицы 16 и 17).
Таблица 16. Исследование псориаза I (REVEAL) – Результаты эффективности на 16-ой неделе
Плацебо N=398 n (%) — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N=814 n (%)
≥ PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b
PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b
PGA: четкий/минимальный — 17 (4.3) — 506 (62.2)b
а Процент пациентов, достигших ответа PASI75, рассчитывался как скорректированный по центру показатель b р <0.001, Адалимумаб в сравнении с плацебо
Таблица 17 Исследование псориаза II (CHAMPION) – Результаты эффективности на 16-ой неделе
Плацебо N=53 n (%) — MTX N=110 n (%) — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N=108 n (%)
≥ PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6) a, b
PASI 100 — 1 (1.9) — 8 (7.3) — 18 (16.7) c, d
PGA: четкий/минимальный — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1) a, b
a p < 0.001 Адалимумаб в сравнении с плацебо b p < 0.001 Адалимумаб в сравнении с метотрексатом c p < 0.01 Адалимумаб в сравнении с плацебо d p < 0.05 Адалимумаб в сравнении с метотрексатом
В исследовании псориаза I 28% пациентов, которые являлись PASI 75 респондентами и повторно рандомизированно принимали плацебо на 33-ой неделе по сравнению с 5% пациентами, продолжавшими принимать Адалимумаб, p <0,001, наблюдалась «потеря достаточного ответа» (оценка PASI после 33-ей недели и на 52 неделе или раньше, что привело к ответу <PASI 50 относительно исходного уровня с минимумом 6-балльного увеличения показателя PASI по сравнению с 33 неделей). Из пациентов, которые утратили достаточный ответ после повторной рандомизации на плацебо, которые затем были включены в открытое расширенное исследование, 38% (25/66) и у 55% (36/66) восстановился ответ PASI 75 после 12 и 24 недель повторного лечения, соответственно.
В общей сложности 233 респондента PASI 75 на неделе 16 и неделе 33 получали непрерывную терапию Адалимумабом в течение 52 недель в исследовании псориаза I и продолжали лечение Адалимумабом в открытом расширенном исследовании. PASI 75 и PGA с четкими или минимальными показателями ответа у таких пациентов составили 74.7% и 59.0%, соответственно, после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель). В анализе, в котором все пациенты, выбывшие из исследования в связи с побочными действиями или недостаточной эффективностью, или для которых повысили дозу, были признаны невосприимчивыми, PASI 75 и PGA с четкими или минимальными показателями ответа у таких пациентов составили 69.6% и 55.7%, соответственно, после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель).
В общей сложности 347 стабильных респондентов приняли участие в оценке отмены и повторного лечения в открытом расширенном исследовании. В течение периода отмены симптомы псориаза возвращались с течением времени со средним временем рецидива (снижение до «умеренной» степени или ухудшение состояния PGA) примерно 5 месяцев. Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось возобновления симптомов в течение периода отмены. В общей сложности 76.5% (218/285) пациентов, которые участвовали в период повторного лечения, имели «четкий» или «минимальный» ответ PGA после 16 недель повторного лечения, независимо от того, наблюдался ли у них рецидив во время отмены (69.1% [123/178] и 88.8% [95/107] для пациентов, у которых наблюдался рецидив и у которых не наблюдался рецидив в течение периода отмены, соответственно). Подобные показатели безопасности наблюдались во время повторного курса лечения, как и до отмены.
Значительные улучшения на 16 неделе по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо (исследования I и II) и MTX (исследование II) были продемонстрированы в DLQI (дерматологический индекс качества жизни). В исследовании I улучшения в суммарных баллах физического и умственного компонентов SF-36 также были значительными по сравнению с плацебо.
В открытом расширенном исследовании для пациентов, у которых доза увеличивалась с 40 мг раз в две недели до 40 мг в неделю по причине ответа PASI ниже 50%, пациенты 26.4% (92/349) и 37.8% (132/349) достигли ответа PASI 75 на 12 и 24 неделе, соответственно.
В исследовании псориаза III (REACH) сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба по сравнению с плацебо у 72 пациентов с хроническим пятнистым псориазом средней и тяжелой степени и псориазом кистей и/или стоп. Пациенты получали начальную дозу 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе статистически значимо большая часть пациентов, получавших Адалимумаб, достигла «четкого» или «почти четкого» PGA в отношении кистей рук и/или стоп по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (30.6% по сравнению с 4.3%, соответственно [P = 0,014)]).
В исследовании псориаза IV сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба по сравнению с плацебо у 217 взрослых пациентов с псориазом ногтей от средней до тяжелой степени. Пациенты получали начальную дозу 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) или плацебо в течение 26 недель с последующим открытым лечением Адалимумабом еще в течение 26 недель. Оценки псориаза ногтей включали модифицированный индекс тяжести псориаза ногтей (mNAPSI), Общую оценку псориаза ногтей (PGAF) врачом и индекс тяжести псориаза ногтей (NAPSI) (см. Таблицу 19). Адалимумаб продемонстрировал преимущества лечения у пациентов с псориазом ногтей с различной степенью поражения кожи (BSA≥10% (60% пациентов) и BSA <10% и ≥5% (40% пациентов)).
Таблица 18: Результаты эффективности исследования псориаза IV на 16, 26 и 52 неделях
Ожидаемый результат — Неделя 16 Плацебо-контролируемое исследование — Неделя 26 Плацебо-контролируемое исследование — Неделя 52 Открытое исследование
Плацебо N = 108 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 109 — Плацебо N = 108 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 109 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 80
≥ mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0
PGA-F четкий/мин-й и ≥2- улучшение оценки (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3
Процентное изменение общего количества ногтей NAPSI (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2
a p<0.001, Адалимумаб по сравнению с плацебо
Пациенты, получавшие Адалимумаб, показали статистически значимые улучшения на 26 неделе по сравнению с плацебо в Индексе качества жизни при заболеваниях кожи.
Пятнистый псориаз у пациентов детского возраста
Эффективность Адалимумаба оценивалась в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании у 114 пациентов в возрасте от 4 лет с тяжелым хроническим пятнистым псориазом (согласно определению PGA ≥ 4 или > 20% поражения BSA или > 10% поражения BSA с достаточно полным поражением или PASI ≥ 20 или ≥ 10 с клинически значимым поражением лица, гениталий или кистей/стоп), которые недостаточно контролировались с помощью местной терапии, гелиотерапии или фототерапии.
Пациенты получали Адалимумаб 0.8 мг/кг раз в две недели (до 40 мг), 0.4 мг/кг раз в две недели (до 20 мг) или Метотрексат 0.1-0.4 мг/кг раз в неделю (до 25 мг). На 16 неделе большее количество пациентов, рандомизированно принимавших Адалимумаб 0.8 мг/кг, имели положительные ответы эффективности (например, PASI 75), чем те, которые рандомизированно принимали 0.4 мг/кг раз в две недели или MTX.
Таблица 19 Результаты оценки эффективности лечения псориаза у детей на 16 неделе
MTXa N=37 — Адалимумаб 0.8 мг/кг раз в две недели N=38
PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%)
PGA: четкий/минимальныйc — 15 (40.5%) — 23 (60.5%)
MTX = метотрексат b P = 0.027, Адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX c P = 0.083, Адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX
У пациентов, которые достигли PASI 75 и PGA четкий или минимальный показатели, было отменено лечение на срок до 36 недель, а также они были обследованы на предмет потери контроля над заболеванием (то есть ухудшение PGA, по меньшей мере, на 2 степени). Затем пациенты повторно прошли лечение Адалимумабом 0.8 мг/кг раз в две недели в течение дополнительных 16 недель, и показатели ответа, наблюдаемые во время повторного лечения, были аналогичны предыдущему двойному слепому периоду: ответ PASI 75 составил 78.9% (15 из 19 субъектов), и PGA четкий или минимальный 52.6% (10 из 19 субъектов).
В период открытого исследования PASI 75 и PGA четкие или минимальные ответы сохранялись в течение дополнительных 52 недель без каких-либо новых данных в отношении безопасности.
Клиническая эффективность
Снижение воспалительных поражений и предотвращение обострения абсцессов и дренирующих свищей оценивали с помощью Клинической реакции на гнойный гидраденит (HiSCR; снижение общего количества абсцесса и количества воспалительных узлов, по меньшей мере, на 50% без увеличения количества абсцессов и увеличения количества дренирующих свищей относительно до исходного уровня). Снижение связанной с ГГ кожной боли оценивалось с помощью числовой шкалы оценок у пациентов, которые участвовали в исследовании с исходным показателем 3 или более по 11-балльной шкале.
На 12-ой неделе значительно более высокая доля пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо, достигла HiSCR. На 12-ой неделе у значительно более высокой доли пациентов в исследовании HS-II наблюдалось клинически значимое снижение связанной с ГГ кожной боли (см. Таблицу 20). У пациентов, получавших Адалимумаб, значительно снизился риск внезапного обострения заболевания в течение первых 12 недель лечения.
Таблица 20. Результаты эффективности через 12 недель, исследования ГГ I и II
Исследование ГГ I — Исследование ГГ II
Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в неделю — Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в неделю
Клиническая реакция на гнойный гидраденит (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%) * — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%) ***
≥30% Снижение кожной болиb — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%) ***
* P <0.05, *** P <0.001, Адалимумаб по сравнению с плацебо а Среди всех рандомизированных пациентов. b Среди пациентов с исходной оценкой кожной боли, связанной с ГГ ≥ 3, по числовой оценочной шкале 0 - 10; 0 = кожная боль отсутствует, 10 = очень сильная кожная боль.
Лечение Адалимумабом 40 мг раз в неделю значительно снижает риск ухудшения абсцессов и дренирующих свищей. Приблизительно в два раза у большего количества пациентов в группе, принимавших плацебо, в первые 12 недель исследований HS-I и HS-II, по сравнению с пациентами в группе, принимавших Адалимумаб, наблюдалось ухудшение абсцессов (23.0% по сравнению с 1.4%, соответственно) и дренирующие свищи (30.0 % по сравнению с 13.9%, соответственно).
На 12-й неделе по сравнению с плацебо наблюдалось более значительное улучшение качества жизни, обусловленного здоровьем кожи, которое оценивалось с помощью дерматологического индекса качества жизни (DLQI; исследования HS-I и HS-II), общая удовлетворенность пациентов медикаментозным лечением согласно Опроснику степени удовлетворенности лекарственным средством (TSQM; Исследования HS-I и HS-II), и физическое здоровье, оцененное суммарным баллом физического компонента SF-36 (Исследование HS-I).
У пациентов с, по меньшей мере, частичным ответом на Адалимумаб 40 мг раз в неделю на 12-ой неделе, показатель HiSCR на 36-ой неделе был выше у пациентов, продолжавших прием Адалимумаба раз в неделю, чем у пациентов, у которых частота дозирования была снижена до раз в две недели, либо у которых лечение было отменено (см. Таблицу 21).
Таблица 21. Процентное соотношение пациентов, достигших HiSCRb через 24 и 36 недель после переназначения лечения с приема Адалимумаба раз в неделю на 12 неделе
Плацебо (лечение отменено) N = 73 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 70 — Адалимумаб 40 мг раз в неделю N = 70
Неделя 24 — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%)
Неделя 36 — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%)
а Пациенты с хотя бы частичным ответом на Адалимумаб 40 мг раз в неделю черь 12 недель лечения. b Пациенты, отвечающие установленным протоколом критериям потери ответа или отсутствия улучшений, должны были прекратить участие в исследованиях и были включены в число лиц, не отвечающих на лечение.
Среди пациентов, которые, по меньшей мере, имели частичный ответ на 12-й неделе и которые получали непрерывную еженедельную терапию Адалимумабом, показатель HiSCR на 48-й неделе составил 68.3%, а на 96-й неделе – 65.1%. Более длительное лечение Адалимумабом 40 мг раз в неделю в течение 96 недель не выявило новых данных о безопасности.
Среди пациентов, у которых лечение Адалимумабом было отменено на 12 неделе в исследованиях HS-I и HS-II, показатель HiSCR через 12 недель после повторного введения Адалимумаба 40 мг раз в неделю вернулся к уровням, аналогичным тем, что наблюдались до отмены (56.0%).
Гнойный гистраденит у пациентов подросткового возраста
Клинические испытания с Адалимумабом у подростков с ГГ отсутствуют. Эффективность Адалимумаба в лечении пациентов подросткового возраста с ГГ прогнозируется на основе продемонстрированной эффективности и соотношения воздействия у взрослых пациентов с ГГ и вероятности того, что течение заболевания, патофизиология и действия препарата в значительной степени сходны с таковыми у взрослых пациентов при одинаковых уровнях воздействия. Безопасность рекомендуемой дозы Адалимумаба у пациентов подросткового возраста с ГГ основана на перекрестном показателе безопасности Адалимумаба как у взрослых, так и у детей в аналогичных или более частых дозах (см. раздел 5.2).
Болезнь Крона
Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены более чем у 1500 пациентов с активной болезнью Крона умеренной или тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Был разрешен прием сопутствующих стабильных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих веществ, и 80% пациентов продолжали получать, по меньшей мере, один из этих препаратов.
Индукцию клинической ремиссии (определяемой как CDAI <150) оценивали в двух исследованиях: исследование БК I (CLASSIC I) и CD исследование II (GAIN). В первом исследовании БК 299 пациентов, не подвергнутых воздействию ингибиторов ФНО, были рандомизированно определены в одну из четырех групп лечения; плацебо на 0-ой и 2-ой неделях, 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе и 80 мг 2-ой на неделе, 80 мг на 0-ой неделе и 40 мг на 2-ой неделе, и 40 мг на 0-ой неделе и 20 мг на 2-ой неделе. В исследовании БК II, 325 пациентов, которые утратили реакцию или имели непереносимость Инфликсимаба, были рандомизированно определены для получения либо 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе и 80 мг на 2-ой неделе, либо плацебо на 0-ой и 2-ой неделях. Первичные пациенты, у которых не возникло реакции, были исключены из исследований, и поэтому эти пациенты далее не оценивались.
Поддержание клинической ремиссии оценивалось в исследовании БК III (CHARM). В исследовании БК III, 854 пациента открыто получали 80 мг на 0-ой неделе и 40 мг на 2-ой неделе. На 4-ой неделе пациенты рандомизированно принимали по 40 мг раз в две недели, 40 мг раз в неделю или плацебо с общей продолжительностью исследования 56 недель. Пациенты с клиническим ответом (снижение CDAI ≥ 70) на 4-ой неделе были разгруппированы и проанализированы отдельно от пациентов, у которых клинического ответа не возникло на 4-ой неделе. Постепенное снижение кортикостероидов было разрешено после 8-й недели.
Исследование БК I и исследование БК II индукции ремиссии и частоты ответов представлены в Таблице 22.
Таблица 22. Индукция клинической ремиссии и ответа (Процент пациентов)
Исследование БК I: пациенты, не подвергнутые воздействию инфликсимаба — Исследование БК II: пациенты, подвергнутые воздействию инфликсимаба
Плацебо N=74 — Адалимумаб 80/40 мг N = 75 — Адалимумаб 160/80 мг N = 76 — Плацебо N=166 — Адалимумаб 160/80 мг N = 159
Неделя 4
Клиническая ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%*
Клинический ответ (CR-100) — 24% — 37% — 49%** — 25% — 38%**
Все р-значения являются парными сравнениями процентных соотношений для Адалимумаба по сравнению с плацебо * р <0.001 ** р <0.01
Подобные показатели ремиссии наблюдались для схем индукции 160/80 мг и 80/40 мг к 8-й неделе, и побочные действия чаще отмечались в группе 160/80 мг.
В исследовании БК III, на 4-ой неделе, 58% (499/854) пациентов имели клинический ответ и были обследованы в первичном анализе. Из тех, кто имел клинический ответ на 4-ой неделе, 48% ранее подвергались воздействию других ингибиторов ФНО. Поддержание частоты ремиссии и ответа представлено в таблице 23. Клинические результаты ремиссии оставались относительно постоянными независимо от предыдущего воздействия ингибиторов ФНО.
Связанные с болезнью госпитализации и операции были статистически значимо снижены при применении Адалимумаба по сравнению с плацебо на 56-ой неделе.
Таблица 23. Поддержание клинической ремиссии и ответа (Процент пациентов)
Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в две недели — Адалимумаб 40 мг раз в неделю
Неделя 26 — N = 170 — N = 172 — N = 157
Клиническая ремиссия — 17% — 40%* — 47%*
Клинический ответ (CR-100) — 27% — 52%* — 52%*
Пациенты в ремиссии без стероидов в течение > = 90 днейа — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)**
Неделя 56 — N = 170 — N = 172 — N = 157
Клиническая ремиссия — 12% — 36%* — 41%*
Клинический ответ (CR-100) — 17% — 41%* — 48%*
Пациенты в ремиссии без стероидов в течение > = 90 днейа — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)**
* р <0.001 для парных сравнений процентных соотношений Адалимумаба и плацебо ** p <0.02 для парных сравнений процентных соотношений Адалимумаба и плацебо а Из тех, кто получает кортикостероиды на исходном уровне
Среди пациентов, у которых не возникло ответа на 4-й неделе, у 43% пациентов, принимавших Адалимумаб, появился ответ на 12-й неделе по сравнению с 30% пациентов, получавших плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что некоторые пациенты, у которых не возникло ответа на 4-й неделе, имеют положительный эффект от продолжения поддерживающей терапии до 12 недели. Терапия, продолжающаяся после 12 недели, не привела к значительно большему количеству ответов (см. раздел 4.2).
117/276 пациентов из исследования БК I и 272/777 пациентов из исследований БК II и III проходили как минимум 3 года открытой терапии Адалимумабом. 88 и 189 пациентов, соответственно, продолжали находиться в клинической ремиссии. Клинический ответ (CR-100) сохранялся у 102 и 233 пациентов, соответственно.
Качество жизни
В исследовании БК I и исследовании БК II статистически значимое улучшение общего балла по опроснику для больных ВЗК (IBDQ) было достигнуто на 4-ой неделе у пациентов, рандомизированно принимавших Адалимумаб 80/40 мг и 160/80 мг, по сравнению с плацебо и наблюдается на 26 и 56 неделе в исследовании БК III, а также в группах лечения Адалимумабом по сравнению с группой плацебо.
Болезнь Крона у детей
Адалимумаб оценивался в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, предназначенном для оценки эффективности и безопасности индукционного и поддерживающего лечения дозами, зависящими от массы тела (<40 кг или ≥ 40 кг), у 192 детей в возрасте от 6 и 17 (включительно) лет с умеренной и тяжелой степенью болезни Крона (БК), определяемой как показатель индекса активности болезни Крона у детей (PCDAI) > 30. Субъекты должны были не проходить традиционную терапию (включая кортикостероиды и/или иммуномодуляторы) для лечения БК. Субъекты могут также ранее утратить ответ или иметь непереносимость Инфликсимаба.
Все субъекты получали открытую индукционную терапию в дозе, основанной на их исходной массе тела: 160 мг на 0-ой неделе и 80 мг на 2-ой неделе для субъектов ≥ 40 кг и 80 мг и 40 мг соответственно для субъектов <40 кг.
На 4-ой неделе субъекты были отобраны случайным образом в соотношении 1:1 в зависимости от их массы тела при режиме поддержания либо низкой дозы, либо стандартной дозы, как показано в Таблице 24.
Таблица 24
Режим поддержания
Вес пациента — Низкая доза — Стандартная доза
< 40 кг — 10 мг раз в две недели — 20 мг раз в две недели
≥ 40 кг — 20 мг раз в две недели — 40 мг раз в две недели
Результаты эффективности
Первичным ожидаемым результатом исследования стала клиническая ремиссия на 26-ой неделе, определенная как оценка PCDAI ≤ 10.
Показатели клинической ремиссии и клинического ответа (определяемые как снижение показателя PCDAI, по меньшей мере, на 15 баллов по сравнению с исходным уровнем) представлены в Таблице 25.
Таблица 25 Изучение БК у детей PCDAI Клиническая ремиссия и ответ
Стандартная доза 40/20 мг раз в две недели N = 93 — Низкая доза 20/10 мг раз в две недели N = 95 — р-значение*
Неделя 26
Клиническая ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075
Клинический ответ — 59.1% — 48.4% — 0.073
Неделя 52
Клиническая ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100
Клинический ответ — 41.9% — 28.4% — 0.038
* р-значение для сравнения стандартной дозы и низкой дозы.
Показатели отмены кортикостероидов или иммуномодуляторов представлены в Таблице 26.
Таблица 26. Исследование БК у детей. Прекращение приема кортикостероидов или иммуномодуляторов и Ремиссия свища
Стандартная доза 40/20 мг раз в две недели — Низкая доза 20/10 мг раз в две недели — р-значение1
Прекращение приема кортикостероидов — N = 33 — N = 38
Неделя 26 — 84.8% — 65.8% — 0.066
Неделя 52 — 69.7% — 60.5% — 0.420
Прекращение приема иммуномодуляторов2 — N=60 — N=57
Неделя 52 — 30.0% — 29.8% — 0.983
Ремиссия свища3 — N=15 — N=21
Неделя 26 — 46.7% — 38.1% — 0.608
Неделя 52 — 40.0% — 23.8% — 0.303
1 р-значение для сравнения стандартной дозы и низкой дозы. 2 Терапию иммунодепрессантами можно было прекратить лишь на 26-ой неделе или после нее по усмотрению исследователя в случае, если субъект соответствовал критерию клинического ответа. 3 Определяется как закрытие всех свищей, которые дренировали на исходном уровне в течение, по меньшей мере, 2 последовательных посещений после исходного уровня
Статистически значимое увеличение (улучшение) от исходного уровня до 26-ой и 52-ой неделях Индекса массы тела и скорости роста наблюдалось в обеих группах лечения.
Статистически и клинически значимые улучшения по сравнению с исходным уровнем также наблюдались в обеих группах лечения для параметров качества жизни (включая IMPACT III).
Сто пациентов (n = 100), участвующих в педиатрическом исследовании БК продолжали участие в открытом расширенном исследовании. После 5 лет терапии Адалимумабом у 74.0% (37/50) из 50 пациентов, оставшихся в исследовании, сохранялась клиническая ремиссия, а у 92.0% (46/50) пациентов сохранялась клиническая реакция на PCDAI.
Язвенный колит
Безопасность и эффективность многократных доз Адалимумаба оценивали у взрослых пациентов с язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени (шкала Мейо от 6 до 12 с показателем по эндоскопической части от 2 до 3) в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях.
В исследовании UC-I 390 пациентов, не принимавших ингибитор ФНО, рандомизированно получали плацебо на 0 и 2 неделе, 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, затем 80 мг на 2-ой неделе или 80 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, а затем 40 мг на 2-ой неделе. По окончанию 2-ой недели пациенты в обеих группах, принимавших Адалимумаб, получали по 40 мг раз в две недели. Клиническая ремиссия (определенная как балл по шкале Мейо ≤ 2 без под балла > 1) была оценена на 8-ой неделе.
В исследовании UC-II 248 пациентов получали 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, 80 мг на 2-ой неделе, а затем 40 мг раз в две недели, а 246 пациентов получали плацебо. Клинические результаты были оценены в отношении индукции ремиссии на 8-ой неделе, а также в отношении поддержания ремиссии на 52-ой неделе.
Пациенты, принимавшие 160/80 мг Адалимумаба, достигли клинической ремиссии по сравнению с плацебо на 8-0й неделе в статистически значимо большем процентном соотношении в исследовании UC-I (18% по сравнению с 9% соответственно, p = 0,031), а также исследовании UC-II (17% по сравнению с 9 % соответственно, р = 0,019). В исследовании UC-II среди тех, кто принимал Адалимумаб и находился в стадии ремиссии на 8-ой неделе, 21/41 (51%) находились на стадии ремиссии на 52-ой неделе.
Результаты общей популяции исследования UC-II показаны в Таблице 27.
Таблица 27. Ответ, Ремиссия и Заживление слизистых оболочек в исследовании UC-II (Процент пациентов)
Пациент — Адалимумаб 40 мг раз в две недели
Неделя 52 — N=246 — N=248
Клинический ответ — 18% — 30%*
Клиническая ремиссия — 9% — 17%*
Заживление слизистых оболочек — 15% — 25%*
Без стероидная ремиссия в течение ≥ 90 днейа — 6% (N=140) — 13% * (N=150)
Неделя 8 и 52
Устойчивый ответ — 12% — 24%**
Устойчивая ремиссия — 4% — 8%*
Устойчивое заживление слизистой оболочки — 11% — 19%*
Клиническая ремиссия – балл шкалы Мейо ≤ 2 без подбалла > 1; Клиническим ответом является снижение по сравнению с исходным показателем по шкале Мейо ≥ 3 балла и ≥ 30% вместе со снижением подбалла ректального кровотечения [RBS] ≥ 1 или абсолютное значение RBS 0 или 1; * р <0.05 для парного сравнения Адалимумаба и плацебо ** p <0.001 для парного сравнения Адалимумаба и плацебо а Из тех, кто получает кортикостероиды на исходном уровне
Из тех пациентов, у которых возникла ответная реакция на 8-ой неделе, 47% имели ответную реакцию, 29% находились в состоянии ремиссии, у 41% произошло заживление слизистой оболочки, и 20% находились в безстероидной ремиссии в течение ≥ 90 дней на 52-ой неделе.
Приблизительно 40% пациентов в исследовании UC-II не прошли анти-ФНО лечение Инфликсимабом. Эффективность Адалимумаба у таких пациентов была ниже по сравнению с таковой у пациентов, не получавших анти-ФНО лечение. Среди пациентов, которые не прошли предшествующее анти-ФНО лечение, ремиссия на 52-ой неделе была достигнута на 3% при приеме плацебо и на 10% при приеме Адалимумаба.
Пациенты, участвующие в исследованих UC-I и UC-II имели возможность перейти в открытое долговременное расширенное исследование (UC III). После 3 лет терапии Адалимумабом у 75% (301/402) продолжалась клиническая ремиссия по частичной шкале Мейо.
Частота госпитализации
В течение 52 недель исследований UC-I и UC-II наблюдались более низкие показатели госпитализаций по всем причинам и связанных с ЯК госпитализаций для группы, получавшей Адалимумаб, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Число госпитализаций по всем причинам в группе лечения Адалимумабом составляло 0.18 пациенто-год по сравнению с 0.26 пациенто-год в группе плацебо, и соответствующие показатели по госпитализациям, связанным с ЯК, составляли 0.12 пациенто-год по сравнению с 0.22 пациенто-год.
Качество жизни
В исследовании UC-II лечение Адалимумабом привело к улучшению балла в Опроснике для больных ВЗК (IBDQ).
Иммуногенность
Образование антител к Адалимумабу связано с повышенным клиренсом и снижением эффективности Адалимумаба. Не существует очевидной корреляции между наличием антител к Адалимумабу и возникновением побочных действий.
Пациенты в исследованиях ревматоидного артрита I, II и III были протестированы в различные моменты времени на антитела к Адалимумабу в течение периода от 6 до 12 месяцев. В основных исследованиях антитела к Адалимумабу были выявлены у 5.5% (58/1053) пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с 0.5% (2/370) пациентов, принимавших плацебо. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, заболеваемость составила 12.4% по сравнению с 0.6% при приеме Адалимумаба в качестве дополнения к Метотрексату.
У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет антитела к Адалимумабу были выявлены у 15.8% (27/171) пациентов, получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, заболеваемость составила 25.6% (22/86) по сравнению с 5.9% (5/85) пациентов, когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет или в возрасте от 4 и выше весом <15 кг антитела к Адалимумабу были выявлены у 7% (1/15) пациентов, а один пациент получал сопутствующий Метотрексат.
У пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, антитела к Адалимумабу были выявлены у 10.9% (5/46) пациентов, получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 13.6% (3/22) по сравнению с 8.3% (2/24), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату.
У пациентов с псориатическим артритом антитела к Адалимумабу были выявлены у 38/376 субъектов (10%), получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 13.5% (24/178 субъектов) по сравнению с 7% (14 из 198 субъектов), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом антитела к Адалимумабу были выявлены у 17/204 субъектов (8.3%), получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 16/185 (8.6%) по сравнению с 1/19 (5.3%), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату.
У пациентов с аксиальным спондилоартритом, не подтвержденным рентгенограммой, антитела против Адалимумаба были выявлены у 8/152 субъектов (5.3%), которые непрерывно получали Адалимумаб.
У пациентов с болезнью Крона антитела к Адалимумабу были выявлены у 7/269 субъектов (2.6%) и у 19/487 субъектов (3.9%) с язвенным колитом.
У взрослых пациентов с псориазом антитела к Адалимумабу были выявлены у 77/920 субъектов (8.4%), получавших монотерапию Адалимумабом.
У взрослых пациентов с пятнистым псориазом, получавших многолетнюю монотерапию Адалимумабом, и которые участвовали в исследовании отмены и повторного лечения, уровень антител к Адалимумабу после повторного лечения (11 из 482 субъектов, 2.3%) был аналогичен уровню, наблюдавшемуся до отмены (11 из 590 субъектов, 1.9%).
У пациентов детского возраста с псориазом антитела к Адалимумабу были выявлены у 5/38 субъектов (13%), получавших монотерапию Адалимумабом 0.8 мг/кг.
У пациентов с умеренной и тяжелой формой гнойного гидраденита антитела к Адалимумабу были выявлены у 10/99 субъектов (10.1%), получавших Адалимумаб.
У пациентов детского возраста с болезнью Крона активной формы средней и тяжелой степени, уровень выработки антител к Адалимумабу у пациентов, получавших Адалимумаб, составил 3.3%.
У взрослых пациентов с неинфекционным увеитом антитела к Адалимумабу были выявлены у 4.8% (12/249) пациентов, получавших Адалимумаб.
Поскольку анализы иммуногенности являются препаратспецифичными, сравнение уровней антител с таковыми по другим препаратам не целесообразно.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства по представлению результатов исследований Адалимумаба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста с язвенным колитом, см. раздел 4.2 для получения информации об использовании препарата в педиатрии.