Резюме профиля безопасности
Наиболее серьезные нежелательные реакции, связанные с приемом сунитиниба, некоторые со смертельным исходом, включают почечную недостаточность, сердечную недостаточность, тромбоэмболию легочной артерии, перфорацию желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте, опухолях, мочевыводящих путях и кровоизлияния в мозг). Наиболее частые нежелательные реакции любой степени (испытываемые пациентами в регистрационных исследованиях МПКК, ГИСО и НОПЖ) включали снижение аппетита, нарушение вкуса, гипертонию, утомляемость, желудочно-кишечные расстройства (например, диарею, тошноту, стоматит, диспепсию и рвоту), изменения цвета кожных покровов и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эти симптомы могут уменьшиться по мере продолжения лечения. Во время лечения может развиться гипотиреоз. Гематологические расстройства (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) являются одними из наиболее частых нежелательных реакций.
К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, перитонеальное кровотечение, надпочечниковая недостаточность, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
В таблице 1 приведен перечень нежелательных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с ГИСО, МПКК и НОПЖ. Информация об этих нежелательных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Нежелательные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает нежелательные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения проявлений. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).
Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Очень часто — Часто — Нечасто — Редко — Неизвестно
Инфекции и инвазии — Вирусные инфекцииа, респираторные инфекционные заболеванияb*, абсцессc*, грибковые инфекцииd, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожиe, сепсисf* — Некротический фасциит*, бактериальные инфекцииg
Со стороны системы крови и лимфатической системы — Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения — Лимфопения — Панцитопения — Тромботическая микроангиопатияһ*
Со стороны иммунной системы — Гиперчувствительность — Ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы — Гипотиреоз — Гипертиреоз — Тиреоидит
Со стороны метаболизма и пищеварения — Уменьшение аппетитаi — Дегидратация, гипогликемия — Синдром лизиса опухоли*
Со стороны психики — Бессонница — Депрессия
Со стороны нервной системы — Головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкусаj — Периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия — Внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака — Синдром обратной задней энцефалопатии*
Со стороны органов зрения — Периорбитальный отек, отек век, усиленная слезоточивость
Со стороны сердца — Ишемия миокардаk*, снижение фракции выбросаl — Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардаm*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»
Со стороны сосудистой системы — Гипертензия — Тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия — Кровотечение из опухоли* — Аневризмы и расслоения артерий*
Со стороны системы органов грудной клетки и средостения — Одышка, носовое кровотечение, кашель — Эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, орофаренгиальная больn, заложенность носа, сухость слизистой носа — Легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*
Со стороны желудочно-кишечного тракта — Стоматито, боль в животеp, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор — Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка — Перфорация желудочно-кишечного трактаq*, панкреатит, анальный свищ, колитr
Со стороны печени и желчевыводящих путей — Печеночная недостаточность*, холециститs*, нарушение функции печени — Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Изменение цвета кожиt, синдром ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпьu, изменение цвета волос, сухость кожи — Шелушение кожи, кожные реакцииv, экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтейw — Мультиформная эритема*, синдром Стивенса-Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани — Боль в конечностях, артралгия, боль в спине — Костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах — Oстеонекроз челюсти, свищ* — Рабдомиолиз*миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы — Почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия — Кровотечение из мочевыводящих путей — Нефротический синдром
Общие нарушения и нарушения в месте введения — Воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемостьx, отечностьу, лихорадка — Боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб — Нарушение заживления
Лабораторные и инструментальные данные — Снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазыz, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови — Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови
* Включая летальные исходы.
Объединены следующие термины:
а Назофарингит и герпес ротовой полости.
b Бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.
cАбсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.
d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости.
е Целлюлит и инфекции кожи.
f Сепсис и септический шок.
g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.
hТромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.
i Уменьшение аппетита и анорексия.
j Изменения ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.
k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.
l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.
m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.
n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.
o Стоматит и афтозный стоматит.
p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.
q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.
r Колит и ишемический колит.
s Холецистит и акалькулезный холецистит.
tЖелтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.
uПсориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и высыпания с зудом.
v Кожные реакции и заболевания кожи.
w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.
x Усталость и астения.
y Отек лица, отек и периферический отек.
z Повышение уровней амилазы.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции и инвазии.
Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести III и IV сообщали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 МПКК и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НОПЖ. Снижение количества тромбоцитов степеней тяжести ІІІ и ІV наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 МПКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НОПЖ.
Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСО, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной МПКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения III степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину МПКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НОПЖ по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо.
В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСО наблюдали кровоизлияния из опухоли.
Со стороны иммунной системы.
Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы.
Сообщали о нежелательной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), которые получали cунитиниб, в двух исследованиях рефрактерной к цитокину МПКК; у 61 пациента (16 %), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной МПКК.
Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину МПКК (2 %). В целом 7 % пациентов с МПКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, который развился во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НОПЖ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), которые получали сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), который получал плацебо.
В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы.
В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациентов (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациентов, получавших стандартное лечение. Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациента, который принимал сунитиниб, и не наблюдалось у пациентов, получавших стандартное лечение. Не сообщали о гипертиреозе ни у пациентов, получавших сунитиниб, ни у 1 (1 %) пациента, который получал стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациента, которые получали сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациентов, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациентов, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациентов, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациентов, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациентов, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациентов, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациентов группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациентов, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4%) пациента группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациента, получавшего сунитиниб, и не наблюдался у пациентов группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были I–II степени тяжести.
Расстройства метаболизма и пищеварения.
У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточной карциномой и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.
Расстройства нервной системы.
В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (<1%), некоторые с летальным исходом, о пациентах с приступами судороги и радиологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Приступы судорог наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга.
Нарушение функции сердца.
В клинических исследованиях сообщали об уменьшении фракции выброса левого желудочка на ≥20 % и ниже нижнего предела нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, которые получали сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокину МПКК и у 2 % пациентов с ГИСО, которые получали плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной МПКК у 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы. У двух пациентов (<1%), получавших сунитиниб, был диагностирован ЗСН.
У пациентов с ГИСО сообщали о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: у 1,2 % – из группы применения сунитиниба, у 1 % – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно – в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокину МПКК у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной МПКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НОПЖ 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.
Сосудистые нарушения.
Гипертензия.
В клинических исследованиях очень часто сообщали о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной МПКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1 % пациентов, которые получали ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НОПЖ, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших плацебо. О серьезной гипертензии сообщали у 10% пациентов с НОПЖ, получавших сунитиниб, и у 3% пациентов из группы плацебо.
Венозная тромбоэмболия.
Связанные с лечением венозные тромбоэмболические явления были зарегистрированы примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях ГИСО и МПКК.
В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) III степени и двое – I или II степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ.
Тринадцать пациентов (3 %), которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной МПКК, и 4 пациента (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокину МПКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; один – II степени и 8 – IV степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; один – I степени, двое – II степени, четверо – III степени и один – IV степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокину МПКК прерывал терапию.
У пациентов с ранее не леченной МПКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (<1 %) наблюдался ТГВ III степени, а у 5 пациентов (1 %) – эмболия легочной артерии IV степени.
Сообщалось о венозной тромбоэмболии у одного (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НОПЖ. Двое из трех пациентов группы плацебо имели ТГВ: один – II степени и один – III степени.
В регистрационных исследованиях ГИСО, МПКК, НОПЖ не сообщали о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.
Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и приблизительно у 1,2 % пациентов с МПКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НОПЖ, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщали об эмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.
Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.
У пациентов, которые получали сунитиниб в регистрационных исследованиях 3 фазы, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно в 26,7 % пациентов с МПКК и у 12% пациентов с НОПЖ.
Примерно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и МПКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Панкреатит наблюдался нечасто (<1%) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или МПКК. В исследовании фазы 3 НОПЖ не сообщали о панкреатите, связанном с лекарственным средством.
Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Сообщали о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщали о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно в случае наличия факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, которые требовали инвазивного стоматологического вмешательства).
Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) сунитиниба в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали в 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдалось у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).
Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек из 90 % доверительным интервалом [ДИ] верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc> 500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часа после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого заключения непонятно.
По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций лекарственного средства, у одного из пациентов в популяции, что подлежит оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (т. е. ≥III степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений [CTCAE], версия 3.0).
При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали как положительный контроль, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один пациент не испытал влияния на интервал QTc более чем II степени (CTCAE, версия 3.0).
Долгосрочная безопасность во время лечения МПКК.
Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с МПКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечение у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство нежелательных явлений, связанных с сунитинибом (НЯСС), сначала развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами НЯСС.
Дети.
Профиль безопасности сунитиниба был получен из исследования фазы 1 с повышением дозы, открытого исследования фазы 2, исследования фазы 1/2 с одной группой и из публикаций, как описано ниже.
Была проведена фаза I исследования относительно перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, из них 30 детей (возраст от 3 до 17 лет) и 5 пациентов возрастом от 10 лет до 21 года. Все пациенты имели рефрактерные солидные опухоли, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга.
Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство из них были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми нежелательными реакциями на лекарственные препараты были желудочно-кишечная (ЖКТ) токсичность, нейтропения, утомляемость и повышение активности АЛТ.
Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые предварительно получали облучение участка сердца и применяли антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения.
У детей, которые предварительно не применяли антрациклины или не получали облучения участка сердца была установлена максимальная переносимая доза (МПД) сунитиниба.
Была проведена фаза 2 исследования у 29 пациентов, из них 27 детей (возраст от 3 до 16 лет), 2 пациента молодого возраста (от 18 до 19 лет). У всех пациентов была злокачественная рецидивирующая/прогрессирующая/рефрактерная глиома или эпендимома. Нежелательных реакций 5-й степени тяжести не было ни в одной из групп.
Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями, которые возникали во время лечения, были: снижение числа нейтрофилов (6 пациентов (20,7%) и внутричерепное кровоизлияние (3 пациента (10,3%).
Одногрупповое исследование фазы 1/2 было проведено у 6 детей (в возрасте от 13 до 16 лет) с распространенным неоперабельным ГИСО. Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, тошнота, снижение количества лейкоцитов, нейтропения и головная боль у 3 (50,0%) пациентов, преимущественно 1 или 2 степени тяжести.
У четырех из 6 пациентов (66,7%) развились, связанные с лечением, нежелательные реакции 3-4 степени тяжести (гипофосфатемия 3 степени, нейтропения и тромбоцитопения у 1 пациента и нейтропения 4 степени у 1 пациента). В этом исследовании не было зарегистрировано серьезных нежелательных реакций или нежелательных реакций 5-й степени тяжести. Как в клиническом исследовании, так и в публикациях профиль безопасности соответствовал известному профилю безопасности у взрослых.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК:
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz