Соливо таблетки 20 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – лефлуномид 20 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки треугольной формы, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета с гравировкой "ЕМ" на одной стороне и "59" на другой стороне.

Препарат Соливо показан для лечения взрослых пациентов: - c активной формой ревматоидного артрита в качестве болезнь-модифицирующего антиревматического препарата (БМАРП) - c активной формой псориатического артрита. При предшествующем или одновременном применении гепатотоксических или гематотоксических БМАРП (например, метотрексат) риск возникновения тяжелых нежелательных реакций может повышаться; поэтому перед началом лечения препаратом Соливо необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. Кроме того, при переходе с терапии препаратом Соливо на лечение другим БМАРП без проведения процедуры «отмывания» риск возникновения тяжелых нежелательных реакций также может повышаться, даже по прошествии длительного периода времени после перехода.

Лефлуномид является болезнь-модифицирующим антиревматическим лекарственным средством с антипролиферативными свойствами. Эффективность лефлуномида была доказана у животных на экспериментальных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантации органов, преимущественно при введении в фазу сенсибилизации. Лефлуномид обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство и проявляет противовоспалительные свойства. Наиболее выраженные защитные эффекты лефлуномида у животных на экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний отмечаются при его применении на ранних стадиях развития болезни. In vivo лефлуномид быстро и практически полностью метаболизируется до А771726, который является активным in vitro; считается, что А771726 является ответственным за развитие терапевтического эффекта лекарственного средства. Механизм действия Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) у человека и оказывает антипролиферативное действие. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых исследованиях (1 в фазе II и 3 в фазе III). Фаза II, исследование YU203, рандомизированное, 402 пациента с активным ревматоидным артритом, получавших плацебо (n = 102), лефлуномид 5 мг (n = 95), 10 мг (n = 101) или 25 мг/день (n = 104). Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Все пациенты с лефлуномидом в исследованиях фазы III использовали начальную дозу 100 мг в течение 3 дней. Исследование MN301 рандомизировало 358 пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших лефлуномид 20 мг/день (n=133), сульфасалазин 2 г/день (n=133) или плацебо (n=92). Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Исследование MN303 было необязательным 6-месячным слепым продолжением MN301 без группы плацебо, что привело к 12-месячному сравнению лефлуномида и сульфасалазина. Исследование MN302 рандомизировало 999 пациентов с активным ревматоидным артритом в группу лефлуномида 20 мг/день (n=501) или метотрексата в дозе 7,5 мг/неделю, увеличившись до 15 мг/неделя (n=498). Добавки фолата были необязательными и использовались только у 10% пациентов. Продолжительность лечения составила 12 месяцев. Исследование US301 рандомизировало 482 пациента с активным ревматоидным артритом, получавших лефлуномид 20 мг/день (n=182), метотрексат 7,5 мг/неделю, увеличивающийся до 15 мг/неделя (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты получали фолат 1 мг два раза в день. Продолжительность лечения составила 12 месяцев. Лефлуномид в суточной дозе по меньшей мере 10 мг (от 10 до 25 мг в исследовании YU203, 20 мг в исследованиях MN301 и US301) статистически значимо превосходил плацебо в снижении признаков и симптомов ревматоидного артрита во всех 3 плацебо-контролируемых исследованиях. Частота ответа ACR (Американского колледжа ревматологии) в исследовании YU203 составила 27,7% для плацебо, 31,9% для 5 мг, 50,5% для 10 мг и 54,5% для 25 мг/день. В исследованиях фазы III частота ответов ACR для лефлуномида 20 мг/день в сравнении с плацебо составляла 54,6% против 28,6% (исследование MN301) и 49,4% против 26,3% (исследование US301). Через 12 месяцев при активном лечении ответ ACR показатели у пациентов с лефлуномидом составили 52,3% (исследования MN301/303), 50,5% (исследование MN302) и 49,4% (исследование US301), по сравнению с 53,8% (исследования MN301/303) у пациентов с сульфасалазином, 64,8% (исследование MN302), и 43,9% (исследование US301) у пациентов с метотрексатом. В исследовании MN302 лефлуномид был значительно менее эффективен, чем метотрексат. Однако, в исследовании US301 не было обнаружено существенных различий между лефлуномидом и метотрексатом по основным параметрам эффективности. Не было обнаружено различий между лефлуномидом и сульфасалазином (исследование MN301). Эффект лечения лефлуномидом проявился через 1 месяц, стабилизировался через 3-6 месяцев и продолжался в течение всего курса лечения. В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами, не относящемся к неполноценности, сравнивалась относительная эффективность двух разных ежедневных поддерживающих доз лефлуномида - 10 и 20 мг. Из результатов можно сделать вывод, что результаты эффективности поддерживающей дозы 20 мг были более благоприятными, с другой стороны, результаты безопасности благоприятствовали суточной поддерживающей дозе 10 мг. Псориатический артрит Эффективность лефлуномида была продемонстрирована в одном контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании 3L01 у 188 пациентов с псориатическим артритом, получавших 20 мг/день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Лефлуномид в дозе 20 мг/день значительно превосходил плацебо в снижении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: PsARC (Критерии ответа на лечение псориатического артрита) составляли 59% в группе лефлуномида и 29,7% в группе плацебо к 6 месяцам (р <0,0001). Влияние лефлуномида на улучшение функции и уменьшение поражений кожи было умеренным. Постмаркетинговые исследования В рандомизированном исследовании оценивали частоту клинической эффективности у пациентов, не получавших БМАРП (n=121), с ранним РА, которые получали 20 мг или 100 мг лефлуномида в двух параллельных группах в течение начального трехдневного двойного слепого периода. За начальным периодом последовал период открытой метки в течение трех месяцев, в течение которого обе группы получали лефлуномид по 20 мг в день. В изучаемой группе не наблюдалось увеличения общей пользы при использовании режима нагрузочной дозы. Данные по безопасности, полученные в обеих группах лечения, соответствовали известному профилю безопасности лефлуномида, однако частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышения активности печеночных ферментов была выше у пациентов, получавших нагрузочную дозу лефлуномида 100 мг. Дети Лефлуномид был изучен в одном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании у 94 пациентов (47 на руки) с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита. Пациенты были в возрасте от 3 до 17 лет с активным многосуставным течением ЮРА независимо от их типа и наивны к метотрексату или лефлуномиду. В этом исследовании нагрузочная доза и поддерживающая доза лефлуномида основывались на трех весовых категориях: <20 кг, 20-40 кг и> 40 кг. После 16 недель лечения разница в показателях ответа была статистически значимой в пользу метотрексата для определения улучшения JRA (DOI) ≥30% (p = 0,02). У респондентов этот ответ сохранялся в течение 48 недель. Характер побочных эффектов лефлуномида и метотрексата, по-видимому, схож, но доза, применяемая для более легких субъектов, привела к относительно низкой экспозиции (см. раздел 5.2). Эти данные не позволяют получить эффективную и безопасную рекомендацию дозы.

Режим дозирования Терапия препаратом Соливо должна назначаться и проводиться специалистами, имеющими опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Необходимо одновременно и с одинаковой частотой контролировать уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) или сывороточной глутамат-пируват-трансферазы (СГПТ) в крови и проводить развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов: перед началом лечения препаратом, каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения и каждые 8 недель впоследствии. Ревматоидный артрит Лечение, как правило, начинают с применения нагрузочной дозы 100 мг лефлуномида один раз в сутки в течение 3 дней. При пропуске нагрузочной дозы риск возникновения нежелательных реакций может снижаться. Рекомендованная поддерживающая доза составляет от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в сутки в зависимости от степени тяжести (активности) заболевания. Псориатический артрит Лечение начинают с применения нагрузочной дозы 100 мг лефлуномида один раз в сутки в течение 3 дней. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. Терапевтический эффект обычно отмечается через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Дети Применение лефлуномида не рекомендовано у детей младше 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите не установлены. Метод и путь введения Таблетки принимают внутрь, их следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Степень всасывания лефлуномида не изменяется при приеме препарата с пищей.

- гиперчувствительность (особенно, если в анамнезе отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы) к лефлуномиду, к основному активному метаболиту терифлуномиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав» - нарушения функции печени - тяжелые иммунодефицитные состояния (например, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)) - значительные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, возникновение которых связано с какими-либо причинами, за исключением ревматоидного или псориатического артрита; - тяжелые инфекции - умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность (из-за недостаточного клинического опыты применения) - тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме) - беременным женщинам или женщинам детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время лечения и после лечения лефлуномидом до того момента, пока концентрация активного метаболита в плазме крови превышает 0,02 мг/л. Перед началом лечения необходимо исключить наличие беременности - период лактации

Часто - лейкопения (количество лейкоцитов более 2∙109/л) - слабо выраженные аллергические реакции - повышение уровня КФК в крови - парестезия, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия. - слабо выраженное повышение артериального давления - колит, включая микроскопический колит, например, лимфоцитарный колит, коллагенозный колит, диарея, тошнота, рвота, нарушения со стороны слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, образование язв в полости рта), боль в животе - повышение значений функциональных показателей печени (трансаминаз (особенно АЛТ) - усиление выпадения волос, экзема, сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи - теносиновит - анорексия, снижение массы тела (как правило, незначительное), астения Нечасто - анемия, слабо выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100∙109/л) - гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия - тревога - нарушения вкуса - крапивница - разрыв сухожилия - гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина Редко - тяжелые инфекции, включая сепсис, который может приводить к летальному исходу. Как и другие препараты, обладающие иммуносупрессивным действием, лефлуномид может повышать восприимчивость к инфекциям, в том числе к оппортунистическим инфекциям. Поэтому общая частота возникновения инфекций может повышаться (в частности, ринит, бронхит и пневмония) - панцитопения (вероятно, обусловленная антипролиферативным действием), лейкопения (количество лейкоцитов менее 2∙109/л), эозинофилия - повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови - сильно выраженное повышение артериального давления - интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), которая может приводить к летальному исходу; частота неизвестна - легочная гипертензия. - гепатит, желтуха/холестаз Очень редко - агранулоцитоз. Предшествующее, одновременное или последовательное применение потенциально миелотоксических лекарственных средств может быть связано с более высоким риском возникновения гематологических нарушений. - тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротизирующий васкулит - панкреатит - тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которое может приводить к летальному исходу - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема Неизвестно - риск возникновения злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативных нарушений, повышается при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов - гипоурикемия - кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение симптомов псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) - почечная недостаточность - незначительное (обратимое) снижение концентрации семенной жидкости, общего количества сперматозоидов и их подвижности. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы Имеются сообщения о хронической передозировке лефлуномида у пациентов, принимавших лекарственное средство в дозах, до пяти раз превышающих рекомендованную суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев при передозировке не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Отмечавшиеся нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней ферментов печени в крови, анемия, лейкопения, зуд и сыпь. Лечение В случае передозировки или развития токсических реакций рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить выведение лекарственного средства из организма. При пероральном приеме колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов концентрация активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови снижалась приблизительно на 40% в течение 24 часов и на 49-65% в течение 48 часов. При пероральном приеме или введении через назогастральный зонд активированного угля (суспензия, приготовленная из порошка) в дозе 50 г каждые 6 часов в течение 24 часов концентрация активного метаболита А771726 в плазме крови снижалась на 37% в течение 24 часов и на 48% в течение 48 часов. Вышеуказанные процедуры «отмывания» можно проводить повторно по клиническим показаниям. Результаты исследований с использованием гемодиализа и постоянного амбулаторного перитонеального диализа указывают на то, что основной метаболит лефлуномида А771726 не выводится посредством диализа.

Специальные предупреждения Одновременное применение лефлуномида с гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРП (например, метотрексат) не рекомендовано. Активный метаболит лефлуномида (А771726) имеет длительный период полувыведения, который, как правило, составляет от одной до четырех недель. Тяжелые нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, см. ниже) могут возникать и после прекращения лечения лефлуномидом. Поэтому при развитии подобных нежелательных реакций или при необходимости быстро вывести активный метаболит лефлуномида А771726 из организма следует проводить процедуру «отмывания». Процедуру можно проводить повторно по клиническим показаниям. Процедура «отмывания» и другие рекомендованные меры, которые должны быть приняты в случае желаемой или непреднамеренной беременности. Реакции со стороны печени Сообщалось о редких случаях тяжелого повреждения печени, в том числе с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев зарегистрировано в течение первых шести месяцев лечения. Часто пациенты одновременно принимали другие гепатотоксические препараты. При применении лефлуномида необходимо строго соблюдать рекомендации по мониторингу пациентов. Уровни АЛТ (СГПТ) в крови необходимо контролировать перед началом лечения лефлуномидом и с той же частотой, что и развернутый общий анализ крови (каждые две недели), в течение первых шести месяцев лечения, а затем - каждые 8 недель. Если концентрация АЛТ (СГПТ) в крови превышает верхнюю границу нормальных значений в пределах от 2 до 3 раз, следует рассмотреть вопрос о возможности снижения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг, при этом необходимо проводить еженедельный мониторинг вышеуказанных показателей. Если значения концентрации АЛТ (СГПТ) в крови стабильно превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза или если уровень АЛТ в крови превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 3 раза, следует прекратить терапию лефлуномидом и начать проводить процедуру «отмывания». Рекомендуется проводить мониторинг уровней ферментов печени в крови после отмены лефлуномида до их нормализации. В связи с возможным аддитивным гепатотоксическим действием пациентам рекомендуется воздержаться от приема алкоголя во время лечения лефлуномидом. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокую степень связывания с белками плазму крови и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что концентрация активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией. Применение лефлуномида противопоказано у пациентов с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени. Гематологические реакции Совместно с уровнем АЛТ в крови перед началом лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых шести месяцев лечения и затем каждые 8 недель необходимо контролировать развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. У пациентов с уже имеющейся анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов с нарушениями функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга, вероятность возникновения гематологических нарушений повышается. При возникновении подобных нарушений следует проводить процедуру «отмывания» для снижения уровня активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови. В случае развития тяжелых гематологических нежелательных реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить использование препарата Соливо и другую миелосупрессивную терапию и начать проводить процедуру «отмывания». Комбинированное применение с другими препаратами Применение лефлуномида с противомалярийными препаратами, которые используются при терапии ревматических заболеваний (например, хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (пероральные формы и формы для внутримышечного введения), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами, включая ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, до настоящего времени в рандомизированных исследованиях (исключение составляет метотрексат, достаточно не изучено. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно длительной, неизвестен. Лефлуномид не рекомендуется совместно использовать с другими БМАРП (например, метотрексат), поскольку это может привести к аддитивному или синергическому токсическому действию (например, гепатотоксичность или гематотоксичность). Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендовано, так как лефлуномид является предшественником терифлуномида. Переход на терапию другими препаратами Поскольку лефлуномид в течение длительного времени присутствует в организме, при переходе на терапию другим БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры «отмывания» может повышаться вероятность аддитивных рисков, даже по прошествии длительного периода времени после перехода (например, фармакокинетическое взаимодействие, органотоксичность). Аналогичным образом при предшествующем лечении гепатотоксическими или гематотоксическими препаратами (например, метотрексат) на фоне приема лефлуномида может увеличиваться количество нежелательных реакций, поэтому, перед началом лечения лефлуномидом, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск, связанное с использованием лекарственного средства, также на начальном этапе после перехода рекомендуется проводить более тщательный мониторинг пациентов. Кожные реакции В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек, связанных с высоким риском развития вышеуказанных тяжелых реакций, необходимо прекратить использование препарата Соливо и любую другую терапию, которая может вызывать подобные реакции, также следует незамедлительно начать проведение процедуры «отмывания». В этих ситуациях необходимо полностью вывести лекарственное средство из организма. В подобных случаях повторное использование лефлуномида противопоказано. Сообщалось о случаях возникновении пустулезного псориаза и ухудшении симптомов псориаза после применения лефлуномида. В подобных ситуациях следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения с учетом состояния пациента и его анамнеза. У пациентов во время терапии лефлуномидом могут возникать кожные язвы. При подозрении на кожные язвы, связанные с приемом лефлуномида, или в случае сохранения кожных язв, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лефлуномида и процедуре полного «отмывания». Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после кожных язв должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны. Инфекции Известно, что при применении препаратов, обладающих, подобно лефлуномиду, иммуносупрессивными свойствами, пациенты могут быть более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Инфекционные заболевания могут иметь более тяжелое течение и поэтому требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого неконтролируемого инфекционного заболевания может возникать необходимость в прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры «отмывания». Сообщалось о редких случаях возникновения прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших лефлуномид и другие иммуносупрессанты. Перед началом лечения все пациенты должны пройти обследование на наличие активной и неактивной («латентной») формы туберкулеза согласно местным рекомендациям. Оно может включать сбор анамнеза, сообщения о возможных предыдущих контактах с больными туберкулезом и/или соответствующий скрининг, например, рентгенологическое обследование легких, туберкулиновая проба и/или тест высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от конкретного случая. Врач должен учитывать риск получения ложноотрицательных результатов кожных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за возможной реактивации инфекции. Реакции со стороны органов дыхания Сообщалось о возникновении интерстициальной болезни легких и о редких случаях развития легочной гипертензии при лечении лефлуномидом. Риск возникновения этих заболеваний может повышаться у пациентов с интерстициальной болезнью легких в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких является потенциально летальным заболеванием, которое может возникать в острой форме во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут являться причиной прекращения терапии и дальнейшего обследования при необходимости. Периферическая нейропатия Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, принимавших лефлуномид. После прекращения использования лекарственного средства состояние у большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, конечный исход заболевания в значительной степени варьировался, т.е. у некоторых пациентов нейропатия исчезала, а у некоторых сохранялись стойкие симптомы. У пациентов пожилого возраста старше 60 лет, у пациентов, которые одновременно принимают нейротоксические препараты, и у пациентов с сахарным диабетом риск возникновения периферической нейропатии может повышаться. В случае развития периферической невропатии у пациента, получающего терапию лефлуномидом, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства и проведении процедуры «отмывания». Колит Сообщалось о случаях развития колита, включая микроскопический колит, у пациентов, принимавших лефлуномид. У пациентов, у которых на фоне использования лефлуномида отмечается необъяснимая хроническая диарея, необходимо проводить соответствующее диагностическое обследование. Артериальное давление Перед началом лечения лефлуномидом и периодически в ходе лечения необходимо контролировать у пациентов артериальное давление. Воспроизведение потомства (рекомендации для мужчин) Пациенты мужского пола должны быть осведомлены о возможном токсическом действии лекарственного средства на плод, которое опосредовано мужским организмом; им необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом. Специфические данные относительно риска токсического действия лекарственного средства на плод, опосредованного мужским организмом, отсутствуют. Исследования на животных, которые позволили бы оценить этот специфический риск, не проводились. Для минимизации потенциального риска мужчинам, которые желают стать отцом ребенка, следует прекратить лечение лефлуномидом и принимать колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. В любом из вышеуказанных случаев следует впоследствии проводить одно за другим два измерения концентрации активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови (второе измерение необходимо проводить, как минимум, через 14 дней). Если значения концентрации активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови в обоих измерениях составляют менее 0,02 мг/л, то после периода ожидания, который составляет не менее трех месяцев, риск токсического действия на плод является очень низким. Процедура «отмывания» Колестирамин в дозе 8 г используют 3 раза в сутки. Альтернативным вариантом является применение порошка активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного «отмывания», как правило, составляет 11 дней, она может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Влияние на результаты исследований при определении уровней ионизированного кальция в крови При измерении уровней ионизированного кальция в крови могут отмечаться ложно низкие показатели во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). По этой причине достоверность полученных низких значений концентраций ионизированного кальция в крови у пациентов на фоне лечения лефлуномидом или терифлуномидом может ставиться под сомнение. В случаях, когда результаты измерений вызывают сомнения, рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови, скорректированную по общему альбумину. Вспомогательные вещества Препарат Соливо содержит лактозу. Не рекомендуется прием препарата лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Препарат Соливо содержит менее 1 ммоль натрия в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия». Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами При возникновении на фоне применения лекарственного средства таких нежелательных реакций, как головокружение, у пациентов могут нарушаться способность концентрировать внимание и скорость реакции. В подобных случаях пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта или управления механизмами.

Предполагается, что активный метаболит лефлуномида А771726 вызывает тяжелые врожденные пороки развития при использовании в период беременности. Применение препарата Соливо у беременных женщин противопоказано. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и до двух лет после его окончания или до 11 дней после его окончания. Пациентки должны быть проинформированы, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу и сделать тест на беременность; если результат теста на беременность окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой потенциальные риски для данной беременности. Возможно, быстрое снижение концентрации активного метаболита лефлуномида в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первых признаках задержки менструации может снизить риск его воздействия на плод. Есть данные, что у женщин с незапланированной беременностью, наступившей во время применения лефлуномида (не более трех недель после зачатия), у которых проводилась процедура «отмывания» лефлуномида, показатель общей частоты возникновения значимых структурных пороков развития существенно не отличался от женщин со сходным заболеванием и у здоровых беременных женщин. У женщин, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется проводить одну из нижеуказанных процедур, с целью подтверждения того, что плод не будет подвергаться воздействию токсических концентраций активного метаболита лефлуномида А771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания Можно ожидать, что при приеме лефлуномида в течение длительного времени концентрация активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л. Снижение концентрации ниже 0,02 мг/л ожидается через 2 года после прекращения приема лефлуномида. Первое измерение концентрации активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови проводят по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо повторно измерить концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если значения концентраций в обоих случаях ниже 0,02 мг/л, тератогенного риска не ожидается. Для получения информации о количественной оценке активного метаболита лефлуномида А771726 в образцах крови следует обратиться к держателю регистрационного удостоверения или к его региональному представителю. Процедура «отмывания» После прекращения лечения лефлуномидом следует принимать колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативного варианта можно использовать порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. Впоследствии, независимо от выбранной процедуры «отмывания», следует оценить концентрацию в плазме крови в двух отдельных исследованиях с интервалом, как минимум, 14 дней; также необходимо соблюдение периода ожидания, длительность которого с того момента, когда концентрация в плазме крови впервые зафиксирована на уровне ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения должна составлять полтора месяца. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если двухлетний период ожидания при надежной контрацепции считается неприемлемым, может быть целесообразным проведение процедуры «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежная контрацепция может не обеспечиваться при использовании оральных противозачаточных средств во время проведения процедуры «отмывания». В подобных ситуациях рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Кормление грудью В доклинических исследованиях установлено, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение препарата Соливо у женщин в период лактации противопоказано. Фертильность Согласно результатам доклинических исследований лефлуномид не оказывал влияния на фертильность; однако в исследованиях хронической токсичности отмечались нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы у особей мужского пола.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. При предшествующем или одновременном использовании гепатотоксических или гематотоксических препаратов, или в случаях, когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», может увеличиваться количество нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени в крови и гематологических параметров в начальной фазе лечения после перехода с одного препарата на другой. Метотрексат Существуют данные, что при одновременном применении лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) уровни ферментов печени в крови были повышены в 2-3 раза. Концентрации ферментов печени в крови во всех случаях снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. Также в других случаях уровни ферментов печени в крови были повышены более чем в 3 раза. Во всех случаях концентрации ферментов печени в крови снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не обнаружено. Вакцинация Клинические данные относительно эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют, тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения использования препарата Соливо. Варфарин и другие антикоагулянты, которые относятся к производным кумарина Сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. Обнаружено фармакодинамическое взаимодействие между варфарином и метаболитом лефлуномида. В связи с этим при одновременном применении лефлуномида с варфарином или другими антикоагулянтами, которые относятся к производным кумарина, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль международного нормализованного отношения (МНО). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ кортикостероиды Если пациент уже получает терапию НПВС и/или кортикостероидами, ее можно продолжать после начала лечения лефлуномидом. Влияние других лекарственных препаратов на лефлуномид: Колестирамин или активированный уголь Не рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь у пациентов, принимающих лефлуномид, поскольку при этом отмечается быстрое и значительное снижение концентрации А771726, активного метаболита лефлуномида, в плазме крови. Предполагается, что это обусловлено нарушением процесса энтерогепатической рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа метаболитом лефлуномида (А771726). Ингибиторы и индукторы CYP450 Известно, что ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. Установлено, что циметидин (неспецифический слабый ингибитор цитохрома Р450) не оказывал значимого влияния на концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 в плазме крови. На фоне многократного применения рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома Р450) и однократного приема лефлуномида максимальная концентрация в плазме крови А771726 повышалась, при этом показатель площади под кривой «концентрация-время» существенно не изменялся. Механизм вышеуказанных изменений неизвестен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные препараты: Оральные контрацептивы У женщин, которые совместно с лефлуномидом получали трехфазные оральные противозачаточные средства, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, снижения контрацептивного эффекта последних не отмечалось, при этом фармакокинетические параметры активного метаболита лефлуномида А771726 находились в пределах ожидаемого диапазона. Отмечено фармакокинетическое взаимодействие между активным метаболитом лефлуномида А771726 и оральными контрацептивами. Ниже перечислены данные исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и соответствующие рекомендации следует принимать во внимание при терапии пациентов лефлуномидом. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) Зарегистрировано повышение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой для репаглинида (в 1,7 раза и 2,4 раза соответственно) при многократном применении активного метаболита лефлуномида А771726, что указывает на ингибирующее действие активного метаболита лефлуномида А771726 в отношении CYP2C8 in vivo. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку их системное воздействие может усиливаться. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) При многократном применении активного метаболита лефлуномида А771726 средние значения максимальной концентрации и площади под кривой для кофеина (субстрат CYP1A2) снижались, что указывает на слабое индуцирующее действие А771726 в отношении CYP1A2 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании препаратов, в метаболизме которых участвует CYP1A2 (таких как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), поскольку их эффективность может снижаться. Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 типа (OAT3) Отмечалось повышение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой для цефаклора (в 1,43 раза и 1,54 раза соответственно) при многократном применении активного метаболита лефлуномида А771726, что указывает на ингибирующее действие активного метаболита лефлуномида А771726 в отношении OAT3 in vivo. По этой причине при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты транспортирующих органические анионы полипептидов B1 и B3 (OATP1B1/B3) Зарегистрировано повышение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой для розувастатина (в 2,65 раза и 2,51 раза соответственно) при многократном применении активного метаболита лефлуномида А771726. Тем не менее, при этом увеличении концентрации розувастатина в плазме крови значимого влияния на активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) не отмечалось. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. При совместном использовании других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстратов белков семейства OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), следует соблюдать осторожностью. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов значительного увеличения концентрации вышеуказанных лекарственных препаратов в плазме крови и рассматривать вопрос о необходимости снижения их дозировок. Влияние на оральные контрацептивы (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела) Отмечалось повышение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой 0-24 для этинилэстрадиола (в 1,58 раза и 1,54 раза соответственно) и максимальной концентрации и площади под кривой 0-24 для левоноргестрела (в 1,33 раза и 1,41 раза соответственно) при многократном применении активного метаболита лефлуномида А771726. При совместном применении оральных контрацептивов не ожидается, что вышеуказанное взаимодействие будет оказывать отрицательное влияние на эффективность последних; тем не менее, необходимо учитывать вид используемого орального контрацептива. Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9) При многократном применении активный метаболит лефлуномида А771726 не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует об отсутствии ингибирующего или индуцирующего действия активного метаболита лефлуномида А771726 в отношении CYP2C9. Однако при совместном использовании активного метаболита лефлуномида А771726 и варфарина максимальные значения МНО снижались по сравнению с таковыми при монотерапии варфарином, в связи с этим при одновременном применении варфарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль МНО.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!