СИТАПРИЛ М 50/500 таблетки 50 мг/500 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: cитаглиптина фосфата моногидрат 64.25 мг (эквивалентно ситаглиптина 50.00 мг), метформина гидрохлорид 500.00 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, повидон (Коллидон 30), натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, пленочная оболочка: Опадрай 03B84681 розовый: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой «SM1» на одной стороне и гладкие с другой.

Для лечения сахарного диабета 2 типа: • В дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля уровня гликемии у пациентов с недостаточной эффективностью монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также у пациентов, которые ранее получали лечение комбинацией ситаглиптина и метформина. • В комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля гликемии при лечении препаратами производными сульфонилмочевины и метформином в максимально переносимых дозах. • В комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с недостаточной эффективностью терапии метформином и агонистом PPAR-γ в максимально переносимых дозах. • В комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля уровня гликемии у пациентов с недостаточной эффективностью терапии инсулином и метформином.

Механизм действия СИТАПРИЛ М 50/500 представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия: ситаглиптина фосфата, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов; и предназначен для улучшения контроля уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ситаглиптин Механизм действия Ситаглиптина фосфат это активный при пероральном приеме, высокоселективный ингибитор фермента дипептилпептидазы 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2 типа. Ингибиторы ДПП-4 – это класс препаратов, которые действуют как усилители инкретинов. Путем ингибирования фермента ДПП-4 ситаглиптин повышает концентрацию двух активных инкретиновых гормонов – глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Только при нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови, ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, приводя к снижению выработки глюкозы печенью. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДГПI-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность близкородственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина. В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при монотерапии ситаглиптином увеличивались концентрации активного ГПП-1, тогда как при монотерапии метформином повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в равной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывает аддитивное действие на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышает концентрации активного ГИП. Клиническая эффективность и безопасность В целом, ситаглиптин улучшает гликемический контроль как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами у взрослых пациентов с диабетом 2 типа. В клинических исследованиях ситаглиптин в монотерапии улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c), а также глюкозы натощак и после приема пищи. Снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак наблюдалось к 3-й неделе (первичная конечная точка). Наблюдаемая частота возникновения гипогликемии у пациентов, получавших лечение ситаглиптином, была аналогичной группе плацебо. Масса тела при лечении ситаглиптином не повышалась по сравнению с исходным показателем. Также наблюдалась положительная динамика показателей функции β-клеток, включая HOMA-β (модель оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и показателей реактивности β- клеток в глюкозотолерантном тесте при частом заборе проб. Исследования ситаглиптина в сочетании с метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки к продолжающейся терапии метформином, ситаглиптин обеспечил значительное улучшение гликемических параметров по сравнению с плацебо. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, принимавших ситаглиптин, по сравнению с группой, принимаших плацебо. В этом исследовании наблюдалась аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо. В 24-недельном плацебо-контролируемом факторном исследовании начальной терапии ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в сутки) обеспечил значительное улучшение гликемических параметров по сравнению с монотерапией этих препаратов. Снижение массы тела при комбинации ситаглиптина и метформина было аналогично наблюдаемому при применении монотерапии метформином или плацебо; для пациентов, получавших только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не выявлено. Частота гипогликемии была одинаовой во всех группах лечения. Исследование ситаглиптина в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной 24-недельное плацебо-контролируемое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к глимепириду (отдельно или в комбинации с метформином). Добавление ситаглиптина к глимепириду и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических параметров. Пациенты, принимавшие ситаглиптин, имели умеренное увеличение массы тела (+1,1 кг) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Исследование ситаглиптина в сочетании с метформином и агонистом PPARγ 26-недельное плацебо-контролируемое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к пиоглитазону и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических параметров. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с плацебо. Частота гипогликемии была аналогичной у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо. Исследование ситаглиптина в сочетании с метформином и инсулином 24-недельное плацебо-контролируемое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10 недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9 ЕД/сут. У пациентов, принимавших не смешанный инсулин (промежуточного / длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 ЕД/сут. Данные 73% пациентов, принимавших метформин, представлены в таблице 2. Добавление ситаглиптина к терапии инсулином обеспечило значительное улучшение гликемических параметров. Значимых изменений массы тела по сравнению с исходным уровнем ни в одной из групп не наблюдалось. Taблица 2: результаты HbA1c в ходе плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии ситаглиптином и метформином* Исследование — Средний исходный HbA1c (%) — Среднее отклонение от исходного уровня HbA1c (%) — Плацебо-корректируемое среднее изменение HbA1c (%) (95% ДИ) Ситаглиптин 100 мг один раз в сутки в дополнение к продолжающейся терапии метформином% (N = 453) — 8.0 — -0.7† — -0.7†,‡ (-0.8, -0.5) Ситаглиптин 100 мг один раз в сутки в дополнение к продолжающейся терапии глимепирид + метформин% (N=115) — 8.3 — -0.6† — -0.9†,‡ (-1.1, -0.7) Ситаглиптин 100 мг один раз в сутки в дополнение к продолжающейся терапии пиоглитазон + метформин¶ (N=152) — 8.8 — -1.2† — -0.7†,‡ (-1.0, -0.5) Ситаглиптин 100 мг один раз в сутки в дополнение к продолжающейся терапии инсулином + метформин% (N = 223) — 8.7 — -0.7§ — -0.5§,‡ (-0.7, -0.4) Начальная терапия (два раза в сутки)%: Ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (N = 183) — 8.8 — -1.4† — -1.6†,‡ (-1.8, -1.3) Начальная терапия (два раза в день)%: Ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (N = 178) — 8.8 — -1.9† — -2.1†,‡ (-2.3, -1.8) * Все пациенты, получавшие лечение (an intention-to-treat analysis). † Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий статус гипогликемической терапии и исходное значение. ‡ p <0,001 по сравнению с плацебо или плацебо +комбинированная терапия. % Значение HbA1c (%) на 24 неделе. ¶ Значение HbA1c (%) на 26 неделе. § Среднее значение наименьших квадратов с поправкой на применение инсулина на 1 визите (предварительно смешанный против предварительно несмешанного [промежуточного или длительного действия]), и исходное значение. В 52-недельном исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или глипизида (сульфонилмочевины) у пациентов с недостаточным контролем гликемии на монотерапии метформином, ситаглиптин был аналогичен глипизиду по снижению HbA1c (среднее изменение -0,7 % от исходных показателей на 52-й неделе, при этом исходный уровень HbA1c составлял приблизительно 7,5 % в обеих группах). Средняя доза глипизида, применяемая в группе сравнения, составляла 10 мг в сутки, при этом примерно 40% пациентов нуждались в дозе глипизида ≤ 5 мг/сут на протяжении всего исследования. Однако большее количество пациентов в группе ситаглиптина прекратили прием из-за недостаточной эффективности, чем в группе глипизида. У пациентов, получавших ситаглиптин, наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем (-1,5 кг) по сравнению со значительным увеличением веса у пациентов, получавших глипизид (+1,1 кг). В этом исследовании отношение проинсулина к инсулину, маркер эффективности синтеза и высвобождения инсулина, улучшалось при приеме ситаглиптина и ухудшалось при лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%). 24-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было проведено для оценки инсулиносберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавляемого к терапии инсулином гларгином с метформином или без него (не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Среди пациентов, принимавших метформин, исходный уровень HbA1c составлял 8,70 %, а базовая доза инсулина составляла 37 МЕ/сут. Пациентам было предложено титровать дозу инсулина гларгина на основе значений глюкозы натощак. Среди пациентов, принимавших метформин, на 24-й неделе увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ/сут у пациентов, получавших ситаглиптин, и 24 МЕ/сут у пациентов, получавших плацебо. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин, метформин и инсулин, составило -1,35 % по сравнению с -0,90 % у пациентов, получавших плацебо, метформин и инсулин, разница составила -0,45 % [95 % ДИ: -0,62, -0,29]. Частота гипогликемии составила 24,9 % у пациентов, получавших ситаглиптин, метформин и инсулин, и 37,8 % у пациентов, получавших плацебо, метформин и инсулин. Разница, в основном, обусловлена более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у которых отмечено 3 или более эпизодов гипогликемии (9,1 против 19,8 %). Разница в частоте тяжелой гипогликемии отсутствовала. Метформин Механизм действия Метформина гидрохлорид является бигуанидом с антигипергликемическим действием, снижающим уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к возникновению гипогликемии. Действие метформина опосредовано тремя механизмами: • снижение выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; • улучшение захвата и утилизации глюкозы в периферических тканях, в мышечной ткани путем умеренного усиления чувствительности к инсулину; • замедление абсорбции глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликоген-синтетазу, усиливает транспорт глюкозы специфическими мембранными белками (GLUT-1 и GLUT-4). Клиническая эффективность и безопасность У человека метформин независимо от действия на гликемию оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Это было выявлено в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях при приеме в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Проспективное рандомизированное исследование (UKPDS) установило долгосрочную пользу интенсивного контроля уровня глюкозы в крови при диабете 2 типа. Анализ результатов у пациентов с избыточным весом, получавших метформин после отказа только от диеты, выявил: - значительное снижение абсолютного риска любых осложнений, связанных с диабетом, в группе метформина (29,8 явлений/1000 пациенто-лет) по сравнению с одной только диетой (43,3 явлений/1000 пациенто-лет), р=0,0023, и по сравнению с группами комбинированной монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином (40,1 явлений/1000 пациенто-лет), р=0,0034 - значительное снижение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин 7,5 случаев на 1000 пациенто-лет, только диета 12,7 случаев на 1000 пациенто-лет, р=0,017 - значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин 13,5 случаев/1000 пациенто-лет по сравнению с одной только диетой 20,6 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,011) и по сравнению с группами комбинированной монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином 18,9 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,021) - значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин 11 случаев на 1000 пациенто-лет, только диета 18 случаев на 1000 пациенто-лет (р=0,01). TECOS являлось рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, с HbA1c от ≥6,5 до 8,0 % с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7,332) по 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если исходная рСКФ составляла ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо (7,339), в дополнение к стандартной терапии, ориентированной на региональные стандарты для факторов риска HbA1c и сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 не включались в исследование. В исследуемую популяцию были включены 2 004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3 324 пациента с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). В ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо составила 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (-0,32, -0,27); р <0,001. Первичная сердечно-сосудистая конечная точка была совокупностью из первых случаев смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали первые случаи смерти в результате сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта; первое возникновение отдельных компонентов первичного композита; общая смертность; а также госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности. После среднего периода наблюдения в течение 3 лет ситаглиптин при дополнении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с стандартной терапией без ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (таблица 3). Таблица 3: Показатели совокупных сердечно-сосудистых исходов и ключевых вторичных точек Ситаглиптин 100 мг — Плацебо — Коэффициент опасности (ДИ 95%) — p-значение† N (%) — Показатель заболеваемости на 100 пациенто-лет* — N (%) — Показатель заболеваемости на 100 пациенто-лет* Анализ популяции, подлежащей лечению (the Intention-to-Treat Population) Количество пациентов — 7,332 — 7,339 — 0.98 (0.89–1.08) — <0.001 Первичная совокупная конечная точка (Смерть в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) — 839 (11.4) — 4.1 — 851 (11.6) — 4.2 Вторичная совокупная конечная точка (Смерть в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) — 745 (10.2) — 3.6 — 746 (10.2) — 3.6 — 0.99 (0.89–1.10) — <0.001 Вторичная конечная точка Смерть в связи с сердечно-сосудистым заболеванием — 380 (5.2) — 1.7 — 366 (5.0) — 1.7 — 1.03 (0.89-1.19) — 0.711 Все случаи инфаркта миокарда (фатальные и нефатальные) — 300 (4.1) — 1.4 — 316 (4.3) — 1.5 — 0.95 (0.81–1.11) — 0.487 Все случаи инсульта (фатальные и нефатальные) — 178 (2.4) — 0.8 — 183 (2.5) — 0.9 — 0.97 (0.79–1.19) — 0.760 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии — 116 (1.6) — 0.5 — 129 (1.8) — 0.6 — 0.90 (0.70–1.16) — 0.419 Смерть по другим причинам — 547 (7.5) — 2.5 — 537 (7.3) — 2.5 — 1.01 (0.90–1.14) — 0.875 Госпитализация по поводу сердечной недостаточности‡ — 228 (3.1) — 1.1 — 229 (3.1) — 1.1 — 1.00 (0.83–1.20) — 0.983 * Показатель заболеваемости на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее число пациентов с ≥1 событием в течение приемлемого периода воздействия на общее число пациенто-лет последующего наблюдения). † На основе модели Кокса с разбивкой по регионам. Для составных конечных точек p-значения соответствуют тесту на неполноценность, стремящемуся показать, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех других конечных точек p-значения соответствуют тесту различий в степени опасности ‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом сердечной недостаточности в анамнезе на исходном уровне.

Режим дозирования Дозу препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует подбирать индивидуально с учетом текущей схемы лечения, эффективности и переносимости у пациента, не превышая максимально рекомендованную суточную дозу ситаглиптина - 100 мг. Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (CКФ) ≥90 мл/мин) Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль гликемии при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе Начальная рекомендованная доза препарата СИТАПРИЛ М 50/500 для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль гликемии при монотерапии метформином, должна включать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и текущую дозу метформина. Для пациентов, переходящих с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов Пациентам, переходящим с одновременного приема ситаглиптина и метформина, начальная доза препарата СИТАПРИЛ М 50/500 должна быть эквивалентной применявшимся дозам ситаглиптина и метформина. Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль гликемии при применении комбинированной терапии метформином в максимально переносимой дозе и сульфонилмочевины Доза препарата СИТАПРИЛ М 50/500 должна включать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и текущую дозу метформина. Если СИТАПРИЛ М 50/500 применяют в комбинации с сульфонилмочевиной, целесообразно снизить текущую дозу сульфонилмочевины для снижения риска возникновения гипогликемии. Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль гликемии при применении комбинированной терапии метформином в максимально переносимой дозе и агонистом PPARγ Доза препарата СИТАПРИЛ М 50/500 должна включать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и текущую дозу метформина. Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль гликемии при применении комбинированной терапии двумя препаратами – инсулином и метформином в максимально переносимой дозе Доза препарата СИТАПРИЛ М 50/500 должна включать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и текущую дозу метформина. При применении препарата СИТАПРИЛ М 50/500 в комбинации с инсулином может понадобиться снизить дозу инсулина для предотвращения риска гипогликемии. Для удобства дозирования препарат СИТАПРИЛ М выпускается в двух дозировках 50 мг ситаглиптина плюс 500 или 1000 мг метформина гидрохлорида. Все пациенты должны придерживаться диеты с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны придерживаться низкокалорийной диеты. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥ 60 мл/мин) не требуется. СКФ должна оцениваться до начала лечения метформин содержащими препаратами и минимум один раз в год в дальнейшем. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например, один раз в 3-6 месяцев. Максимальную суточную дозу метформина предпочтительнее делить на 2-3 приема. До рассмотрения начала курса лечения метформином у пациентов с СКФ<60 мл/мин. следует провести анализ факторов, способствующих повышению риска развития лактацидоза (см. Особые указания). В случае отсутствия подходящих дозировок препарата СИТАПРИЛ М, необходимо применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированной дозировкой. СИТАПРИЛ М 50/500 противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин. СИТАПРИЛ М 50/500 не рекомендуется пациентам с СКФ ≥ 30 мл/мин и <45 мл/мин , потому что эти пациенты нуждаются в более низкой дозировке ситаглиптина, чем в препарате СИТАПРИЛ М 50/500 с фиксированной комбинацией. СКФ мл/мин. — Метформин — Ситаглиптин 60-89 — Максимальная суточная доза - 3000 мг. При снижении функции почек можно рассматривать уменьшение дозы. — Максимальная суточная доза - 100 мг. 45-59 — Максимальная суточная доза - 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. — Максимальная суточная доза - 100 мг. 30-44 — Максимальная суточная доза - 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. — Максимальная суточная доза - 50 мг. < 30 — Метформин противопоказан. — Максимальная суточная доза - 25 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью СИТАПРИЛ М 50/500 не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся через почки, пожилым пациентам препарат следует применять с осторожностью. Для предупреждения лактацидоза, вызываемого метформином, необходимо проводить мониторинг функции почек, особенно у пожилых пациентов. Дети СИТАПРИЛ М 50/500 не следует применять у детей и подростков в возрасте младше 18 лет в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата. Способ применения Для приема внутрь. СИТАПРИЛ М 50/500 следует применять 2 раза в сутки во время приема пищи, с целью снижения риска возникновения побочных реакций со стороны пищеварительной системы, связанных с метформином. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться за консультацией к врачу или фармацевту.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ • любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз • диабетическая прекома • тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин) • острые состояния, влияющие на функцию почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ) • острые и хронические заболевания, которые могут приводить к тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок) • печеночная недостаточность • острая алкогольная интоксикация, алкоголизм • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных)

Как и все лекарственные средства, этот препарат может вызывать побочные эффекты, хотя это происходит не у всех пациентов. Необходимо прекратить прием препарата СИТАПРИЛ М 50/500 и немедленно сообщить врачу, если имеются один из следующих серьезных побочных эффектов: сильная и постоянная боль в животе (область желудка), которая может доходить до спины, с тошнотой и рвотой или без, поскольку это может быть признаком острого воспаления поджелудочной железы (панкреатит). СИТАПРИЛ М 50/500 может вызвать очень редкий, но очень серьезный побочный эффект, называемый лактацидозом (см.раздел “Специальные предупреждения”). В таких случаях, пациент должен немедленно прекратить прием препарата СИТАПРИЛ М 50/500 и обратиться к своему врачу или пойти в ближайшую поликлинику, так как лактацидоз может повлечь за собой кому. Если появилась серьезная аллергическая реакция, включая сыпь, крапивницу, волдыри на коже / шелушение кожи и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания (частота встречаемости в общей популяции не установлена), следует прекратить прием этого препарата и сразу же позвонить своему врачу. Лечащий врач может назначить лекарство от аллергии и другой препарат от диабета. У некоторых пациентов, принимающих метформин, были отмечены следующие побочные эффекты, после того, как они начали принимать ситаглиптин: Часто: гипогликемия, тошнота, метеоризм, рвота Нечасто: боль в животе, диарея, запор, сонливость У некоторых пациентов наблюдались диарея, тошнота, метеоризм, запор, боль в животе или рвота после того, как они начали принимать комбинацию препаратов ситаглиптина и метформина (общая частота). У некоторых пациентов были отмечены следующие побочные эффекты при приеме препарата СИТАПРИЛ М 50/500 в комбинации с глимепиридом: Очень часто: гипогликемия Часто: запор У некоторых пациентов были отмечены следующие побочные эффекты при приеме препарата СИТАПРИЛ М 50/500 в комбинации с пиоглитазоном: Часто: отечность рук или ног У некоторых пациентов были отмечены следующие побочные эффекты при приеме препарата СИТАПРИЛ М 50/500 в комбинации с инсулином: Очень часто: гипогликемия Нечасто: сухость во рту, головная боль При проведении клинических исследований ситаглиптина (одного из компонентов препарата СИТАПРИЛ М 50/500), в пострегистрационный период применения препарата СИТАПРИЛ М 50/500 или только ситаглиптина или в комбинации с другими препаратами для лечения диабета были отмечены следующие побочные эффекты: Часто: гипогликемия, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа, слизисто-водянистые выделения из носа, боль в горле, остеоартрит, боли в конечностях Нечасто: головокружение, запор, зуд Редко: тромбоцитопения Частота неизвестна: нарушение функции почек (иногда требующие диализа), рвота, боль в суставах, мышечная боль, боль в пояснице, интерстициальные заболевания легких, буллёзный пемфигоид (в виде волдырей на коже) У некоторых пациентов были отмечены следующие побочные эффекты при приеме метформина в виде монопрепарата Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, снижение аппетита. Эти симптомы могут появиться, когда пациент только начинает принимать метформин, и обычно они сходят на нет Часто: металлический привкус во рту Очень редко: снижение уровня витамина B12, гепатит, крапивница, покраснение кожи (сыпь) или зуд При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Если пациент принял дозу препарата больше, чем было предписано, следует немедленно сообщить врачу. Если появились такие симптомы лактацидоза, как чувство холода или дискомфорта, сильная тошнота или рвота, боль в животе, необъяснимая потеря веса, мышечные спазмы или учащенное дыхание, следует немедленно обратиться в поликлинику. В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев, ситаглиптин вводили в разовой дозе до 800 мг. Минимальное увеличение интервала QTc, не считающееся клинически значимым, наблюдалось в одном исследовании при приеме ситаглиптина в дозе 800 мг. В клинических исследованиях отсутствует опыт применения доз выше 800 мг. В исследованиях I фазы с применением многократных доз не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций при применении ситаглиптина в дозах до 600 мг/сут в течение периода до 10 дней и 400 мг/сут в течение периода до 28 дней. Большая передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактацидоза) может привести к развитию лактацидоза, что является неотложным состоянием и требует госпитализации. Наиболее эффективным методом выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ. В клинических исследованиях приблизительно 13.5% дозы выводилось на протяжении 3-4 часового сеанса гемодиализа. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный диализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин из организма при проведении перитонеального диализа. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии, при необходимости.

Общие указания СИТАПРИЛ М 50/500 не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа, а также для лечения диабетического кетоацидоза. Острый панкреатит Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) ассоциировано с риском развития острого панкреатита. Пациентам следует сообщать о характерных симптомах острого панкреатита: персистирующая, интенсивная абдоминальная боль. Разрешение панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с/без проведения поддерживающего лечения), очень редко сообщалось о случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит, препарат СИТАПРИЛ М 50/500 и другие потенциально опасные препараты следует отменить; если подтвержден острый панкреатит, не следует возобновлять применение препарата СИТАПРИЛ М 50/500. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Лактацидоз Лактацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, возникающим вследствие кумуляции метформина. Чаще всего о развитии лактацидоза сообщалось в случаях выраженной почечной недостаточности, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина и увеличивается риск развития лактоацидоза. В случае дегидратации (тяжелая рвота, диарея, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить прием метформина и рекомендуется обратиться к врачу. Лекарственные препараты, которые могут резко ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП), следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другими факторами риска развития лактацидоза являются чрезмерное потребление алкоголя, нарушение функции печени, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременный прием лекарственных препаратов, которые могут приводить к развитию лактацидоза. Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске развития лактацидоза. Лактацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, болью в животе, мышечными спазмами, астенией, гипотермией с последующей комой. В случае появления подозреваемых симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Диагностические лабораторные показатели включают снижение pH крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. Функция почек Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует определять до начала лечения и регулярно в дальнейшем. Препарат СИТАПРИЛ М 50/500 противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должен быть временно отменен при состояниях, которые потенциально могут повлиять на функцию почек. Гипогликемия У пациентов, получающих СИТАПРИЛ М 50/500 в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, существует риск возникновения гипогликемии. Поэтому может понадобиться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина. Введение йодсодержащих контрастных препаратов Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может приводить к контраст-индуцированной нефропатии, сопровождающейся накоплением метформина и повышением риска развития лактацидоза. Прием препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует прекратить до или во время процедуры визуализации, и возобновлять не ранее, чем через 48 часов, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной. Реакции гиперчувствительности В пострегистрационном периоде были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а в некоторых случаях – после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности СИТАПРИЛ М 50/500 следует немедленно отменить, оценить другие возможные причины их возникновения и назначить альтернативное лечение диабета. Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа При появлении лабораторных отклонений или клинических проявлений (особенно неясных и стертых клинических симптомов), у пациентов с сахарным диабетом 2 типа необходимо провести срочное обследование на предмет кетоацидоза и лактацидоза. Обследование должно включать определение электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы крови, рН крови, лактата, пирувата и уровня метформина. При ацидозе любой формы применение препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует немедленно прекратить и провести соответствующую симптоматическую терапию. Буллезный пемфигоид В пострегистрационном периоде были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимавших ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), включая ситаглиптин. При подозрении на буллезный пемфигоид, следует прекратить применение препарата СИТАПРИЛ М 50/500 и направить пациента к дерматологу для диагностики и получения соответствующего лечения. Хирургические вмешательства Применение препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует прекратить на время хирургического вмешательства, которое проводится под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не раньше, чем через 48 часов после проведения хирургического вмешательства или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек является стабильной. Специальные предупреждения Применение в педиатрии СИТАПРИЛ М 50/500 не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет по причине отсутствия данных о безопасности и эффективности применения в этой популяции. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат СИТАПРИЛ М 50/500 не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами. Однако следует принимать во внимание головокружение и сонливость, возможные при применении ситаглиптина. Следует предупредить пациентов о риске возникновения гипогликемии, если препарат СИТАПРИЛ М 50/500 применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином.

СИТАПРИЛ М 50/500 не следует применять в период беременности. Если пациентка планирует беременность или забеременела после начала лечения, то препарат СИТАПРИЛ М 50/500 следует отменить и назначить инсулин как можно раньше. Учитывая, что метформин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, а данных о ситаглиптине недостаточно, СИТАПРИЛ М 50/500 не рекомендовано применять в период грудного вскармливания. Натрий СИТАПРИЛ М 50/500 содержит натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, т.е. практически не содержит натрия.

Одновременное применение нескольких доз ситаглиптина (50 мг два раза в сутки) и метформина (1000 мг два раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина или метформина у пациентов с диабетом 2 типа. Исследования фармакокинетических взаимодействий других препаратов с препаратом СИТАПРИЛ М 50/500 не проводились; однако такие исследования были проведены отдельно для каждого из действующих веществ, входящих в состав препарата СИТАПРИЛ М 50/500 (ситаглиптина и метформина). Одновременное применение не рекомендовано Алкоголь Следует исключить употребление алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих спирт, вследствие высокого риска развития лактацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени). Йодсодержащие контрастные вещества Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при радиологических обследованиях может приводить к развитию почечной недостаточности и, следовательно, к кумуляции метформина и риску развития лактацидоза. СИТАПРИЛ М 50/500 следует отменить перед или во время обследования и возобновлять прием только через 48 часов после повторной оценки функции почек и признания ее стабильной. Комбинации, которые следует применять c осторожностью Некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может повышать риск развития лактацидоза (например, НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики). В начале и в ходе применения таких препаратов одновременно с метформином следует тщательно контролировать функцию почек. Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в элиминации метформина через почки (например, ингибиторы органических катионных переносчиков-2 [ОСТ2]/белок множественной резистентности и выведения токсинов [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличить системное воздействие метформина и риск возникновения лактацидоза. При совместном применении таких препаратов следует проводить тщательный мониторинг гликемического контроля, корректировать дозу в пределах рекомендуемой дозировки и изменить лечение при диабете. Глюкокортикостероиды для системного и местного применения, β-2-агонисты и диуретики обладают гипергликемической активностью. Следует информировать об этом пациентов и тщательней контролировать уровень глюкозы крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Дозу препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует корректировать в ходе лечения перечисленными препаратами и при их отмене. Ингибиторы АКФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости, дозу препарата СИТАПРИЛ М 50/500 следует корректировать при лечении ингибиторами АКФ и при их отмене. Влияние других препаратов на ситаглиптин Данные in vitro и клинические данные, представленные ниже, указывают на низкий риск возникновения клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с другими препаратами. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек (ТПН). По этой причине не исключено, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при почечной недостаточности в клинических исследованиях не изучались. Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и переносчика органических анионов-3 (ОАП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина ингибировался пробенецидом in vitro, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАП-3 in vivo не изучалось. Циклоспорин Проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Одновременное пероральное применение ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина в разовой дозе 600 мг увеличивало AUC и Cmax ситаглиптина приблизительно на 29 и 68 % соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не считались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не изменился. Следовательно, значимые взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина не ожидаются. Влияние ситаглиптина на другие препараты Дигоксин Ситаглиптин незначительно влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней значения AUC дигоксина в плазме крови повышались, в среднем, на 11 %, а Cmax в плазме крови – в среднем на 18 %. Коррекция дозы дигоксина не требуется. Однако при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина следует наблюдать пациентов относительно токсичности дигоксина. Данные in vitro позволяют предположить, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!