Механизм действия
Моноклональные антитела IgG1к, которые с высокой аффинностью и специфичностью связываются с белковыми субъединицами р40 человеческих цитокинов ИЛ-12 (интерлейкина-12) и ИЛ-23. Устекинумаб ингибирует биологическую активность человеческих ИЛ-12 и ИЛ-23, препятствуя связыванию этих цитокинов с их ИЛ-12R1-рецепторным белком, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12R1 на поверхности клеток. Таким образом, устекинумаб не склонен усиливать комплементарную или антителозависимую цитотоксичность в клетках, экспрессирующих эти рецепторы. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 включаются в иммунную функцию, участвуя в активации натуральных киллеров (NK-клетки) и дифференциации/активации CD4+ Т-клеток по фенотипу Т-хелперов 1 (Th1), а ИЛ-23 индуцирует активность Т-хелпера типа 17 (Th17). Тем не менее, аномальная регуляция ИЛ-12 и ИЛ-23 была связана с иммуно-обусловленными заболеваниями, такими как псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и язвенный колит. Устекинумаб оказывает клиническое воздействие на псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и язвенный колит, посредством связывания субъединицы p40 интерлейкинов ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Th1 и Th17, что является ключевым звеном в патогенезе данных заболеваний.
У пациентов с болезнью Крона лечение устекинумабом привело к уменьшению маркеров воспаления, включая С-реактивный белок (CRP) и кальпротектин в кале во время фазы индукции, которая затем сохраняется на протяжении поддерживающей фазы. Уровень С-реактивного белка был оценен во время расширения исследования и снижение, наблюдаемое во время поддерживающей фазы, в целом сохранялось до 252-й недели.
У пациентов с язвенным колитом, лечение устекинумабом привело к уменьшению маркеров воспаления, включая С-реактивный белок (CRP) и кальпротектин в кале во время фазы индукции, которая затем сохраняется на протяжении поддерживающей фазы и во время продления исследования до 200-й недели.
Иммунизация
В процессе долгосрочного дополнительного исследования Псориаз 2 (PHOENIX 2), взрослые пациенты, получавшие препарат Стелара на протяжении, по крайней мере 3.5 лет показали иммунный ответ пневмококковой полисахаридной и столбнячной вакцинам, схожий с ответом контрольной группы несистемной терапии псориаза. У аналогичного количества взрослых пациентов были определены защитные уровни анти-пневмококковых и анти-столбнячных антител и титры антител были схожи у пациентов получавших препарат Стелара и пациентов контрольной группы.
Клиническая эффективность
Болезнь Крона
Безопасность и эффективность устекинумаба оценивали в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях взрослых пациентов с умеренной или тяжелой формой болезни Крона (Индекс активности болезни Крона [CDAI] ≥220 и ≤450). Программа клинической разработки состояла из двух исследований с 8-недельным внутривенным введением (UNITI -1 и UNITI -2) с последующим 44-недельным исследованием поддерживающей дозы при рандомизированной отмене путем подкожного введения препарата (IM- UNITI), что в общем дает 52 недели лечения.
Исследования индукционной терапии включали 1409 пациента (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640). Первичной конечной точкой для обоих исследований индукционной терапии была доля пациентов с клиническим ответом (определяется как уменьшение CDAI ≥100 баллов) на 6 неделе. Данные по эффективности были собраны и проанализированы через 8 недель для обоих исследований. Было разрешено параллельное применение пероральных кортикостероидов, иммуномодуляторов, аминосалицилатов и антибиотиков и 75% пациентов продолжали получать по меньшей мере один из этих препаратов. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы для получения либо разовой внутривенной инъекции рекомендуемой дозы приблизительно в 6 мг/кг (таблица 1, раздел 4.2), либо фиксированной дозы 130 мг устекинумаба, или плацебо на 0 неделе.
Пациенты исследования UNITI-1 были с первичным отсутствием ответа или непереносимостью анти-ФНОα терапии. Приблизительно 48% пациентам не удалось пройти 1 курс предварительной анти-ФНОα терапии и 52% не смогли пройти 2 или 3 курс анти-ФНОα терапии.
В этом исследовании, 29.1% пациентов имели неадекватный первоначальный ответ (первичные пациенты с отсутствием клинического ответа), 69.4% показали ответ, но в последующем потеряли его (вторичные пациенты с отсутствием клинического ответа), а 36.4% проявили непереносимость анти-ФНОα терапии.
Пациенты исследования UNITI-2 не ответили, по крайней мере, на 1 курс предшествующей базисной терапии, в том числе кортикостероидами или иммуномодуляторами, либо не получили анти-ФНОα терапию (68.6%), либо получали ранее анти-ФНОα терапию, но без эффекта (31.4%).
В обоих UNITI-1 и UNITI-2 исследованиях значительно большее количество пациентов имели клинический ответ либо ремиссию в группе, получавшей устекинумаб, по сравнению с плацебо-группой (таблица 3). Клинический ответ и ремиссия уже были значительными на неделе 3 у пациентов, получавших устекинумаб, и продолжали улучшаться до 8-й недели. В этих исследованиях индукционной терапии эффективность была выше и лучше поддерживалась в уровневой дозовой группе по сравнению с группой с фиксированной дозой 130 мг, потому уровневое дозирование является рекомендованным для внутривенной инъекции.
Таблица 3: Достижение клинического ответа и ремиссии в UNITI-1 и UNITI 2
UNITI-1* — UNITI-2**
Плацебо N=247 — Рекомендованная доза устекинумаба N=249 — Плацебо N=209 — Рекомендованная доза устекинумаба N=209
Клиническая ремиссия, неделя 8 — 18 (7.3%) — 52 (20.9%)a — 41 (19.6%) — 84 (40.2%)a
Клинический ответ (100 баллов), неделя 6 — 53 (21.5%) — 84 (33.7%)b — 60 (28.7%) — 116 (55.5%)a
Клинический ответ (100 баллов), неделя 8 — 50 (20.2%) — 94 (37.8%)a — 67 (32.1%) — 121 (57.9%)a
70 балльный ответ, неделя 3 — 67 (27.1%) — 101 (40.6%)b — 66 (31.6%) — 106 (50.7%)a
70 балльный ответ, неделя 6 — 75 (30.4%) — 109 (43.8%)b — 81 (38.8%) — 135 (64.6%)a
Клиническая ремиссия определяется как балл CDAI <150;
Клинический ответ определяется как снижение CDAI балла минимум на 100 баллов или будучи в ремиссии 70 балльный ответ определяется как снижение CDAI балла минимум на 70 баллов.
* Неблагоприятный исход анти-ФНОα терапии
** Неблагоприятный исход стандартной терапии
a p<0.001
b p<0.01
При проведении исследования поддерживающей фазы (IM-UNITI) оценивались 388 пациентов, достигших 100-балльного клинического ответа на 8-й неделе введения устекинумаба в исследованиях UNITI-1 и UNITI-2. Пациенты были отобраны случайным образом с назначением подкожного режима введения поддерживающей терапии 90 мг устекинумаба каждые 8 недель в сравнении с 90 мг устекинумаба каждые 12 недель или плацебо в течение 44 недель (для просмотра рекомендованного режима поддерживающей терапии см. раздел 4.2 Стелара раствор для подкожного введения в предварительно заполненных шприцах ОХЛП).
Значительно большая доля пациентов сохраняли клиническую ремиссию и ответ в группах, получающих устекинумаб по сравнению с плацебо группой на 44 неделе (см. Таблицу 4).
Таблица 4: Поддержание клинического ответа и ремиссии в IM-UNITI (неделя 44;
52 недели с момента введения инициации индукционной дозы)
Плацебо* N=131† — 90 мг устекинумаба каждые 8 недель N=128† — 90 мг устекинумаба каждые 12 недель N=129†
Клиническая ремиссия — 36% — 53%a — 49%b
Клинический ответ — 44% — 59%b — 58%b
Клиническая ремиссия без кортикостероидов — 30% — 47%a — 43%c
Клиническая ремиссия у пациентов:
в период ремиссии в начале поддерживающей терапии — 46% (36/79) — 67% (52/78)a — 56% (44/78)
которые были переведены из исследования CRD3002‡ — 44% (31/70) — 63% (45/72)c — 57% (41/72)
которые не получают анти-ФНОα терапии — 49% (25/51) — 65% (34/52)c — 57% (30/53)
которые были переведены из исследования CRD3001§ — 26% (16/61) — 41% (23/56) — 39% (22/57)
Клиническая ремиссия определяется как балл CDAI < 150;
Клинический ответ определяется как снижение CDAI минимум на 100 баллов или будучи в клинической ремиссии
* Группа плацебо состояла из пациентов, у которых был клинический ответ на устекинумаб и были случайным образом распределены для получения плацебо в начале поддерживающего лечения.
† Пациенты, которые показывали 100-балльный клинический ответ на устекинумаб в момент начала поддерживающей терапии
‡ Пациенты, которым не помогла базисная терапия, отличная от анти-ФНОα терапии
§ Пациенты, не поддающиеся лечению анти-ФНОα терапией
a <0.01
b p<0.05
c номинально значимый (p < 0.05)
В IM-UNITI исследовании, 29 из 129 пациентов не имели ответ на устекинумаб при лечении каждые 12 недель и их перевели на интервал введения устекинумаба каждые 8 недель. Утрата ответа была определена как количество CDAI баллов ≥220 и увеличение CDAI на ≥100 баллов относительно исходного уровня. У этих пациентов, клиническая ремиссия была достигнута в 41.4% случаев через 16 недель после изменения интервала введения.
Пациенты, которые не имели клинического ответа на терапию устекинумабом на 8-ой неделе исследования индукционной фазы UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациентов) вошли в нерандомизированную часть исследования поддерживающей фазы (IM-UNITI) и получили в это время 90 мг устекинумаба в виде подкожной инъекции. Через восемь недель, 50.5% пациентов достигли клинического ответа и продолжали получать поддерживающую терапию каждые 8 недель; среди этих пациентов, продолжающих получать поддерживающую терапию, большинство имели клинический ответ (68.1%) и достигло ремиссии (50.2%) на 44 неделе, в пропорциях, которые были похожи на показанные пациентами с первоначальным ответом на индукцию устекинумабом.
Из 131 пациента с ответом на индукцию устекинумабом и рандомизированных в группу плацебо в начале исследования поддерживающей терапии, 51 пациент впоследствии имел утрату клинического ответа и далее получал 90 мг устекинумаба подкожно каждые 8 недель. У большинства пациентов, которые имели утрату ответа и возобновили терапию устекинумабом, это наблюдалось в течение 24 недель после индукции. Из этих 51 пациентов, 70.6% достигли клинического ответа и 39.2% достигли клинической ремиссии через 16 недель после получения первой подкожной дозы устекинумаба.
В исследовании IM-UNITI пациенты, которые завершили исследование до 44 недели, имели право на продолжение лечения в рамках расширения исследования. Среди 567 пациентов, которые приняли участие и получали лечение устекинумабом в расширенном исследовании, клиническая ремиссия и ответ в целом поддерживались в течении 252 недель, как у пациентов, не ответивших на терапию анти-ФНОа, так и у пациентов, не ответивших на базисную терапию. В расширенном исследовании (до 5 лет лечения) новых побочных явлений, касаемо безопасности не было выявлено среди пациентов с болезнью Крона.
Эндоскопия
Эндоскопические проявления болезни Крона со стороны слизистой оболочки было оценено у 252 пациентов с приемлемой исходной активностью эндоскопического заболевания в дополнительном исследовании. Первичной конечной точкой было изменение от исходной линии в простом эндоскопическом индексе активности болезни Крона (SES-CD), комплексном показателе по 5 тонкотолстокишечным сегментам присутствия/размера язв, доле поверхности слизистой оболочки, покрытой язвами, доле поверхности слизистой оболочки, пораженной любыми другими повреждениями и наличии / типе сужений / стриктур.
На 8-й неделе, после однократной внутривенной дозы, изменение в SES-CD индексе было больше в группе пациентов получающих устекинумаб (n=155, среднее изменение = -2,8), чем в группе плацебо (n=97, среднее изменение = -0,7 , р=0.012).
Клинический ответ при наличии свищевой болезни
В подгруппе пациентов с незажившими свищами в момент начала терапии (8.8%; n=26), 12/15 (80%) пациентов, получавших устекинумаб, клинический ответ в зоне свища достигается в течение 44 недель (определяется как ≥50% сокращение от исходной линии исследования индукционной терапии количестве незаживших свищей) по сравнению с 5/11 (45.5% ) в группе получающих плацебо.
Качество жизни, связанное с состоянием здоровья
Качество жизни, связанное с состоянием здоровья оценивали с помощью анкет для оценки воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ) и SF-36. На 8-й неделе, пациенты, получавшие устекинумаб, статистически показали значительно больше и клинически значимые улучшения по общему баллу IBDQ и SF-36 индексу психического здоровья в обоих исследованиях UNITI-1 и UNITI-2, а также SF-36 индексу физического здоровья в исследовании UNITI-2 по сравнению с плацебо группой. Эти результаты, как правило, лучше поддерживались в группе пациентов, получавших устекинумаб в исследовании IM-UNITI до 44 недели, по сравнению с плацебо группой.
Улучшение качества жизни, обусловленное состоянием здоровья, как правило, поддерживалось до 252 недели.
Язвенный колит
Безопасность и эффективность применения устекинумаба оценивались в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях у взрослых пациентов с язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени тяжести (оценка по шкале Мейо от 6 до 12; показатель по эндоскопической части шкалы Мейо ≥2). Программа клинических исследований состояла из индукционной фазы с внутривенным введением препарата (UNIFI-I), терапия до 16 недель с последующим 44-недельным исследованием рандомизированной поддерживающей фазы путем подкожного введения препарата (UNIFI-M), по меньшей мере 52 недели терапии.
Результаты эффективности, представленные в исследованиях UNIFI-I и UNIFI-M, были основаны на централизованной оценке результатов эндоскопии.
Исследование UNIFI-I включало 961 пациента. Первичной конечной точкой для исследования внутривенной индукции была доля субъектов с клинической ремиссией на 8-й неделе. Пациенты были рандомизированы для получения однократного внутривенного введения рекомендуемой многоуровневой дозы приблизительно 6 мг/кг (см. Таблицу 1, раздел 4.2), и фиксированной дозы 130 мг устекинумаба или плацебо на 0 неделе.
Одновременное применение оральных кортикостероидов, иммуномодуляторов и аминосалицилатов было разрешено, и 90% пациентов продолжали применять по крайней мере один из этих препаратов.
Зарегистрированные пациенты должны были отказаться от базисной терапии (кортикостероиды или иммуномодуляторы) или от терапии другими биологическими препаратами (антагонист ФНОα и/или ведолизумаб). 49% пациентов не ответили на базисную терапию, но не биологическими препаратами (из которых 94% ранее не получали терапию биологическими препаратами). 51% пациентов не ответили или имели непереносимость к биологическим препаратам.
Приблизительно 50% пациентов не ответили, по крайней мере, на 1 курс предварительной терапии ингибитором ФНОα (48% из которых были с первичным отсутствием ответа) и 17% не ответили, по крайней мере, на 1 курс предварительной терапии ингибитором ФНОα и ведолизумабом.
В исследовании UNIFI-I значительно большая часть пациентов находилась на стадии клинической ремиссии в группе, получавшей устекинумаб, по сравнению с плацебо на 8-й неделе (таблица 5). Уже на 2-й неделе, на самом раннем запланированном визите, и при каждом последующем у большей части пациентов в группе устекинумаба отсутствовало ректальное кровотечение или они достигали нормальной частоты стула по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Значительные различия значений оценки по частичной шкале Мейо и симптоматической ремиссии наблюдались между группой устекинумаба и плацебо уже на 2-й неделе.
Эффективность терапии была выше в группе с многоуровневой дозой (6 мг/кг) по сравнению с группой с дозировкой 130 мг в отдельных конечных точках, и поэтому рекомендуемая доза внутривенного введения является многоуровневой.
Таблица 5: Ключевые результаты эффективности в исследовании
UNIFI-I (неделя 8)
Группа плацебо N=319 — Рекомендуемая доза устекинумаба£ N=322
Клиническая ремиссия* — 5% — 16%a
Пациенты, не ответившие на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами — 9% (15/158) — 19% (29/156)c
Пациенты, не ответившие на терапию биологическими препаратами¥ — 1% (2/161) — 13% (21/166)b
Пациенты, не ответившие на терапию как с анти-ФНОа, так и с ведолизумабом — 0% (0/47) — 10% (6/58)c
Клинический ответ§ — 31% — 62%a
Пациенты, не ответившие на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами — 35% (56/158) — 67% (104/156)b
Пациенты, не ответившие на терапию биологическими препаратами¥ — 27% (44/161) — 57% (95/166)b
Пациенты, не ответившие на терапию как с анти-ФНОа, так и с ведолизумабом — 28% (13/47) — 52% (30/58)c
Заживление слизистой оболочки† — 14% — 27%a
Пациенты, не ответившие на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами — 21% (33/158) — 33% (52/156)c
Пациенты, не ответившие на терапию биологическими препаратами — 7% (11/161) — 21% (35/166)b
Симптоматическая ремиссия‡ — 23% — 45%b
Комбинированная симптоматическая ремиссия и заживление слизистой оболочки — 8% — 21%b
£ Инфузионная доза устекинумаба с использованием режима дозирования, основанного на весе, указана в таблице 1.
*Клиническая ремиссия определяется по шкале Мейо ≤2 баллов, без индивидуального показателя >1.
§ Клинический ответ определяется как снижение показателей по сравнению с исходным показателем по шкале Мейо на ≥30% и ≥3, либо снижение показателей по сравнению с исходным уровнем ректального кровотечения ≥1, либо 0 или 1
¥ Ингибитор ФНОα и/или ведолизумаб.
† Заживление слизистой оболочки определяется как показатель по эндоскопической части шкалы Мейо, равный 0 или 1.
‡ Симптоматическая ремиссия определяется как показатель частоты стула по шкале Мейо, равный 0 или 1, и показатель ректального кровотечения, равный 0.
Комбинированная симптоматическая ремиссия и заживление слизистой оболочки определяются как показатель частоты стула 0 или 1, показатель ректального кровотечения 0 и показатель по эндоскопической шкале Мейо 0 или 1.
a p < 0.001
b Номинально значимый (p <0.001)
c Номинально значимый ( (p<0.05)
В исследовании UNIFI-M оценивались 523 пациента, которые достигли клинического ответа при однократном внутривенном введении устекинумаба в исследовании UNIFI-I. Пациенты были рандомизированы для получения поддерживающей дозы подкожно: 90 мг устекинумаба каждые 8 недель, 90 мг устекинумаба каждые 12 недель или плацебо в течение 44 недель (для просмотра рекомендованного режима поддерживающей терапии см. раздел 4.2 Стелара раствор для подкожного введения в предварительно заполненных шприцах ОХЛП).
Значительно большая часть пациентов находилась в стадии клинической ремиссии в обеих группах, принимавших устекинумаб, по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 44 неделе (см. Таблицу 6).
Таблица 6: Ключевые показатели эффективности в UNIFI-M (неделя 44; 52 недели
от начала введения индукционной дозы)
Плацебо* N=175 — 90мг устеки-нумаба каждые 8 недель N=176 — 90мг устеки-нумаба каждые 12 недель N=172
Клиническая ремиссия** — 24% — 44%a — 38%b
Пациенты, не ответившие на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами — 31% (27/87) — 48% (41/85)d — 49% (50/102)d
Пациенты, не ответившие на терапию биологическими препаратам¥ — 17% (15/88) — 40% (36/91)c — 23% (16/70)d
Пациенты, не ответившие на терапию как с анти-ФНОа, так и с ведолизумабом — 15% (4/27) — 33% (7/21)e — 23% (5/22)e
Поддержание клинического ответа через 44 недели§ — 45% — 71%a — 68%a
Пациенты, не ответившие на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами — 51% (44/87) — 78% (66/85)c — 77% (78/102)c
Пациенты, не ответившие на терапию биологическими препаратами¥ — 39% (34/88) — 65% (59/91)c — 56% (39/70)d
Пациенты, не ответившие на терапию как с анти-ФНОа, так и с ведолизумабом — 41% (11/27) — 67% (14/21)e — 50% (11/22)e
Заживление слизистой оболочки† — 29% — 51%a — 44%b
Поддержание клинического ответа через 44 недели£ — 38% (17/45) — 58% (22/38) — 65% (26/40)c
Клиническая ремиссия без кортикостероидов€ — 23% — 42%a — 38%b
Длительная ремиссияl — 35% — 57%c — 48%d
Симптоматическая ремиссия‡ — 45% — 68%c — 62%d
Комбинированная симптоматическая ремиссия и заживление слизистой оболочки□ — 28% — 48%c — 41%d
*Последующий ответ на в/в введение устекинумаба.
**Клиническая ремиссия определяется как показатель шкалы Мейо <2, без индивидуального показателя >1.
§ Клинический ответ определяется как снижение показателей по сравнению с исходным показателем по шкале Мейо на ≥30% и ≥3, либо снижение показателей по сравнению с исходным уровнем ректального кровотечения ≥1, либо 0 или 1
¥ Ингибитор ФНОα и/или ведолизумаб.
† Заживление слизистой оболочки определяется как показатель по эндоскопической части шкалы Мейо, равный 0 или 1.
£ Поддержание клинической ремиссии до 44 недели определяется как пациенты с клинической ремиссией до 44 недели среди пациентов с клинической ремиссией в момент начала терапии.
€ Клиническая ремиссия без кортикостероидов определяется как пациенты с клинической ремиссией и не получающие кортикостероиды на 44 неделе.
l Длительная ремиссия определяется как частичная ремиссия по шкале Майо при >80% всех посещений до 44-й недели и частичная ремиссия по шкале Мейо при последнем посещении (44-я неделя).
‡ Симптоматическая ремиссия определяется как показатель частоты стула по шкале Мейо, равный 0 или 1, и показатель ректального кровотечения, равный 0.
□ Комбинированная симптоматическая ремиссия и заживление слизистой оболочки определяются как показатель частоты стула 0 или 1, показатель ректального кровотечения 0 и показатель по эндоскопической шкале Мейо 0 или 1.
a p <0.001
b p <0.05
c Номинально значимый (p<0.001)
d Номинально значимый (p<0.05)
e Статистически незначимый
Благоприятное воздействие устекинумаба на клинический ответ, заживление слизистой оболочки и клиническую ремиссию наблюдалось при индукционной и поддерживающей терапии как у пациентов, которые не ответили на базисную терапию, но не на терапию биологическими препаратами, так и у тех, кто не ответил, по крайней мере, на 1 курс предварительной терапии ингибитором ФНОα, включая пациентов с первичным отсутствием ответа на терапию ингибитором ФНОα.
Благоприятное воздействие также наблюдалось при индукционной терапии у пациентов, которые не ответили, по крайней мере, на 1 курс предварительной терапии ингибитором ФНОα и ведолизумабом, однако число пациентов в этой подгруппе было слишком маленьким, чтобы делать окончательные выводы о благоприятном эффекте в этой группе во время поддерживающей терапии.
16 неделя - отвечающие на индукционную терапию устекинумабом
Пациенты, получавшие устекинумаб, которые не показали ответа на 8-й неделе исследования UNIFI-I, получали 90 мг устекинумаба подкожно на 8-й неделе (36% пациентов). Из этих пациентов 9% пациентов, которые были первоначально рандомизированы на рекомендованную индукционную дозу, достигли клинической ремиссии и 58% достигли клинического ответа на 16 неделе.
Пациенты, у которых не было клинического ответа на индукционную терапию устекинумаба на 8-й неделе исследования UNIFI-I, но показали ответ на 16-й неделе (157 пациентов), вошли в нерандомизированную часть исследования UNIFI-M и продолжали получать поддерживающую дозу каждые 8 недель; среди этих пациентов большинство (62%) поддерживали ответ, а 30% достигли ремиссии на 44 неделе.
Расширение исследования
В исследовании UNIFI пациенты, которые завершили исследование до 44 недели, имели право на продолжение лечения в рамках расширения исследования. Среди 400 пациентов, которые приняли участие и получали лечение устекинумабом, который вводили каждые 12 или 8 недель в расширенном исследовании, симптоматическая ремиссия обычно сохранялась до 200 недели у пациентов, не ответивших на стандартную (но не биологическую терапию) терапию и те, кто не ответил на биологическую терапию, в том числе пациенты с отсутствием эффективности на терапию как с анти-ФНОа, так и с ведолизумабом. Среди пациентов, которых 4 года лечили устекинумабом, и с полученной полной оценкой по шкале Мейо на неделе 200 поддерживающего лечения у 74.2% (69/93) и 68.3% (41/60) сохранялись заживление слизистой оболочки и клиническая ремиссия, соответственно.
Анализ безопасности, включающий 457 пациентов (1289,9 пациенто-лет), наблюдавшихся до 220 недель, показал профиль безопасности между 44-й и 220-й неделями, который был сопоставим с профилем, наблюдавшимся до 44-й недели.
В расширенном исследовании (до 4 лет лечения) новых побочных явлений, касаемо безопасности не было выявлено среди пациентов с язвенным колитом.
больные язвенным колитом.
Эндоскопическое заживление
Эндоскопическое заживление было определено как показатель эндоскопической оценки по шкале Мейо, равный 0, и наблюдалась уже на 8 неделе исследования UNIFI-I. На 44 неделе исследования UNIFI-M эндоскопическое заживление было достигнуто у 24% и 29% пациентов, получавших устекинумаб каждые 12 или 8 недель, соответственно, по сравнению с 18% пациентов в группе плацебо.
Гистологическое и гисто-эндоскопическое заживление слизистой оболочки
Гистологическое заживление (определяемое как инфильтрация нейтрофилов в <5% железистой полости, без разрушения железистой структуры, без эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани) оценивали на 8-й неделе исследования UNIFI-I и 44-й неделе исследования UNIFI-M.
На 8-й неделе после однократной внутривенной индукционной дозы значительно большее количество пациентов в группе рекомендуемой дозы достигло гистологического заживления (36%) по сравнению с пациентами в группе плацебо (22%). На 44 неделе поддержание этого эффекта наблюдалось у значительно большего числа пациентов получающих устекинумаб каждые 12 недель (54%) и каждые 8 недель (59%) по сравнению с плацебо (33%).
Комбинированная конечная точка гистоэндоскопического заживления слизистой оболочки, определяемой как пациенты, с заживлением слизистой оболочки и гистологическим заживлением, была оценена на неделе 8 исследования UNIFI-I и 44 неделе исследования UNIFI-M. Пациенты, получавшие устекинумаб в рекомендуемой дозе, показали значительные улучшения конечной точки гистоэндоскопического заживления слизистой оболочки на 8 неделе в группе устекинумаба (18%) по сравнению с группой плацебо (9%). На 44-й неделе поддержание этого эффекта наблюдалось у значительно большего числа пациентов с гистоэндоскопическим заживлением слизистой оболочки, получающих устекинумаб каждые 12 недель (39%) и каждые 8 недель (46%) по сравнению с плацебо (24%).
Качество жизни, связанное с состоянием здоровья
Качество жизни, связанное с состоянием здоровья оценивалось с помощью анкет с вопросами касаемо воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ), SF-36 и EuroQoL-5D (EQ-5D).
На 8-й неделе исследования UNIFI-I пациенты, получавшие устекинумаб, продемонстрировали значительно большее и клинически значимое улучшение общего балла IBDQ, VAS EQ-5D и EQ-5D, а также сводного балла психологического компонента SF-36 и итогового балла физического компонента SF-36 при сравнении с плацебо. Эти улучшения сохранялись у пациентов, получавших устекинумаб, в UNIFI-M до 44 недели. Улучшение качества жизни, связанного с состоянием здоровья по измерениям IBDQ и SF-36 в целом сохранялось во время расширения исследования до 200 недели.
Пациенты, получавшие устекинумаб, испытывали значительно большее улучшение производительности труда, что оценивалось как значительное снижение общего ухудшения работоспособности и ухудшения активности, что оценивалось по опроснику WPAI-GH, чем пациенты, получавшие плацебо.
Госпитализации и операции связанные с язвенным колитом (ЯК)
На 8-й неделе исследования UNIFI-I часть пациентов, госпитализированных в связи с ЯК, была значительно ниже в группе рекомендуемой дозы устекинумаба (1.6%, 5/322) по сравнению с группой плацебо (4.4%, 14/319) и ни один из пациентов не перенес операции, связанной с ЯК, среди пациентов, получавших устекинумаб в рекомендуемой индукционной дозе, в сравнении с группой плацебо 0.6% (2/319) .
На 44-й неделе исследования UNIFI-M наблюдалось значительно меньшее количество госпитализаций, связанных с ЯК, у пациентов в комбинированной группе терапии устекинумабом (2.0%, 7/348) по сравнению с пациентами в группе плацебо (5.7%, 10/175). На 44 неделе значительно меньшее число пациентов в группе с устекинумаба (0.6%, 2/348) перенесли операции, связанные с ЯК, по сравнению с пациентами в группе плацебо (1.7%, 3/175).
Иммуногенность
Антитела к устекинумабу могут вырабатываться во время лечения устекинумабом, и большинство из них имеют нейтрализирующий характер. Образование антител против устекинумаба связано с повышенным клиренсом устекинумаба у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом. Снижение эффективности вследствие иммуногенности
не наблюдалось. Нет очевидной корреляции между наличием антител против устекинумаба и возникновением реакций в месте инъекции.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство предоставлять результаты исследований устекинумаба в одной или нескольких подгрупп детей с болезнью Крона и язвенным колитом (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).