Код ATХ L04AC13
Официальные исследования фармакодинамики препарата Талц проведены не были.
Механизм действия
Иксекизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое избирательно связывается с цитокином интерлейкина 17A (IL-17A) и ингибирует его взаимодействие с рецептором IL-17. IL-17A - цитокин естественного происхождения, участвующий в развитии воспалительного и иммунного ответа. Иксекизумаб подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов.
Клиническая эффективность и безопасность
Бляшечный псориаз у взрослых
В трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (NCT 01474512, NCT 01597245, NCT 01646177) приняли участие в общей сложности 3866 пациентов с бляшечным псориазом в возрасте от 18 лет и старше, с минимальной площадью поражения поверхности тела 10%, статической общей оценкой врачей (sPGA) 3 и более баллов по общей шкале оценки тяжести псориаза (толщина/уплотнение бляшки, покраснение и шелушение) от 0 до 5, с индексом тяжести поражения псориазом (PASI) 12 и более баллов, подходящих для фототерапии или системной терапии.
Во всех трех исследованиях пациенты случайным образом распределялись по группам, получавшим либо плацебо, либо препарат Талц (80 мг раз в две недели [схема Q2W]) в течение 12 недель после начальной инъекции 160 мг. В двух активных исследованиях сравнения (исследования 2 и 3) пациенты также распределялись случайным образом по группам, получавшим препарат Талц или одобренный для применения в США этанерцепт в дозировке 50 мг два раза в неделю в течение 12 недель.
Во всех трех исследованиях оценивались изменения после 12 недель лечения по сравнению с исходным уровнем по двум основным оцениваемым показателям: 1) PASI 75, процент пациентов, у которых удалось добиться снижения общей оценки PASI, учитывающей процент пораженной площади поверхности тела, характер и тяжесть псориатических изменений (уплотнение, покраснение и шелушение) в пределах пораженной области, как минимум на 75%; и 2) sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный), процент пациентов, у которых удалось добиться sPGA 0 или 1 и улучшения как минимум на 2 балла.
К вторичным оцениваемым показателям относились следующие: процент пациентов с sPGA 0 (отсутствует), снижение оценки PASI на 90% и более (PASI 90), снижение оценки PASI на 100% (PASI 100) и улучшение оценки зуда, выраженное в снижении не менее чем на 4 балла по 11-балльной цифровой шкале оценки зуда.
Средняя исходная оценка PASI у всех пациентов во всех исследуемых группах составляла от 17 до 18. Исходная оценка sPGA «тяжелый» или «очень тяжелый» была у 51% пациентов, участвовавших в исследовании 1, у 50% - в исследовании 2 и у 48% - в исследовании 3.
44% от общего числа пациентов, участвовавших в исследованиях, ранее получали фототерапию, 49% ранее получали обычную системную терапию и 26% ранее получали терапию биопрепаратами для лечения псориаза. Среди пациентов, ранее получавших терапию биопрепаратами, 15% получали по крайней мере один препарат анти-ФНО-α, а 9% получали препарат ингибиторов IL12/IL23. Псориатический артрит присутствовал у 23% от общего числа пациентов, участвовавших в исследованиях.
Клиническая эффективность на 12 неделе
Результаты исследований 1, 2 и 3 представлены в таблице 3.
Таблица 3: Эффективность лечения на 12-й неделе у взрослых с бляшечным псориазом в исследованиях 1, 2 и 3; БКОa
Исследование 1 — Исследование 2 — Исследование 3
Талц 80 мгb по схеме Q2W (N=433) n (%) — Плацебо (N=431) n (%) — Талц 80 мгb по схеме Q2W (N=351) n (%) — Плацебо (N=168) n (%) — Талц 80 мгb по схеме Q2W (N=385) n (%) — Плацебо (N=193) n (%)
sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный)c — 354 (82) — 14 (3) — 292 (83) — 4 (2) — 310 (81) — 13 (7)
sPGA 0 (отсутствует) — 160 (37) — 0 — 147 (42) — 1 (1) — 155 (40) — 0
PASI 75c — 386 (89) — 17 (4) — 315 (90) — 4 (2) — 336 (87) — 14 (7)
PASI 90 — 307 (71) — 2 (1) — 248 (71) — 1 (1) — 262 (68) — 6 (3)
PASI 100 — 153 (35) — 0 — 142 (40) — 1 (1) — 145 (38) — 0
Оценка зуда по цифровой шкале (улучшение на 4 балла и больше)d — 336 (86) — 58 (16) — 258 (85) — 19 (14) — 264 (83) — 33 (21)
• Обозначения: N = количество пациентов в выборке, сформированной в соответствии с назначенным препаратом; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 160 мг Талц.
• Вторичные оцениваемые показатели
• Оценка зуда по цифровой шкале (улучшение на 4 балла и больше) у пациентов с исходным уровнем 4 балла и более. Количество пациентов, включенных в исследование, с исходным показателем зуда 4 балла и более составляет: Исследование 1: группа Талц n = 391, группа плацебо n = 374; Исследование 2: группа Талц n = 303, группа плацебо n = 135; Исследование 3: группа Талц n = 320, группа плацебо n = 158.
В этих подгруппах классификация данных по возрасту, полу, расе, массе тела и проводимой ранее терапии биопрепаратами не выявила различий клинического ответа на препарат Талц к 12 неделе.
В комплексном анализе исследовательских центров США в двух активных исследованиях сравнения с одобренным для применения в США этанерцептом в группах, получавших препарат Талц, наблюдалось более выраженное улучшение по показателям sPGA и PASI в течение 12-недельного периода лечения, чем в группах, получавших этанерцепт (50 мг два раза в неделю). Клинический ответ на препарат Талц (80 мг 1 раз в 2 недели) и этанерцепт (50 мг 2 раза в неделю) оценивался по следующим показателям (в скобках приведены соответствующие значения): sPGA 0 или 1 (73% и 27%); PASI 75 (87% и 41%); sPGA 0 (34% и 5%); PASI 90 (64% и 18%), PASI 100 (34% и 4%).
Поддерживающая терапия и устойчивость клинического ответа
Для оценки эффективности поддерживающей терапии и устойчивости клинического ответа, пациенты, участвовавшие в исследованиях 1 и 2, из тех групп, которые получали препарат Талц, и у которых на 12-ю неделю наблюдался выраженный клинический ответ (sPGA 0 или 1), повторно распределялись случайным образом по группам, в течение дополнительных 48 недель, получали либо поддерживающую дозу препарата Талц 80 мг по схеме Q4W (раз в 4 недели), либо плацебо. Пациенты, у которых на 12-й неделе не наблюдалось клинического ответа на лечение (sPGA> 1), а также пациенты, у которых в течение поддерживающего периода был зафиксирован рецидив (sPGA ≥3), были зачислены в группы, получавшие препарат Талц 80 мг по схеме Q4W.
Суммарно в двух исследованиях (исследование 1 и исследование 2) из числа пациентов, у которых к 12-й неделе наблюдался выраженный клинический ответ (sPGA 0 или 1), процент тех, у кого полученный результат сохранился к 60-й неделе (через 48 недель после повторного распределения по группам), был выше в группах, получавших препарат Талц 80 мг по схеме Q4W (75%), чем в группах, получавших плацебо (7%).
Среднее время до рецидива (sPGA ≥3) у пациентов, у которых к 12-й неделе наблюдался выраженный клинический ответ и которые при повторном распределении попали в группы, не получавшие лечение (т.е. получавшие плацебо), в обоих исследованиях составляло 164 дня. У 66% этих пациентов клинический ответ (sPGA 0 или 1) удалось восстановить в течение 12 недель после возобновления лечения препаратом Талц 80 мг по схеме Q4W.
Псориаз с поражением генитальной области
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4) участвовали 149 взрослых пациентов, страдающих бляшечным псориазом, с минимальной площадью поражения поверхности тела 1%, sPGA ≥ 3 (среднетяжелый псориаз), sPGA генитальной области ≥ 3 (среднетяжелый псориаз с поражением генитальной области), с отсутствием ответа или непереносимостью по крайней мере одного вида местной терапии, используемой для лечения псориаза с поражением генитальной области, бывшие кандидатами на фототерапию и/или системную терапию.
Медианный исходный показатель PASI у этих пациентов составлял около 12. У примерно 60% пациентов, участвовавших в исследовании, исходная площадь поражения поверхности тела составляла не менее 10%. У 42% пациентов исходный показатель sPGA генитальной области был «тяжелый» или «очень тяжелый»; исходный показатель sPGA «тяжелый» или «очень тяжелый» был зарегистрирован у 47% пациентов.
Пациенты, при случайном распределении попавшие в группу препарата Талц, получали начальную дозу 160 мг и последующие инъекции 80 мг каждые 2 недели в течение 12 недель. Основным оцениваемым параметром в исследовании был выбран процент пациентов, у которых к 12-й неделе удалось добиться значения sPGA генитальной области 0 (отсутствует) или 1 (минимальный). К вторичным показателям, оцениваемым на 12-й неделе, относились следующие: процент пациентов с sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный), снижение степени тяжести зуда в генитальной области (не менее чем на 4 балла по 11-балльной шкале оценки симптомов псориаза генитальной области (GPSS)), показатель по числовой шкале оценки зуда (NRS), а также оцениваемое пациентом влияние псориаза генитальной области на снижение половой активности (частоты половых актов или других видов активности), определяемое с помощью пункта 2 (Как часто за последнюю неделю вам приходилось ограничивать половую активность из-за проявлений псориаза генитальной области?) опросника о частоте половых контактов при псориазе генитальной области (GenPs-SFQ). Оценка по пункту 2 SFQ варьируется от 0 до 4 (0 = никогда, 1 = редко, 2 = иногда, 3 = часто, 4 = постоянно); где более высокие баллы указывают на более серьезные ограничения частоты половой активности за последнюю неделю.
Результаты исследования 4 представлены в таблице 4.
Таблица 4: Эффективность лечения на 12-й неделе у взрослых с бляшечным псориазом генитальной области в исследовании 4; БКОa
Оцениваемые показатели — Группа Талц 80 мг по схеме Q2Wb (%) — Группа плацебо (%)
Количество пациентов в группе — N=75 — N=74
sPGA генитальной области 0 (отсутствует) или 1 (минимальный) — 55 (73%) — 6 (8%)
sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный) — 55 (73%) — 2 (3%)
Количество пациентов с исходным показателем по шкале GPSSa и NRS ≥4 — N=56 — N=51
Оценка зуда генитальной области по шкале GPSS (улучшение на 4 балла и больше) — 31 (55%) — 3 (6%)
Количество пациентов с исходным показателем по пункту 2 GenPs-SFQa ≥2 — N=37 — N=42
Показатель по пункту 2 GenPs-SFQ 0 (никогда) или 1 (редко) — 29 (78%) — 9 (21%)
• Обозначения: БКО = пациент без клинического ответа на лечение; GPSS = шкала оценки симптомов псориаза генитальной области; GenPs-SFQ = опросник о частоте половых контактов при псориазе генитальной области.
• На 0-й неделе пациенты получали 160 мг Талц, а затем по 80 мг Талц каждые 2 недели в течение 12 недель.
Бляшечный псориаз у детей
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (IXORA-Peds, NCT03073200) участвовал 171 пациент в возрасте от 6 до 18 лет с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени (показатель sPGA ≥3, поражение ≥10% площади поверхности тела, показатель PASI ≥12 баллов). Участвовавшие в исследовании пациенты были кандидатами на фототерапию или системную терапию, либо не получали требуемого эффекта при проведении местного лечения.
Пациенты распределялись случайным образом в группы, получавшие плацебо или Талц в дозировках, стратифицированных по весу.
• < 25 кг: 40 мг на 0-й неделе, затем по 20 мг по схеме Q4W (один раз в 4 недели)
• от 25 до 50 кг: 80 мг на 0-й неделе, затем по 40 мг по схеме Q4W (один раз в 4 недели)
• > 50 кг: 160 мг на 0-й неделе, затем по 80 мг по схеме Q4W (один раз в 4 недели)
Ответ на лечение оценивался через 12 недель терапии и определялся процентом пациентов, у которых удалось добиться показателя sPGA 0 (отсутствует) или 1 (почти отсутствует) с улучшением не менее чем на 2 балла по сравнению с исходным показателем, а также процентом пациентов, у которых удалось добиться снижения показателя PASI не менее чем на 75% (PASI 75) от исходного.
К вторичным оцениваемым показателям относились следующие: процент пациентов с sPGA 0 (отсутствует), снижение оценки PASI на 90% и более (PASI 90), снижение оценки PASI на 100% (PASI 100) и улучшение оценки тяжести зуда, выраженное в снижении не менее чем на 4 балла по 11-балльной цифровой шкале оценки зуда.
Медианный исходный показатель PASI у этих пациентов составлял около 17 (диапазон от 12 до 49). Исходный показатель sPGA «тяжелый» или «очень тяжелый» отмечался у 49% пациентов. 22% от общего числа пациентов, участвовавших в исследованиях, ранее получали фототерапию, 32% ранее получали обычную системную терапию псориаза.
Клинический ответ
Результаты исследования IXORA-Peds представлены в таблице 5.
Таблица 5: Клинический ответ у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом в исследовании IXORA-Peds, БКОa
Группа Талцb (N=115) — Группа плацебо (N=56) n (%)
12 неделя
sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный)c — 93 (81%) — 6 (11%)
sPGA 0 (отсутствует) — 60 (52%) — 1 (2%)
PASI 75c — 102 (89%) — 14 (25%)
PASI 90 — 90 (78%) — 3 (5%)
PASI 100 — 57 (50%) — 1 (2%)
Оценка зуда по цифровой шкале (улучшение на 4 балла и больше)d — 59 (71%) — 8 (20%)
4 неделя
sPGA 0 (отсутствует) или 1 (минимальный) — 55 (48%) — 4 (7%)
PASI 75 — 62 (54%) — 5 (9%)
• Обозначения: n = количество пациентов в выборке, сформированной в соответствии с назначенным препаратом; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• На 0-й неделе пациенты получали инъекцию 160 мг, 80 мг или 40 мг Талц, затем 80 мг, 40 мг или 20 мг (в зависимости от весовой категории) каждые 4 недели в течение 12 недель.
• Вторичные оцениваемые показатели
• Оценка зуда по цифровой шкале (улучшение на 4 балла и больше) у пациентов с исходным уровнем 4 балла и больше. Количество пациентов, включенных в исследование, с исходным показателем зуда 4 балла и больше составляет: группа Талц, n = 83; группа плацебо, n = 40.
Псориатический артрит
Безопасность и эффективность препарата Талц оценивались в 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (PsA1 и PsA2) с участием 679 взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным псориатическим артритом (не менее 3 припухших и не менее 3 болезненных суставов) несмотря на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), кортикостероидами или базовыми противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания. Пациентам, участвовавшим в обоих этих исследованиях, диагноз ПсА был поставлен не менее чем за полгода до начала исследования. На момент начала исследования у 60% пациентов был диагностирован энтезит, у 23% - дактилит. В исследовании PsA2 всем пациентам было отменено ранее назначенное лечение препаратами анти-ФНО-α из-за недостаточного клинического ответа или непереносимости. Кроме того, около 47% пациентов в обоих исследованиях одновременно принимали метотрексат (МТ).
В исследовании PsA1 (NCT 01695239) участвовали 417 пациентов, ранее не получавших терапии биопрепаратами, которые получали 160 мг препарат Талц на 0-й неделе с последующим приемом 80 мг каждые 2 недели (схема Q2W) или 4 недели (схема Q4W), адалимумаб 40 мг каждые 2 недели или плацебо. В исследовании PsA2 (NCT 02349295) участвовали 363 пациента, ранее получавшие терапию препаратами анти-ФНО-α, которые получали 160 мг препарат Талц на 0-й неделе с последующим приемом 80 мг каждые 2 или 4 недели или плацебо. Пациенты, получавшие плацебо, затем заново распределялись по группам, получавшим препарат Талц (80 мг каждые 2 или 4 недели) с 16-й или 24-й недели в зависимости от своего статуса. Основным оцениваемым параметром был процент пациентов, у которых к 24-й неделе удалось добиться клинического ответа ACR20.
Клинический ответ
В обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Талц 80 мг по схеме Q4W, на 24-й неделе наблюдался более выраженный клинический ответ, включая ACR20, ACR50 и ACR70, чем в группе, получавшей плацебо (таблица 6). В исследовании PsA2 клинический ответ наблюдался вне зависимости от предшествующего применения препаратов анти-ФНО-α.
Таблица 6: Клинический ответа на 12-й и 24-й неделе; БКОb
PsA1 – пациенты, не получавшие препараты анти-ФНО-α — PsA2 – пациенты, получавшие препараты анти-ФНО-α
Талц 80 мгc по схеме Q4W — Группа плацебо (N=106) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%) — Талц 80 мгc по схеме Q4W — Группа плацебо (N=118) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%)
(N=107) — (N=122)
Клинический ответ ACR20
12 неделя (%) — 57 — 31 — 26 (13, 39) — 50 — 22 — 28 (16, 40)
24 неделя (%) — 58 — 30 — 28 (15, 41) — 53 — 20 — 34 (22, 45)
Клинический ответ ACR50
12 неделя (%) — 34 — 5 — 29 (19, 39) — 31 — 3 — 28 (19, 37)
24 неделя (%) — 40 — 15 — 25 (14, 37) — 35 — 5 — 30 (21, 40)
Клинический ответ ACR70
12 неделя (%) — 15 — 0 — 15 (8, 22) — 15 — 2 — 13 (6, 20)
24 неделя (%) — 23 — 6 — 18 (9, 27) — 22 — 0 — 22 (15, 30)
• Пациенты, соответствовавшие критериям дополнительного обезболивающего лечения (снижение болезненности и опухания суставов менее чем на 20%) к 16 неделе или не имевшие достаточного количества данных к 24 неделе, считались не отвечающими на лечение к 24 неделе.
• Обозначения: n = количество пациентов в выборке, сформированной в соответствии с назначенным препаратом; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 160 мг Талц.
Процент пациентов, достигших клинического ответа ACR20 на момент соответствующего посещения, показан на рисунке 1.
Время (недели)Время (недели)Процент пациентов с клиническим ответомПроцент пациентов с клиническим ответомТалц 80 мг по схеме Q4WТалц 80 мг по схеме Q4WПлацебоПлацебо
Рисунок 1: Процент пациентов, достигших клинического ответа ACR20а к 24-й неделе исследования PsA1
aПациенты, соответствовавшие критериям дополнительной обезболивающей терапии (снижение болезненности и припухлости суставов менее чем на 20%) к 16 неделе или не имевшие достаточного количества данных к 24 неделе, считались не отвечающими на лечение к 24 неделе.
Улучшения показателей клинического ответа ACR показаны в таблице 7.
Таблица 7: Изменение показателей клинического ответа ACR на 12-й и 16-й неделе.
PsA1 — PsA2
Талц 80 мга по схеме Q4W (N=107) — Группа плацебо (N=106) — Талц 80 мга по схеме Q4W (N=122) — Группа плацебо (N=118)
Кол-во опухших суставов
Исходное значение — 11,4 — 10,6 — 13,1 — 10,3
Среднее изменение к 12 неделе — -6,2 — -3,2 — -5,8 — -2,6
Среднее изменение к 16 неделе — -6,2 — -3,0 — -7,4 — -2,6
Кол-во болезненных суставов
Исходное значение — 20,5 — 19,2 — 22,0 — 23,0
Среднее изменение к 12 неделе — -10,3 — -3,5 — -9,4 — -5,4
Среднее изменение к 16 неделе — -9,7 — -4,0 — -10,1 — -3,0
Оценка боли пациентом
Исходное значение — 60,1 — 58,5 — 63,9 — 63,9
Среднее изменение к 12 неделе — -26,6 — -9,1 — -29,8 — -11,9
Среднее изменение к 16 неделе — -26,1 — -10,6 — -30,1 — -12,3
Общая оценка состояния пациентом
Исходное значение — 62,7 — 61,1 — 66,4 — 64,1
Среднее изменение к 12 неделе — -29,7 — -11,1 — -34,5 — -10,7
Среднее изменение к 16 неделе — -30,4 — -13,2 — -35,3 — -15,7
Общая оценка состояния врачом
Исходное значение — 57,6 — 55,9 — 60,3 — 58,9
Среднее изменение к 12 неделе — -34,0 — -16,6 — -34,4 — -15,9
Среднее изменение к 16 неделе — -35,5 — -16,5 — -32,9 — -9,7
Индекс инвалидизации (HAQ-DI)b
Исходное значение — 1,2 — 1,2 — 1,2 — 1,2
Среднее изменение к 12 неделе — -0,4 — -0,1 — -0,4 — -0,1
Среднее изменение к 16 неделе — -0,4 — -0,1 — -0,5 — -0,1
СРБ (мг/л)
Исходное значение — 12,8 — 15,1 — 17,0 — 12,1
Среднее изменение к 12 неделе — -8,8 — -3,2 — -11,4 — -4,3
Среднее изменение к 16 неделе — -9,3 — -3,2 — -11,2 — -5,9
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 160 мг Талц.
• Индекс инвалидизации оценивается по опроснику для оценки здоровья: 0 = наилучший показатель, 3 = наихудший. Индекс измеряет способность пациента выполнять следующие действия: одеваться/приводить себя в порядок, вставать, есть, ходить, дотягиваться до предметов, удерживать предметы, поддерживать гигиену и осуществлять повседневную активность.
Лечение препаратом Талц привело к улучшению течения дактилита и энтезита у пациентов с ранее диагностированным дактилитом или энтезитом.
Лечение препаратом Талц 80 мг по схеме Q4W дало снижение выраженности псориатических поражений кожи у пациентов с ПсА.
Клинический ответ на лечение, оцениваемый с помощью рентгенографии
В исследовании PsA1 оценивались рентгенологические изменения. Замедление прогрессирования структурных повреждений оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение модифицированного общего счета Шарпа (mTSS) к 16 неделе по сравнению с исходным уровнем. Общий счет Шарпа модифицировался для оценки псориатического артрита добавлением дистальных межфаланговых суставов кисти (DIP).
Применение препарата Талц 80 мг по схеме Q4W к 16 неделе значимо замедляло прогрессирование структурного повреждения суставов (mTSS) по сравнению с плацебо. Скорректированное среднее отклонение от исходного показателя mTSS составило 0,13 для препарата Талц 80 мг по схеме Q4W и 0,36 для плацебо (разница в средних значениях препарата Талц минус плацебо: -0,23, ДИ 95%: (-0,42, -0,04)).
Функциональный статус
Оценка по опроснику состояния здоровья и индекса инвалидизации (HAQ-DI), проведенная на 12-й и 24-й неделе, показывает, что у пациентов, получавших препарат Талц, наблюдалось более выраженное улучшение функционального статуса, чем у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях доля пациентов с улучшением оценки по HAQ-DI (улучшение показателя HAQ-DI на ≥0,35) на 12 и 24 неделе была выше в группах, получавших препарат Талц 80 мг по схеме Q4W, чем в группах, получавших плацебо.
Другие результаты, связанные с состоянием здоровья
Общее состояние здоровья оценивалось с помощью краткого опросника о состоянии здоровья (SF-36). На 12-й неделе в исследованиях PsA1 и PsA2 у пациентов, получавших препарат Талц, наблюдалось более выраженное увеличение индекса физического здоровья (PCS) SF-36 по сравнению с исходным уровнем, чем у пациентов, получавших плацебо, однако это повышение не согласовывалось для индекса психического здоровья (MCS) SF-36 в обоих исследованиях. На 12-й неделе были получены убедительные доказательства действия на показатели физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, интенсивность болевых ощущений и общего состояния здоровья, однако эффект в сферах социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, жизнеспособности и психического здоровья отсутствовал.
Анкилозирующий спондилоартрит
Безопасность и эффективность препарата Талц оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (AS1 и AS2) с участием 567 взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше, страдающих активным анкилозирующим спондилитом. У всех пациентов была активная форма заболевания, диагностированная по индексу активности анкилозирующего спондилоартрита (BASDAI) ≥ 4, не реагирующая на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), кортикостероидами или базовыми противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARD). На момент начала обоих исследований симптомы АС наблюдались у пациентов в среднем 17 лет. Изначально около 32% пациентов принимали сопутствующие базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания. В исследовании AS2 всем пациентам было отменено ранее назначенное лечение 1 или 2 ингибиторами ФНО из-за недостаточного клинического ответа или непереносимости.
В исследовании AS1 (NCT 02696785) участвовал 341 пациент, ранее не получавший терапии биопрепаратами. Пациенты получали 80 мг или 160 мг препарат Талц на 0-й неделе с последующим приемом 80 мг каждые 2 недели (схема Q2W) или 4 недели (схема Q4W), адалимумаб 40 мг каждые 2 недели или плацебо. Пациенты, получавшие плацебо, на 16 неделе повторно распределялись в группы, получавшие препарат Талц (начальная доза 160 мг, затем 80 мг по схеме Q2W или Q4W). Пациенты, получавшие адалимумаб, на 16 неделе повторно распределялись в группы, получавшие препарат Талц (начальная доза 160 мг, затем 80 мг по схеме Q2W или Q4W). В исследовании AS2 (NCT 02696798) участвовали 316 пациентов, которым ранее назначались ингибиторы ФНО (у 90% наблюдалось отсутствие клинического ответа на ингибиторы ФНО, у 10% - непереносимость ингибиторов ФНО). Все пациенты получали инъекцию препарата Талц 80 мг или 160 мг на 0-й неделе, а затем препарат Талц 80 мг по схеме Q2W или Q4W либо плацебо. Пациенты, получавшие плацебо, на 16 неделе повторно распределялись в группы, получавшие препарат Талц (начальная доза 160 мг, затем 80 мг по схеме Q2W или Q4W). Основным оцениваемым параметром в обоих исследованиях был процент пациентов, у которых к 16 неделе был зарегистрирован клинический ответ на лечение в 40 баллов по Шкале оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS40).
Клинический ответ
В обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Талц 80 мг по схеме Q4W, на 16-й неделе наблюдался более выраженный клинический ответ, включая ASAS40 и ASAS20, чем в группе, получавшей плацебо (таблица 8). Клинический ответ наблюдался вне зависимости от сопутствующей терапии. В исследовании AS2 клинический ответ наблюдался вне зависимости от предшествующего применения ингибиторов ФНО.
Таблица 8: Показатели пациентов с клиническим ответом ASAS20 и ASAS40 на 16 неделе, БКOa,b
AS1 – ранее не получавшие терапии биопрепаратами — AS2 – ранее получавшие ингибиторы ФНО
Талц 80 мг Q4Wс (N=81) — Группа плацебо (N=87) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%) — Талц 80 мг Q4Wс (N=114) — Группа плацебо (N=104) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%)
Клинический ответ ASAS20d, % — 64 — 40 — 24 (9, 39) — 48 — 30 — 18 (6, 31)
Клинический ответ ASAS40d,e, % — 48 — 18 — 30 (16, 43) — 25 — 13 — 13 (3, 23)
• Обозначения: n = количество пациентов в выборке, сформированной в соответствии с назначенным препаратом; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• Пациенты с отсутствующими данными были отнесены к категории «без клинического ответа на лечение».
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 80 или 160 мг Талц.
• Клинический ответ ASAS20 определяется как улучшение на 20% более и абсолютное улучшение по сравнению с исходным уровнем на 1 балл и более (по шкале от 0 до 10) по 3 и более из 4 показателей (общее состояние пациента, боль в спине, функциональные возможности и воспаление), и отсутствие ухудшения состояния на 20% и более и на 1 балл (по шкале от 0 до 10) по остальным показателям. Клинический ответ ASAS40 определяется как улучшение на 40% и более и абсолютное улучшение по сравнению с исходным уровнем на 2 балла и более по 3 и более из 4 показателей при отсутствии ухудшений по остальным показателям.
• Основной оцениваемый показатель.
Процент пациентов, достигших клинического ответа ASAS40 на момент соответствующего посещения в исследовании AS1, показан на рисунке 2.
Процент пациентов с клиническим ответомПроцент пациентов с клиническим ответомПлацебоПлацебоТалц 80 мг по схеме Q4WТалц 80 мг по схеме Q4WВремя (недели)Время (недели)
Рисунок 2: Клинический ответ ASAS40 на 16 неделе, БКОа
aПациенты с отсутствующими данными были отнесены к категории «без клинического ответа на лечение».
Улучшения по основным показателям клинического ответа ASAS40 и другим показателям активности заболевания приведены в таблице 9.
Таблица 9: Показатели клинического ответа по шкале ASAS и другие показатели активности заболевания на 16 неделеa,b
AS1 – ранее не получавшие терапии биопрепаратами — AS2 – ранее получавшие ингибиторы ФНО
Талц 80 мг по схеме Q4Wс (N=81) — Группа плацебо (N=87) — Талц 80 мг по схеме Q4Wс (N=114) — Группа плацебо (N=104)
Показатели по шкале ASAS
Общая оценка состояния пациента (0-10)
Исходное значение — 6,9 — 7,1 — 8,0 — 7,8
Среднее изменение от исходного значения — -2,5 — -1,4 — -2,4 — -0,7
Общая оценка боли в спине (0-10)
Исходное значение — 7,2 — 7,4 — 7,9 — 7,8
Среднее изменение от исходного значения — -3,2 — -1,7 — -2,4 — -1,0
BASFI (0-10)
Исходное значение — 6,1 — 6,4 — 7,4 — 7,0
Среднее изменение от исходного значения — -2,4 — -1,2 — -1,7 — -0,6
Воспаление (0-10)d
Исходное значение — 6,5 — 6,8 — 7,2 — 7,2
Среднее изменение от исходного значения — -3,2 — -1,3 — -2,4 — -0,7
Другие показатели активности заболевания
Показатель BASDAI
Исходное значение — 6,8 — 6,8 — 7,5 — 7,3
Среднее изменение от исходного значения — -2,9 — -1,4 — -2,2 — -0,9
BASMI
Исходное значение — 3,9 — 4,5 — 4,7 — 4,9
Среднее изменение от исходного значения — -0,5 — -0,1 — -0,3 — -0,0
вчСРБ (мг/л)
Исходное значение — 12,2 — 16,0 — 20,2 — 16,0
Среднее изменение от исходного значения — -5,2 — 1,4 — -11,1 — 9,7
• Обозначения: AСDAS = шкала оценки активности анкилозирующего спондилоартрита; BASDAI = Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита; BASFI = Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилоартрите; BASMI = Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилоартрита; вчСРБ = высокочувствительный C-реактивный белок.
• Средние изменения рассчитываются как среднее изменение по методу наименьших квадратов на 16 неделе по сравнению с исходным значением.
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 80 или 160 мг Талц.
• Воспаление - это среднее значение оценки ограниченности движений, сообщаемой пациентом (вопросы 5 и 6 в BASDAI).
Другие результаты, связанные с состоянием здоровья
Общее состояние здоровья и качество жизни пациентов оценивалось с помощью краткого опросника о состоянии здоровья (SF-36). На 16 неделе в исследованиях AS1 и AS2 у пациентов, получавших препарат Талц, наблюдалось более выраженное улучшение индекса физического здоровья (PCS) SF-36, показателей физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, снижение интенсивности болевых ощущений, улучшение жизнеспособности и общего состояния здоровья, однако, индексы психического здоровья (MCS), социального функционирования и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, и психического здоровья не показали стойкого улучшения.
Аксиальный спондилоартрит без рентгенографических проявлений
Эффективность и безопасность препарата Талц оценивались в рандомизированном двойном слепом 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании (nr-axSpA1) (NCT 02757352) с участием пациентов в возрасте от 18 и старше, страдающих активным аксиальным спондилоартритом не менее 3 месяцев.
Для включения в исследование у пациентов должны были наблюдаться объективные признаки воспаления: повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) (выше 5 мг/л) и/или сакроилеит, обнаруживаемый на магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также отсутствие четких рентгенологических свидетельств структурных повреждений крестцово-подвздошных сочленений. У пациентов должна была наблюдаться активная форма заболевания, подтверждаемая значением Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилоартрите (BASDAI) 4 балла и более, а также оценкой боли в спине в 4 балла и более по числовой шкале от 0 до 10 (NRS). У пациентов также должно было наблюдаться отсутствие клинического ответа минимум на два НПВП или же их непереносимость. Пациенты получали либо плацебо, либо препарат Талц 80 мг или 160 мг на 0-й неделе с последующим введением 80 мг каждые 2 недели (схема Q2W) или 80 мг каждые 4 недели (схема Q4W). Начало применения и/или коррекция дозы сопутствующих лекарственных препаратов (НПВП, кортикостероиды, анальгетики, базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания) разрешались начиная с 16 недели. С 16 по 44 неделю (по усмотрению испытателя) пациентам был разрешен переход на лечение препаратом Талц 80 мг по схеме Q2W без применения плацебо.
На момент начала обоих исследований симптомы nr-axSpA наблюдались у пациентов в среднем 11 лет. Около 39% пациентов принимали сопутствующие базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания.
Основным оцениваемым параметром был процент пациентов, у которых к 52 неделе был зарегистрирован клинический ответ на лечение в 40 баллов по Шкале оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS40). В качестве дополнительного параметра оценивался процент пациентов, у которых удалось достичь клинического ответа ASAS40 к 16 неделе.
Клинический ответ
Как на 16-й, так и на 52-й неделе в группе, получавших препарат Талц 80 мг по схеме Q4W, процент пациентов с клиническим ответом ASAS40 был больше, чем в группе, получавшей плацебо (таблица 10). Показатели оценки клинического ответа по шкале ASAS и СРБ приведены в таблице 11.
Таблица 10: Процент пациентов с клиническим ответом ASAS40 на 16 и 52 неделе, БКОa,b
16 неделя — 52 неделя
Талц 80 мг по схеме Q4Wc,d (N=96) — Группа плацебо (N=105) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%) — Талц 80 мг по схеме Q4Wc,d (N=96) — Группа плацебо (N=105) — Разница с группой плацебо (ДИ 95%)
Клинический ответ ASAS40e, % — 35,4 — 19,0 — 16,4 (4,2, 28,5) — 30,2 — 13,3 — 16,9 (5,6, 28,1)
• Обозначения: n = количество пациентов в выборке, сформированной в соответствии с назначенным препаратом; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• Пациенты, которые начали лечение Талц 80 мг по схеме Q2W без применения плацебо либо прекратили первоначально назначенное лечение и остались в исследовании, а также те, у которых отсутствовали данные за 16-ю или 52-ю неделю, были отнесены к категории «без клинического ответа на лечение».
• Начиная с 16-й недели и до 44-й недели пациентам, которые были отнесены испытателями к категории «без клинического ответа на лечение», была предоставлена возможность внести изменения в сопутствующую терапию и/или начать лечение Талц 80 мг по схеме Q2W без применения плацебо.
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 80 или 160 мг Талц.
• Клинический ответ ASAS40 определяется как улучшение на 40% и более и абсолютное улучшение по сравнению с исходным уровнем на 2 балла и более по 3 балла и более из 4 показателей при отсутствии ухудшений по остальным показателям.
Улучшения по основным показателям клинического ответа ASAS40 и другим показателям активности заболевания к 16 неделе приведены в таблице 11.
Таблица 11: Показатели клинического ответа по шкале ASAS и другие показатели активности заболевания на 16 неделеа
Талц 80 мг по схеме Q4Wb (N=96) — Группа плацебо (N=105)
Показатели по шкале ASAS
Общая оценка состояния пациента (0-10)
Исходное значение — 7,1 — 7,4
Среднее изменение от исходного значенияc — -2,3 — -1,3
Общая оценка боли в спине (0-10)
Исходное значение — 7,3 — 7,4
Среднее изменение от исходного значенияc — -2,4 — -1,5
BASFI (0-10)
Исходное значение — 6,4 — 6,7
Среднее изменение от исходного значенияc — -2,0 — -1,3
Воспаление (0-10)d
Исходное значение — 6,8 — 7,0
Среднее изменение от исходного значенияc — -2,5 — -1,5
Другие показатели активности заболевания
Показатель BASDAI (0-10)
Исходное значение — 7,0 — 7,2
Среднее изменение от исходного значенияc — -2,2 — -1,5
BASMI (0-10)
Исходное значение — 3,2 — 3,2
Среднее изменение от исходного значенияc — -0,4 — -0,2
вчСРБ (мг/л)
Исходное значение — 12,4 — 14,3
Среднее изменение от исходного значенияc — -8,0 — -3,0
• Обозначения: BASDAI = Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита; BASFI = Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилоартрите; BASMI = Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилоартрита; вчСРБ = высокочувствительный C-реактивный белок; БКО = пациенты без клинического ответа на лечение.
• На неделе 0 пациенты получили инъекцию 80 или 160 мг Талц.
• Средние изменения рассчитываются как среднее изменение по методу наименьших квадратов на 16 неделе по сравнению с исходным значением с применением смешанной модели для корректировки повторных измерений по группе, скрининговым показателям МРТ/СРБ, номеру посещения, непрерывному исходному значению, взаимосвязи посещения с лечением и взаимосвязи непрерывного исходного значения с посещением.
• Воспаление — это среднее значение оценки ограниченности движений, сообщаемой пациентом (вопросы 5 и 6 в опроснике BASDAI).
Процент пациентов, достигших клинического ответа ASAS40 на момент соответствующего посещения, показан на рисунке 3.
ПлацебоПлацебоТалц 80 мг по схеме Q4WТалц 80 мг по схеме Q4WВремя (недели)Время (недели)Процент пациентов с клиническим ответомПроцент пациентов с клиническим ответом
Рисунок 3: Клинический ответ ASAS40 на 16 неделе, БКОа
aПациенты с отсутствующими данными были отнесены к категории «без клинического ответа на лечение».
Другие результаты, связанные с состоянием здоровья
Общее состояние здоровья и качество жизни пациентов оценивалось с помощью краткого опросника о состоянии здоровья (SF-36). На 16 неделе в исследовании nr-axSpA у пациентов, получавших препарат Талц в дозе 80 мг Q4W, наблюдалось более выраженное повышение индекса физического здоровья (PCS) SF-36, показателей физического и социального функционирования, снижение интенсивности болевых ощущений и улучшение жизнеспособности, однако не наблюдалось устойчивого улучшения индекса психического здоровья (MCS), ролевого функционирования, обусловленного физическим и эмоциональным состоянием, общего состояния здоровья, а также психического здоровья.