Тасигна® капсулы 200 мг

Одна капсула содержит активное вещество - нилотиниба гидрохлорида моногидрат, 165.45 мг или 220.6 мг, эквивалентно нилотинибу 150 мг или 200 мг соответственно, вспомогательные вещества - лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер (188), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, состав оболочки капсулы - желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (для дозировки 150 мг), железа оксид желтый (Е 172), состав краски для надписи - шеллак (Е 904), спирт дегидрированный, железа оксид черный (E 172) (для дозировки 150 мг), железа оксид красный (E 172) (для дозировки 200 мг), вода очищенная, бутанол, пропиленгликоль (Е 1520), 2-пропанол, аммония гидроксид (Е 527) (для дозировки 150 мг), раствор концентрированный аммиака (для дозировки 200 мг), калия гидроксид (для дозировки 200 мг). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые непрозрачные капсулы красного цвета, размером 1, с надписью черными чернилами вдоль оси капсулы «NVR» и «BCR» (печать между крышкой и корпусом капсулы не определена) (для дозировки 150 мг). Твердые желатиновые непрозрачные капсулы светло-желтого цвета, размером 0, с надписью красными чернилами «NVR» и «TKI» вдоль оси капсулы (печать между крышкой и корпусом капсулы не определена) (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.

- впервые выявленная хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ХФ) у взрослых пациентов - хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) и фазе акселерации (ХМЛ-ФА) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ФА) у взрослых пациентов, с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб. Данные по эффективности у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза недоступны.

Механизм действия Нилотиниб является сильным ингибитором тирозинкиназной активности ABL онкопротеина BCRABL как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с наличием филадельфийской хромосомы. Препарат с высокой степенью аффинности связывается с местом связывания АТФ, оказывая таким образом мощное ингибирующее действие на BCR-ABL дикого типа. Он сохраняет активность против 32-й из 33-й иматиниб-резистентных мутировавших форм BCR-ABL. Указанная биохимическая активность нилотиниба обуславливает его способность селективно ингибировать пролиферацию и индуцировать апоптоз в клеточных линиях и в первичных лейкемических клетках с наличием филадельфийской хромосомы, взятых от пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). На моделях ХМЛ у мышей монотерапия пероральным препаратом нилотиниба приводит к уменьшению опухолевой нагрузки и продлевает выживаемость. Фармакодинамические эффекты Нилотиниб неэффективен или проявляет незначительный эффект против большинства других исследованных протеинкиназ, включая Src, за исключением PDGF, KIT, CSF-1R, DDR и эфринрецепторных киназ, которые он ингибирует при концентрациях в диапазоне, достигаемом после перорального приема в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (таблица 4). Таблица 4. Киназный профиль нилотиниба (IC50 фосфорилирования, нМ) BCR-ABL — PDGFR — KIT 20 — 69 — 210 Клиническая эффективность Клинические исследования впервые выявленного ХМЛ в хронической фазе Для определения эффективности применения нилотиниба в сравнении с иматинибом было проведено открытое, многоцентровое рандомизированное исследование фазы III. В работу были привлечены 846 взрослых пациентов со впервые диагностированным и цитогенетически подтвержденным ХМЛ в хронической фазе. От момента постановки диагноза до включения пациента в исследование должно было пройти менее шести месяцев; до исследования пациенты не должны были получать никакого лечения, за исключением терапии гидроксимочевиной и (или) анагрелидом. Пациентов рандомизировали в соотношении 1 : 1 : 1 для включения в группы, получавшие либо нилотиниб 300 мг два раза в сутки (n = 282), либо нилотиниб 400 мг два раза в сутки (n = 281), либо иматиниб 400 мг один раз в сутки (n = 283). При рандомизации проводили стратификацию по оценке риска Сокала на момент постановки диагноза. Исходные характеристики пациентов всех трех групп лечения были хорошо сбалансированы. Медианное значение возраста в обеих группах нилотиниба составляло 47 лет, а в группе иматиниба — 46 лет. При этом количество пациентов в возрасте ≥ 65 лет составляло 12,8 % в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 10,0 % в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 12,4 % в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Мужчин было несколько больше, чем женщин (56,0 % в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 62,3 % в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 55,8 % в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки). Более 60 % пациентов относились к европеоидной расе, 25 % — к монголоидной расе. Первичный анализ данных выполняли на момент, когда все 846 пациентов завершили 12 месяцев лечения (или прекратили лечение досрочно). Последующие анализы отражали состояние пациентов, завершивших 24, 36, 48, 60 и 72 месяца лечения (или прекративших лечение досрочно). Медианная длительность лечения составила около 70 месяцев в группах, получавших нилотиниб, и около 64 месяцев в группе иматиниба. Фактическая медианная дозировка составила 593 мг/день в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 772 мг/день в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 400 мг/день в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Настоящее исследование еще продолжается. Первичной конечной точкой эффективности являлся большой молекулярный ответ (БМО) через 12 месяцев. Критерием БМО являлось обнаружение ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % по международной шкале (IS) при измерении методом количественной ПЦР в реальном времени. Этот уровень соответствует ≥ 3 log уменьшению транскрипта BCR-ABL от стандартизированной базовой линии. Частота БМО на момент 12 месяцев в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки оказалась статистически значимо выше, чем в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки (44,3 % и 22,3 % соответственно, p < 0,0001). Частота БМО на момент 12 месяцев в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки также оказалась статистически значимо выше, чем в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки (42,7 % и 22,3 % соответственно, p < 0,0001). Частоты БМО на моменты 3, 6, 9 и 12 месяцев составляли 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % и 44,3 % в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % и 42,7 % в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % и 22,3 % в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Частоты БМО на моменты 12, 24, 36, 48, 60 и 72 месяца представлены в таблице 5. Таблица 5. Частота БМО Нилотиниб 300 мг два раза в сутки — Нилотиниб 400 мг два раза в сутки — Иматиниб 400 мг один раз в сутки n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) Частота БМО на момент 12 месяцев Ответ (95 % ДИ) — 44,31 (38,4; 50,3) — 42,71 (36,8; 48,7) — 22,3 (17,6; 27,6) Частота БМО на момент 24 месяцев Ответ (95 % ДИ) — 61,71 (55,8; 67,4) — 59,11 (53,1; 64,9) — 37,5 (31,8; 43,4) Частота БМО в 36 месяцев2 Ответ (95 % ДИ) — 58,51 (52,5; 64,3) — 57,31 (51,3; 63,2) — 38,5 (32,8; 44,5) Частота БМО в 48 месяцев3 Ответ (95 % ДИ) — 59,91 (54,0; 65,7) — 55,2 (49,1; 61,1) — 43,8 (38,0; 49,8) Частота БМО в 60 месяцев4 Ответ (95 % ДИ) — 62,8 (56,8; 68,4) — 61,2 (55,2; 66,9) — 49,1 (43,2; 55,1) Частота БМО в 72 месяца5 Ответ (95 % ДИ) — 52,5 (46,5; 58,4) — 57,7 (51,6; 63,5) — 41,7 (35,9; 47,7) 1 p-значение критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH) для частоты ответа (сравнение с иматинибом 400 мг) < 0,0001 2 В качестве ответивших в данной временной точке включены только пациенты, имеющие в этот момент состояние БМО. Недоступными для оценки БМО на момент 36 месяцев оказались 199 (35,2 %) пациентов (87 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки и 112 в группе иматиниба). Недоступность для оценки была связана с отсутствием или непригодностью для анализа результатов ПЦР (n = 17), атипичными транскриптами при определении базовой линии (n = 7) или прерыванием лечения до момента 36 месяцев (n = 175). 3 В качестве ответивших в данной временной точке включены только пациенты, имеющие в этот момент состояние БМО. Недоступными для оценки БМО на момент 48 месяцев оказались 305 (36,1 %) пациентов (98 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 88 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 119 в группе иматиниба). Недоступность для оценки была связана с отсутствием или непригодностью для анализа результатов ПЦР (n = 18), атипичными транскриптами при определении базовой линии (n = 8) или прерыванием лечения до момента 48 месяцев (n = 279). 4 В качестве ответивших в данной временной точке включены только пациенты, имеющие в этот момент состояние БМО. Недоступными для оценки БМО на момент 60 месяцев оказались 322 (38,1 %) пациентов (99 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 93 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 130 в группе иматиниба). Недоступность для оценки была связана с отсутствием или непригодностью для анализа результатов ПЦР (n = 9), атипичными транскриптами при определении базовой линии (n = 8) или прерыванием лечения до момента 60 месяцев (n = 305). 5 В качестве ответивших в данной временной точке включены только пациенты, имеющие в этот момент состояние БМО. Недоступными для оценки БМО на момент 72 месяцев оказались 395 (46,7 %) пациентов (130 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 110 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 155 в группе иматиниба). Недоступность для оценки была связана с отсутствием или непригодностью для анализа результатов ПЦР (n = 25), атипичными транскриптами при определении базовой линии (n = 8) или прерыванием лечения до момента 72 месяцев (n = 362). Частоты БМО в разные периоды времени (с включением в число ответивших пациентов, достигших БМО в указанный момент или ранее), представлены в формате накопительной частоты достижения БМО (см. рисунок 1). Рисунок 1. Накопительная частота БМО В каждой из групп риска, выделенных по критериям Сокала, частоты БМО во всех временных точках в обеих группах нилотиниба оставались постоянно выше, чем в группе иматиниба. Результаты ретроспективного анализа продемонстрировали, что через 3 месяца лечения уровни BCR-ABL ≤ 10 % были достигнуты у 91 % (234/258) пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг два раза в сутки, по сравнению с 67 % (176/264) пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг один раз в сутки. У пациентов с уровнями BCR-ABL ≤ 10 % через 3 месяца лечения отмечена более высокая общая выживаемость через 72 месяца, чем у пациентов, не достигших указанного уровня молекулярного ответа за 3 месяца (94,5 % и 77,1 % соответственно [p = 0,0005]). Согласно результатам анализа Каплана-Мейера времени до первого наступления БМО, вероятность достижения БМО на разных временных точках была выше в группах нилотиниба 300 и 400 мг два раза в сутки, чем в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки (ОР = 2,17 и стратифицированное логранговое p < 0,0001 между группами нилотиниба 300 мг два раза в сутки и иматиниба 400 мг один раз в сутки, ОР = 1,88 и стратифицированное лог-ранговое p < 0,0001 между группами нилотиниба 400 мг два раза в сутки и иматиниба 400 мг один раз в сутки). Доли пациентов, имевших молекулярные ответы на уровнях ≤ 0,01 % и ≤ 0,0032 % по IS на разных временных точках, представлены в таблице 8. Доли пациентов, достигших молекулярных ответов на уровнях ≤ 0,01 % и ≤ 0,0032 % по IS за периоды до разных временных точек, представлены на рисунках 2 и 3. Молекулярные ответы на уровнях ≤ 0,01 % и ≤ 0,0032 % по IS соответствовали уменьшению транскриптов BCR-ABL на ≥ 4 log и ≥ 4,5 log от стандартизированной базовой линии. Таблица 6. Доли пациентов, имевших молекулярные ответы на уровнях ≤ 0,01 % (уменьшение на 4 log) и ≤ 0,0032 % (уменьшение на 4,5 log) Нилотиниб 300 мг два раза в сутки — Нилотиниб 400 мг два раза в сутки — Иматиниб 400 мг один раз в сутки n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % — ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % — ≤ 0,01 % — ≤ 0,0032 % На момент 12 месяцев — 11,7 — 4,3 — 8,5 — 4,6 — 3,9 — 0,4 На момент 24 месяцев — 24,5 — 12,4 — 22,1 — 7,8 — 10,2 — 2,8 На момент 36 месяцев — 29,4 — 13,8 — 23,8 — 12,1 — 14,1 — 8,1 На момент 48 месяцев — 33,0 — 16,3 — 29,9 — 17,1 — 19,8 — 10,2 На момент 60 месяцев — 47,9 — 32,3 — 43,4 — 29,5 — 31,1 — 19,8 На момент 72 месяцев — 44,3 — 31,2 — 45,2 — 28,8 — 27,2 — 18,0 Рисунок 2.Накопительная частота достижений уровня молекулярного ответа ≤ 0,01 % (уменьшение на 4 log) Рисунок 3.Накопительная частота достижений уровня молекулярного ответа ≤ 0,0032 % (уменьшение на 4,5 log) При оценке длительности первого БМО по Каплану-Мейеру, доля пациентов с сохранением ответа до 72-го месяца среди достигших БМО оказалась равной 92,5 % (95 % ДИ: 88,6–96,4 %) в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 92,2 % (95 % ДИ: 88,5–95,9 %) в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 88,0 % (95 % ДИ: 83,0–93,1 %) в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Полным цитогенетическим ответом (ПЦО) считали обнаружение 0 % Ph+ метафаз в клетках костного мозга при оценке не менее 20 метафаз. Наибольшая частота ПЦО за 12 месяцев (включая в группу ответивших всех пациентов, достигавших ПЦО на момент 12 месяцев или ранее) была статистически значимо выше в группах нилотиниба 300 и 400 мг два раза в сутки, чем в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки, см. таблицу 9. Частота ПЦО за 24 месяца (включая в группу ответивших всех пациентов, достигавших ПЦО на момент 24 месяцев или ранее) была статистически значимо выше в группах нилотиниба 300 и 400 мг два раза в сутки, чем в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Таблица 7. Наибольшая частота полных цитогенетических ответов (ПЦО) Нилотиниб 300 мг два раза в сутки — Нилотиниб 400 мг два раза в сутки — Иматиниб 400 мг один раз в день n = 282 — n = 281 — n = 283 (%) — (%) — (%) За 12 месяцев Ответ (95 % ДИ) — 80,1 (75,0; 84,6) — 77,9 (72,6; 82,6) — 65,0 (59,2; 70,6) Нет ответа — 19.9 — 22,1 — 35.0 p-значение критерия CMH для частоты ответа (сравнение с иматинибом 400 мг один раз в сутки) — < 0,0001 — 0,0005 За 24 месяца Ответ (95 % ДИ) — 86,9 (82,4; 90,6) — 84,7 (79,9; 88,7) — 77,0 (71,7; 81,8) Нет ответа — 13,1 — 15.3 — 23.0 p-значение критерия CMH для частоты ответа (сравнение с иматинибом 400 мг один раз в сутки) — 0.0018 — 0.0160 При оценке по Каплану-Мейеру доля пациентов с сохранением ответа до 72-го месяца среди достигших ПЦО оказалась равной 99,1 % (95 % ДИ: 97,9–100 %) в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 98,7 % (95 % ДИ: 97,1–100 %) в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 97,0 % (95 % ДИ: 94,7–99,4 %) в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Прогрессией заболевания до ускоренной фазы (УФ) или бластного криза (БК) на фоне лечения называли период от даты рандомизации до первого документированного эпизода прогрессии заболевания до состояния ускоренной фазы, бластного криза или смерти, связанной с ХМЛ. Прогрессия до ускоренной фазы или до бластного криза на фоне лечения наблюдалась в общей сложности у 17 пациентов: у 2 пациентов в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, у 3 пациентов в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и у 12 пациентов в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки. Вычисленные доли пациентов, не имеющих прогрессии до ускоренной фазы или бластного криза за 72 месяца, составили 99,3 %, 98,7 % и 95,2 % соответственно (ОР = 0,1599 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0059 между группами нилотиниба 300 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки, ОР = 0,2457 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0185 между группами нилотиниба 400 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки). После анализа данных за 2 года новых случаев прогрессии до УФ или БК на фоне лечения не обнаруживалось. При включении в критерии прогрессии состояния клональной эволюции количество пациентов с прогрессией до ускоренной фазы или до бластного криза на фоне лечения до даты отсечения составило 25 (3 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 5 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 17 в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки). Вычисленные доли пациентов, не имеющих прогрессии (включая клональную эволюцию) до ускоренной фазы или бластного криза за 72 месяца, составили 98,7 %, 97,9 % и 93,2 % соответственно (ОР = 0,1626 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0009 между группами нилотиниба 300 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки, ОР = 0,2848 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0085 между группами нилотиниба 400 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки). Всего 55 пациентов скончались во время лечения или во время периода наблюдения после отмены лечения (21 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 11 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 23 в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки). Двадцать шесть (26) из этих 55 смертей были связаны с ХМЛ (6 в группе нилотиниба 300 мг два раза в сутки, 4 в группе нилотиниба 400 мг два раза в сутки и 16 в группе иматиниба 400 мг один раз в сутки). Вычисленные доли пациентов, переживших временную точку 72 месяца, составили 91,6 %, 95,8 % и 91,4 % соответственно (ОР = 0,8934 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,7085 между группами нилотиниба 300 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки, ОР = 0,4632 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0314 между группами нилотиниба 400 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки). При рассмотрении в качестве события только смертей, связанных с ХМЛ, вычисленные частоты общей выживаемости на момент 72 месяцев, составили 97,7 %, 98,5 % и 93,9 % соответственно (ОР = 0,3694 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0302 между группами нилотиниба 300 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки, ОР = 0,2433 и стратифицированное лог-ранговое p = 0,0061 между группами нилотиниба 400 мг два раза в сутки и иматиниба один раз в сутки). Клинические исследования с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба Для определения эффективности применения нилотиниба у взрослых пациентов с ХМЛ при резистентности к иматинибу или непереносимости иматиниба было проведено открытое неконтролируемое многоцентровое исследование фазы II с отдельными группами для хронической фазы и фазы акселерации заболевания. Оценка эффективности проведена на популяции 321 пациента ХФ и 137 пациентов УФ. Медиана продолжительности лечения составляла 561 день у пациентов ХФ и 264 дня — у пациентов УФ (см. таблицу 8). Пациенты принимали препарат Тасигна постоянно (два раза в сутки, через 2 часа после еды и не менее чем за час до еды), за исключением случаев, когда у них выявляли признаки недостаточного ответа или прогрессии заболевания. Использовали дозировку 400 мг 2 раза в сутки, разрешалось ее увеличение до 600 мг 2 раза в сутки. Таблица 8. Продолжительность воздействия нилотиниба Хроническая фаза — Фаза акселерации n = 321 — n = 137 Медиана продолжительности терапии, дней — 561 — 264 (25-75 перцентили) — (196-852) — (115-595) В категорию резистентности к иматинибу относили случаи неудачи достижения полного гематологического ответа (за 3 месяца), цитогенетического ответа (за 6 месяцев) или большого цитогенетического ответа (за 12 месяцев) либо случаи прогрессии заболевания после достигнутого цитогенетического или гематологического ответа. В категорию непереносимости иматиниба попадали пациенты, прекратившие прием иматиниба из-за токсичности и не имевшие состояния большого цитогенетического ответа на момент вхождения в исследование. В целом 73 % пациентов имели резистентность к иматинибу, а 27 % — непереносимость иматиниба. У большей части пациентов имелся длительный анамнез ХМЛ, включавший эпизоды активного лечения другими антинеопластическими средствами, включая иматиниб, гидроксимочевину, интерферон; у некоторых имелось состояние неудачи трансплантации (таблица 9). Медианное значение наивысшей дозировки иматиниба, использованной ранее, составляло 600 мг в сутки. Максимальная использованная ранее доза иматиниба составляла ≥ 600 мг/сут была зарегистрирована у 74 % пациентов, при этом 40 % пациентов получали иматиниб в дозе ≥ 800 мг/сут. Таблица 9. Особенности течения ХМЛ Хроническая фаза — Фаза акселерации (n = 321) — (n = 137)* Медиана (интервал) времени с момента постановки диагноза, месяцев — 58 (5-275) — 71 (2-298) Иматиниб Устойчивость — 226 (70 %) — 109 (80 %) Непереносимость без БЦО — 95 (30 %) — 27 (20 %) Медиана продолжительности лечения иматинибом, дней — 975 (519-1,488) — 857 (424-1,497) (25-75 перцентили) Применение гидроксимочевины в анамнезе — 83 % — 91 % Применение интерферона в анамнезе — 58 % — 50 % Трансплантация костного мозга в анамнезе — 7 % — 8 % * Для одного пациента отсутствовала информация о резистентности/непереносимости иматиниба. Первичной конечной точкой для пациентов с ХФ являлся большой цитогенетический ответ (БЦО), под которым понимали полное устранение (ПЦО, полный цитогенетический ответ) или значительное уменьшение до < 35 % Ph+ метафаз (частичный цитогенетический ответ) Ph+ гемопоэтических клеток. Полный гематологический ответ (ПГО) у пациентов с ХФ считали вторичной конечной точкой. Первичной конечной точкой у пациентов с УФ являлся общий подтвержденный гематологический ответ (ГО), под которым понимали полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкемии или возврат в хроническую фазу. Хроническая фаза Частота БЦО среди 321 пациента с ХФ составляла 51 %. Большая часть ответивших достигла состояния БЦО быстро, в течение трех месяцев (медиана 2,8 месяца) от начала применения нилотиниба, и сохранила этот уровень ответа. Медиана продолжительности достижения ПЦО лишь немного превысила 3 месяца (медиана 3,4 месяца). Среди пациентов, достигших БЦО, у 77 % (95 % ДИ: 70–84 %) это состояние сохранялось до 24-го месяца. Медиана продолжительности состояния БЦО не достигнута. Среди пациентов, достигших ПЦО, у 85 % (95 % ДИ: 78–93 %) это состояние сохранялось до 24-го месяца. Медиана продолжительности состояния ПЦО не достигнута. Пациенты с ПГО на исходный момент достигали БЦО быстрее (1,9 и 2,8 месяца). Среди пациентов с ХФ, не имеющих ПГО на исходный момент, 70 % достигли ПГО; медиана времени до наступления ПГО составила 1 месяц, медиана продолжительности состояния ПГО достигла 32,8 месяца. Вычисленная общая частота 24-месячной выживаемости у пациентов с ХМЛ-ХФ составляла 87 %. Фаза акселерации Общая частота подтвержденного ГО среди 137 пациентов с УФ составляла 50 %. Большая часть ответивших достигала ГО вскоре после начала лечения нилотинибом (медиана 1,0 месяца), достигнутый ответ был стойким (медиана продолжительности подтвержденного ГО составила 24,2 месяца). Среди пациентов, достигших ГО, у 53 % (95 % ДИ: 39–67 %) это состояние сохранялось до 24-го месяца. Частота БЦО составляла 30 %, при медиане времени до наступления ответа 2,8 месяца. Среди пациентов, достигших БЦО, у 63 % (95 % ДИ: 45–80 %) это состояние сохранялось до 24-го месяца. Медиана продолжительности состояния БЦО составила 32,7 месяца. Вычисленная общая частота 24-месячной выживаемости у пациентов с ХМЛ-УФ составляла 70 %. Частоты ответа для двух групп лечения представлены в таблице 10. Таблица 10. Ответ при ХМЛ (Наибольшая частота ответа) — Хроническая фаза — Фаза акселерации Непереносимость — Устойчивость — Всего — Непереносимость — Устойчивость — Всего* (n = 95) — (n = 226) — (n = 321) — (n = 27) — (n = 109) — (n = 137) Гематологический ответ (%) Общий (95 % ДИ) — – — – — – — 48 (29-68) — 51 (42-61) — 50 (42-59) Полный — 87 (74-94) — 65 (56-72) — 701 (63-76) — 37 — 28 — 30 ОПЛ — – — – — – — 7 — 10 — 9 Возврат в хроническую фазу — – — – — 4 — 13 — 11 Цитогенетический ответ (%) Большой (95 % ДИ) — 57 (46-67) — 49 (42-56) — 51 (46-57) — 33 (17-54) — 29 (21-39) — 30 (22-38) Полный — 41 — 35 — 37 — 22 — 19 — 20 Частичный — 16 — 14 — 15 — 11 — 10 — 10 ОПЛ = отсутствие признаков лейкоза/ответ костного мозга. 1 114 пациентов с ХФ имели ПГО на исходный момент, поэтому их данные не подходили для оценки достижения полного гематологического ответа * Для одного пациента отсутствовала информация о резистентности/непереносимости иматиниба. Данные по эффективности у пациентов с БК при ХМЛ пока недоступны. В исследование фазы II также были включены отдельные группы лечения для изучения результатов применения препарата Тасигна у пациентов с ХФ и УФ, ранее получавших активное лечение несколькими препаратами, в том числе сочетанием ингибитором тирозинкиназы и иматинибом. Из числа этих пациентов 30/36 (83 %) имели резистентность к лечению, но не имели непереносимости. У 22 пациентов с ХФ, участвовавших в оценке эффективности нилотиниба, частота развития БЦО составила 32 %, а частота развития ПГО — 50 %. У 11 пациентов с УФ общий ГО достигался с частотой 36 %. После неудачи терапии иматинибом у 42 % пациентов с ХМЛ-ХФ и у 54 % пациентов с ХМЛ-УФ, прошедших исследование на наличие мутаций, были обнаружены 24 разных мутации BCR-ABL. Препарат Тасигна продемонстрировал свою эффективность при различных мутациях BCR-ABL, связанных с резистентностью к иматинибу, кроме T315I. Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, получавших нилотиниб в качестве терапии первой линии и достигших стойкого глубокого молекулярного ответа В открытом исследовании с одной группой лечения участвовали 215 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе. Эти пациенты получали нилотиниб в качестве терапии первой линии на протяжении ≥ 2 лет, достигли уровня MR4,5 по результатам измерения BCR-ABL системой MolecularMD MRDx затем они были включены в исследование, где продолжали лечение нилотинибом еще 52 недели (фаза консолидации нилотиниба). В фазу TFR перешли 190 из 215 пациентов (88,4 %), достигших стойкого глубокого молекулярного ответа во время фазы консолидации. Это состояние определяли по следующим критериям: • 4 последних ежеквартальных оценки (выполняемых каждые 12 недель) выявляли уровень не ниже MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), который поддерживался в течение одного года; • последняя оценка MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS); • допускалось не более двух падений оценок между результатами MR4,0 и MR4,5 (0,0032 % IS <BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS). Первичной конечной точкой являлась доля пациентов в состоянии БМО через 48 недель после начала фазы TFR (любые пациенты, которым потребовалось возобновление лечения, рассматривались как неответившие). Таблица 11.Ремиссия без лечения после применения нилотиниба в качестве терапии первой линии Пациенты, вошедшие в фазу TFR — 190 количество недель после перехода в фазу TFR — 48 недель — 264 недели количество пациентов, у которых сохранялось состояние БМО или более хорошее — 98 (51,6 %, [95 % ДИ: 44,2, 58,9]) — 79[2] (41,6 %, 95 % ДИ: 34,5, 48,9) Пациенты, вышедшие из фазы TFR — 93 [1] — 109 из-за потери БМО — 88 (46,3 %) — 94 (49,5 %) по другим причинам — 5 — 15 Пациенты, повторно начавшие лечение после потери БМО — 86 — 91 снова достигшие БМО — 85 (98,8 %) — 90 (98,9 %) снова достигшие MR4,5 — 76 (88,4 %) — 84 (92,3 %) • У одного пациента не произошла потеря БМО к неделе 48, но он/она вышел (вышла) из фазы TFR. • У 2 пациентов результаты ПЦР на неделе 264 были недоступны, поэтому их ответ не учитывался при анализе на момент прекращения сбора данных недели 264. Время, к которому 50 % всех пациентов, перенесших повторное лечение, снова достигли показателей БМО и MR4,5, составило 7 и 12,9 недель соответственно. Кумулятивная частота повторного достижения БМО к точке 24 недели после повторного начала лечения составила 97,8 % (89/91 пациент), а MR4,5 к точке 48 недель — 91,2 % (83/91 пациент). Оценка медианы выживаемости без лечения (TFS) по Каплану-Мейеру составила 120,1 недели (95 % ДИ: 36,9, не поддается оценке [НО]) (рис. 4); у 91 из 190 пациентов (47,9 %) событие TFS не произошло. Рисунок 4.Оценка выживаемости без лечения после начала TFR по Каплану-Мейеру (полная анализируемая выборка) Прекращение лечения у взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, достигших стойкого глубокого молекулярного ответа на фоне терапии нилотинибом после предшествовавшего лечения иматинибом В открытом исследовании с одной группой участвовали 163 взрослых пациента с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, которые получали ингибиторы тирозинкиназы (TKI) в течение ≥ 3 лет (иматиниб в качестве средства начальной терапии TKI более 4 недель и без документированного достижения уровня MR4,5 на фоне лечения иматинибом к моменту переключения на нилотиниб, затем переключение на нилотиниб не менее чем на два года), которые достигли уровня MR4,5 по результатам измерения BCR-ABL системой MolecularMD MRDx™. Затем эти пациенты были включены в исследование, где продолжали лечение нилотинибом еще 52 недели (фаза консолидации нилотиниба). В фазу TFR перешли 126 из 163 пациентов (77,3 %), достигших стойкого глубокого молекулярного ответа во время фазы консолидации. Это состояние определяли по следующему критерию: • 4 последних ежеквартальных оценки (выполняемых каждые 12 недель) не подтверждали потери уровня MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) в течение одного года. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов без подтвержденной потери MR4,0 или потери БМО в течение 48 недель после прекращения лечения. Таблица 12.Ремиссия без лечения после применения нилотиниба, до которого проводилась терапия иматинибом Пациенты, вошедшие в фазу TFR — 126 количество недель после перехода в фазу TFR — 48 недель — 264 недели пациенты, остающиеся в состояние БМО, без подтвержденной потери MR4,0 и без повторного начала приема нилотиниба — 73 (57,9 %, [95 % ДИ: 48,8, 66,7]) — 54 (42,9 % [54/126, 95 % ДИ: 34,1, 52,0]) Пациенты, вышедшие из фазы TFR — 53 — 74 [1] из-за подтвержденной потери MR4,0 или потери БМО — 53 (42,1 %) — 61 (82,4 %) по другим причинам — 0 — 13 Пациенты, повторно начавшие лечение после потери БМО или подтвержденной потери MR4,0 — 51 — 59 снова достигшие MR4,0 — 48 (94,1 %) — 56 (94,9 %) снова достигшие MR4,5 — 47 (92,2 %) — 54 (91,5 %) [1] у двух пациентов наблюдался БМО (оценка ПЦР) через 264 недели, но позже их лечение было прекращено и оценки ПЦР больше проводились. Оценка медианы продолжительности терапии нилотинибом для возврата уровней MR4,0 и MR4,5 по Каплану-Мейеру составила 11,1 недели (95 % ДИ: 8,1, 12,1) и 13,1 недели (95 % ДИ: 12,0, 15,9) соответственно. Кумулятивная частота повторного достижения MR4 и MR4,5 к точке 48 недель после повторного начала лечения составила 94,9 % (56/59 пациентов) и 91,5 % (54/59 пациентов) соответственно. Медиана оценки TFS по Каплану-Мейеру составляет 224 недели (95 % ДИ: 39,9, НО) (рис. 5); у 63 из 126 пациентов (50,0 %) событие TFS не произошло. Рисунок 5.Оценка выживаемости без лечения после начала TFR по Каплану-Мейеру (полная анализируемая выборка) Пациенты детского возраста В рамках основного исследования у пациентов детского возраста в общей сложности 58 пациентов в возрасте от 2 до < 18 лет (25 пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе и 33 пациента с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с резистентностью к иматинибу/дазатинибу или непереносимостью иматиниба) получали нилотиниб в дозе 230 мг/м2 два раза в день с округлением до ближайшей дозы, кратной 50 мг (до максимальной однократной дозы 400 мг). Основные данные исследования сведены в таблице 13. Таблица 13.Сводные данные основного исследования, проведенного у пациентов детского возраста с применением нилотиниба Пациенты с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ (n = 25) — Наличие резистентности или непереносимости при Ph+ ХМЛ-ХФ (n = 33) Медианная продолжительность лечения в месяцах (диапазон) — 51,9 (1,4–61,2) — 60,5 (0,7–63,5) Медиана (диапазон) фактической интенсивности дозы (мг/м2/сут) — 377,0 (149–468) — 436,9 (196–493) Относительная интенсивность дозы (%) по сравнению с запланированной дозой 230 мг/м2 два раза в сутки Медиана (диапазон) — 82,0 (32–102) — 95,0 (43–107) Число пациентов со значением > 90 % — 12 (48,0 %) — 19 (57,6 %) БМО (BCR-ABL/ABL < 0,1 %) IS в точке 12 циклов, (95 % ДИ) — 60 %, (38,7, 78,9) — 48,5 %, (30,8, 66,5) БМО к циклу 12, (95 % ДИ) — 64,0 %, (42,5, 82,0) — 57,6 %, (39,2, 74,5) БМО к циклу 66, (95 % ДИ) — 76,0 %, (54,9, 90,6) — 60,6 %, (42,1, 77,1) Медиана времени до БМО в месяцах (95 % ДИ) — 5,56 (5,52, 10,84) — 2,79 (0,03, 5,75) Количество пациентов (%), достигших MR4,0 (BCR-ABL/ABL < 0,01 % IS) к циклу 66 — 14 (56,0 %) — 9 (27,3 %) Количество пациентов (%), достигших MR4,5 (BCR-ABL/ABL < 0,0032 % IS) к циклу 66 — 11 (44,0 %) — 4 (12,1 %) Подтвержденная потеря БМО у пациентов, которые достигли БМО — 3 из 19 — Ни один из 20 Мутации, возникшие во время лечения — Отсутствуют. — Отсутствуют. Прогрессирование заболевания, развившееся во время лечения — 1 пациент временно соответствовал техническому определению прогрессирования до УФ или БК* — У одного пациента отмечалось прогрессирование до УФ или БК после 10,1 месяцев лечения Общая выживаемость Количество явлений — 0 — 0 Летальный исход во время лечения — 3 (12 %) — 1 (3 %) Летальный исход в период последующего наблюдения за выживаемостью — Не подлежит оценке. — Не подлежит оценке. * У одного пациента было достигнуто временное соответствие техническому определению прогрессирования до УФ или БК (из-за повышенного количества базофильных клеток) через один месяц после начала лечения нилотинибом (во время первого цикла лечение приостанавливалось на 13 дней). Этот пациент не прекратил участие в исследовании, снова перешел в ХФ и к циклу 6 лечения нилотинибом достиг ПГО и ПЦО.

Режим дозирования Терапия должна быть назначена врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ. Дозировка Рекомендованные дозировки препарата Тасигна® • Дозирование у пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ: рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг 2 раза в сутки. • Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к предыдущей терапии: рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг 2 раза в сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока у пациента отмечается польза от приема препарата. Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости, как минимум, к одной предыдущей терапии, включая иматиниб Рекомендуемая доза препарата Тасигна® составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Пациенты с ХМЛ в хронической фазе, с наличием филадельфийской хромосомы, которые получали лечение препаратом Тасигна® в качестве терапии первой линии и достигли стойкого глубокого молекулярного ответа (MR4,5). Возможность прекращения лечения можно рассмотреть для пациентов с ХМЛ в хронической фазе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+), которые получали лечение препаратом Тасигна® в дозировке 300 мг два раза в сутки на протяжении не менее 3 лет и у которых на протяжении не менее одного года до момента принятия решения наблюдается стойкий глубокий молекулярный ответ. Отмену терапии препаратом Тасигна® может инициировать или рекомендовать врач имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Пациенты, которым была прекращена терапия препаратом Тасигна®, должны проходить анализы уровня транскрипта BCR-ABL и полной развернутой формулы крови ежемесячно на протяжении первого года, каждые 6 недель на протяжении второго года, а затем каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL должен выполняться средствами количественного диагностического анализа, прошедшего валидацию для измерения уровней молекулярного ответа по Международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Для пациентов, утративших уровень MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS), но сохранивших БМО (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) в фазе свободной от лечения, мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL должен проводиться каждые 2 недели до возврата уровней BCR-ABL в интервал от MR4 до MR4,5. Пациенты, сохраняющие уровни BCR-ABL от большого молекулярного ответа (БМО) до MR4 на протяжении не менее 4 последовательных измерений, могут вернуться к исходной схеме мониторинга. Пациенты, утратившие БМО, должны возобновить лечение в течение 4 недель после потери состояния ремиссии. Терапия препаратом Тасигна® возобновляется с дозировки 300 мг два раза в сутки или с меньшей дозировки (400 мг один раз в сутки), если пациент прошел этап снижения дозировки перед прекращением терапии. Пациенты, возобновившие лечение препаратом Тасигна®, должны проходить ежемесячный мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL до восстановления состояния БМО, после чего их можно перевести на схему мониторинга с анализами каждые 12 недель. Пациенты с ХМЛ в хронической фазе, с наличием филадельфийской хромосомы, которые получали лечение препаратом Тасигна® после терапии иматинибом и достигли стойкого глубокого молекулярного ответа (MR4,5) Возможность прекращения лечения можно рассмотреть для пациентов с ХМЛ в хронической фазе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+), которые получали лечение препаратом Тасигна® на протяжении не менее 3 лет и у которых на протяжении не менее одного года до момента принятия решения наблюдается стойкий глубокий молекулярный ответ. Прекращение лечения препаратом Тасигна® может инициировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Пациенты, признанные пригодными для прекращения лечения препаратом Тасигна®, должны проходить анализы уровня транскрипта BCR-ABL и полной развернутой формулы крови ежемесячно на протяжении первого года, каждые 6 недель на протяжении второго года, а затем каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL должен выполняться средствами количественного диагностического анализа, прошедшего валидацию для измерения уровней молекулярного ответа по Международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Пациенты с подтвержденной потерей состояния MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS) во время периода свободного от лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель, выявившие потерю MR4) или утратившие большой молекулярный ответ (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS), должны возобновить лечение в течение 4 недель после выявления потери состояния ремиссии. Терапия препаратом Тасигна® должна быть возобновлена с дозировки 300 мг или 400 мг два раза в сутки. Пациенты, возобновившие лечение препаратом Тасигна®, должны проходить ежемесячный мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL до восстановления имевшегося состояния большого молекулярного ответа или уровня MR4, после чего их можно перевести на схему мониторинга с анализами каждые 12 недель. Коррекция или изменение дозы Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Тасигна® и/или в уменьшении дозы препарата Тасигна® при проявлениях гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанных с основным заболеванием лейкемией. Таблица 1. Коррекция дозирования при нейтропении и тромбоцитопении Впервые выявленная ХМЛ-ХФ при дозе 300 мг 2 раза в сутки ХМЛ-ХФ при наличии резистентности или непереносимости при дозе 400 мг 2 раза в сутки. — АКН* <1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов <50 х 109/л — 1. Прекратить применение препарата Тасигна® и контролировать формулу крови. 2. Возобновить применение препарата Тасигна® в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН >1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов > 50 х 109/л. 3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки. ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости при дозе 400 мг 2 раза в сутки. — АКН* <0,5 х 109/л и/или количество тромбоцитов <10 х 109/л — 1. Прекратить применение препарата Тасигна® и контролировать формулу крови. 2. Возобновить применение препарата Тасигна® в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН >1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов > 20 х 109/л. 3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки. * АКН = абсолютное количество нейтрофилов. В случае развития клинически значимой, умеренной тяжести или тяжелой негематологической токсичности, прием препарата следует приостановить с возможным возобновлением в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения явлений токсичности. Если целесообразно с клинической точки зрения, можно попытаться повторно увеличить дозу до 300 мг (впервые выявленная Ph+ХМЛ-ХФ) или 400 мг (резистентность или непереносимость Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) 2 раза в сутки. Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или приостановить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особые указания»). Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или приостановить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с печеночной недостаточностью Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Пациенты с сердечной недостаточностью Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с заболеваниями сердца. Повышение уровня холестерина в сыворотке крови было зарегистрировано во время терапии препаратом Тасигна®. Липидный профиль следует оценивать до начала терапии препаратом Тасигна®, через 3 и 6 месяцев после начала терапии и, по крайней мере, 1 раз в год во время постоянной терапии. Были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в крови на фоне терапии с применением препарата Тасигна®. Следует определить уровень глюкозы до начала лечения и контролировать его во время терапии. Пациенты пожилого возраста Приблизительно 12% участников клинических исследований фазы III и 30% участников клинических исследований фазы II (впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ, и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости) были в возрасте старше 65 лет. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось. Дети Эффективность и безопасность применения у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Применение в педиатрической практике не рекомендуется в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности. Метод и путь введения Препарат Тасигна® принимают внутрь, нельзя принимать одновременно с пищей. Частота применения с указанием времени приема Препарат Тасигна® следует принимать дважды в день с приблизительно 12-часовым интервалом, нельзя принимать одновременно с пищей. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая их водой. Нельзя употреблять пищу за два часа до приема препарата и в течение одного часа после приема препарата. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно перемешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, а также нельзя употреблять никакой другой пищи. Длительность лечения Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы пациент не должен принимать дополнительную дозу, но следует принять следующую дозу препарата по расписанию. Указание на наличие риска симптомов отмены После прекращения терапии нилотинибом в процессе попытки достичь состояния ремиссии без лечения (TFR) у пациентов могут участиться (по сравнению с периодом лечения) проявления со стороны опорно-двигательного аппарата, в том числе миалгия, боль в конечностях, артралгия, боль в костях, боль в спине или мышечно-скелетные боли. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- гиперчувствительность к нилотинибу либо к любому из вспомогательных веществ

Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) - анемия, тромбоцитопения - задержка развития - головная боль - кашель - тошнота, боль в верхней части живота, запор, диарея, рвота - гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) - сыпь, зуд, алопеция - миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечности - утомляемость, пирексия - повышение аланинаминотрансферазы, повышение липазы Часто - фолликулит, бронхит, кандидоз (включая оральный кандидоз), пневмония, гастроэнтерит, инфекция мочевых путей - лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитемия - гипотиреоз - нарушение электролитного баланса (включая гипомагниемию, гиперкалиемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипокальциемию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, подагра, гиперурикемия, гипофосфатемия (включая снижение содержания фосфора в крови) - депрессия, бессонница, тревога - головокружение, гипестезия, парестезия, мигрень - конъюнктивит, сухость глаз (включая ксерофтальмию), раздражение глаз, гиперемия (склеральная, конъюнктивальная, окулярная), нарушение четкости зрения - головокружение, боль в ушах, тиннит - стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание предсердий, желудочковую экстрасистолию, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), учащенное сердцебиение, удлинение интервала QT, выявленное на электрокардиограмме, ишемическая болезнь сердца - гипертония, гиперемия, окклюзионная болезнь периферических артерий - одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, боль в ротоглотке - панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, стоматит - нарушение функции печени - ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, синяки, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревидный), сухость кожи, эритема - мышечно-скелетная боль в области грудной клетки, мышечно-скелетная боль, боль в шее, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в костях - поллакиурия, дизурия - эректильная дисфункция, меноррагия - боль в грудной клетке (включая некардиальную боль в грудной клетке), боль, дискомфорт в грудной клетке, недомогание, астения и периферический отек, озноб, гриппоподобное заболевание - снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина, повышение уровня общего холестерина Нечасто - герпесвирусная инфекция, анальный абсцесс, кандидоз (кандидозная инфекция), фурункул, сепсис, подкожный абсцесс, дермофития стопы - кожная папиллома - эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения - гиперчувствительность - гипертиреоз - обезвоживание, повышение аппетита, дислипидемия, гипогликемия - амнезия, спутанность сознания, дезориентация - нарушение мозгового кровообращения, внутричерепное/мозговое кровотечение, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт головного мозга, потеря сознания (включая обморок), тремор, нарушение внимания, гиперестезия, дизестезия, сильная вялость, периферическая невропатия, синдром беспокойных ног, паралич лица - нарушение зрения, кровоизлияние в конъюнктиву, снижение остроты зрения, отек век, блефарит, фотопсия, аллергический конъюнктивит, диплопия, кровоизлияние в глаза, боль в глазах, зуд в глазах, отек глаз, заболевание оболочки глаза, периорбитальный отек, светобоязнь - нарушение слуха (гипакузия) - инфаркт миокарда, шум в сердце, перикардиальный выпот, сердечная недостаточность, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса, перикардит - гипертонический криз, перемежающаяся хромота, стеноз периферических артерий, гематома, артериосклероз, артериальная гипотензия, тромбоз - отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, першение в горле, дисфония, легочная гипертензия, свистящее дыхание - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление полости рта, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов (гиперестезия зубов), дисгевзия, энтероколит, язва желудка, гингивит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение - гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха, холестаз, гепатомегалия - эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь, кожная боль, экхимоз, отек лица, волдыри, кожные кисты, узловатая эритема, гиперкератоз, петехии, светочувствительность, псориаз, нарушение окраски кожи, кожная эксфолиация, кожная гиперпигментация, кожная гипертрофия, кожная язва - мышечно-скелетная скованность, припухлость сустава, артрит, боль в боку - императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия, хроматурия, гематурия, почечная недостаточность, недержание мочи - боль в груди, гинекомастия, припухлость сосков - отек лица, гравитационный отек, ощущение изменения температуры тела (включая ощущение жара, холода), локализованный отек - повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови, повышение уровня паратиреоидного гормона в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, понижение уровня глобулинов, повышение уровня холестерина липопротеинов (включая холестерин низкой и высокой плотности), повышение тропонина Редко - реактивация гепатита B - папиллома ротовой полости, парапротеинемия - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит - нарушение аппетита, синдром лизиса опухоли - дисфория - стеноз базилярной артерии, отек головного мозга, неврит зрительного нерва - хориоретинопатия, папиллоэдема - цианоз, снижение фракции выброса сердца - геморрагический шок - боль в фаринголарингеальной области - перфорация язвы желудочно-кишечного тракта, гематемезис, язва пищевода, язвенный эзофагит, забрюшинное кровотечение, частичная кишечная непроходимость - мультиформная эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи - уплотнение молочной железы - внезапная смерть - снижение уровня глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в крови, повышение уровня инсулина в крови, снижение С-пептида инсулина При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул препарата Тасигна® принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. По сообщениям, исходами таких случаев было выздоровление. Лечение: в случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Миелосупрессия Лечение препаратом Тасигна® часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степени согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Их возникновение чаще у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и обычно регулируется временным прекращением приема препарата Тасигна® или снижением дозы. Удлинение интервала QT Было показано, что препарат Тасигна® удлиняет фазу реполяризации желудочков сердца, измеряемую как интервал QT на поверхностной ЭКГ, дозозависимым образом. С впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ, получающих нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии, составляет 6 мс. В рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки ни у одного пациента не наблюдается абсолютное значение QTcF >480 мс, также не отмечается ни одного случая тахикардии. С ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получающих нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии, составляет, соответственно, 5 и 8 мс. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов). При экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF за вычетом плацебо, составляет 7 мс. (ДИ ± 4 мс.) Ни у одного участника длительность QTcF не превышает 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не наблюдались. Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна® применяют неправильно – вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может представлять риск возникновения удлинения QT. Удлинение интервала QT может подвергать пациентов риску летального исхода. Препарат Тасигна® следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно: - с синдромом пролонгации QT; - с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. - принимающих противоаритмические лекарственные препараты или иные вещества, вызывающие удлинение QT. Перед началом лечения препаратом Тасигна® и далее по клиническим показаниям рекомендуется проводить тщательный мониторинг влияний на интервал Qtc и в сравнении с ЭКГ на исходный момент. До начала приема препарата Тасигна® необходимо произвести коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии, а затем периодически контролировать уровни этих электролитов по ходу лечения. Реактивация вируса гепатита B У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как нилотиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению инфекционного гепатита B, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Специальный мониторинг у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с Ph+, достигших стабильного глубокого молекулярного ответа Пригодность для прекращения лечения Пригодными для прекращения лечения пациентами считаются те, у которых подтверждена экспрессия типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. Пациенты должны иметь типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие проводить количественный анализ BCRABL, оценивать глубину молекулярного ответа и определять возможную потерю молекулярной ремиссии после прекращения лечения препаратом Тасигна®. Мониторинг пациентов, прекративших лечение Регулярный мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL у пациентов, пригодных для прекращения лечения, должен выполняться средствами количественного диагностического анализа, прошедшего валидацию для измерения уровней молекулярного ответа с чувствительностью не менее MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Уровни транскрипта BCR-ABL должны оцениваться до и во время фазы прекращения лечения. В случаях подтвержденной потери состояния MR4 (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель, выявившие потерю MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS)) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии или утраты большого молекулярного ответа (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии, необходимо возобновить лечение в течение 4 недель после выявления потери состояния ремиссии. Во время фазы отсутствия лечения может наблюдаться молекулярный рецидив, данные по долгосрочным исходам пока недоступны. По этой причине крайне важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и полной развернутой формулы крови, позволяющий выявить возможную потерю ремиссии. Для пациентов, которым не удалось достичь БМО после трех месяцев возобновленного лечения, необходимо провести анализ мутаций в киназном домене BCR-ABL. Взаимодействие с лекарственными средствами Следует избегать назначения препарата Тасигна® вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение одним из этих средств, рекомендуется, по возможности, приостановить терапию препаратом Тасигна®. Если временное прекращение приема препарата Тасигна® невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT. Одновременное применение препарата Тасигна® с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для пациентов, принимающих препарат Тасигна®, следует выбирать для одновременного применения альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4. Влияние пищи Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна® нельзя принимать вместе с пищей. Препарат Тасигна® следует применять через 2 часа после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно смешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, также нельзя употреблять никакой другой пищи. Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время. Нарушение функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22%, соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышал верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышавшим верхнюю границу нормы. Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью. Сывороточная липаза Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует приостановить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита. Тотальная гастрэктомия Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших препарат Тасигна®. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Патологические лабораторные показатели в виде транзиторного повышения уровней аминотрансфераз и общего билирубина от легкой до умеренной степени отмечались у детей с более высокой частотой, чем у взрослых, что указывает на повышенный риск гепатотоксичности у пациентов детского возраста. Контроль показателей функции печени (уровней билирубина и печеночных трансаминаз) следует проводить ежемесячно или при наличии клинических показаний. Повышение уровней билирубина и печеночных трансаминаз следует корректировать путем временного прекращения приема нилотиниба, снижения дозы и/или отмены нилотиниба. В исследовании, проведенном с участием пациентов детского возраста с ХМЛ, у тех, кто получал нилотиниб, была задокументирована задержка роста. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста у пациентов детского возраста, получающих лечение нилотинибом. Лактоза Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат Тасигна® противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Женщины репродуктивного возраста Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование высокоэффективных противозачаточных средств при терапии препаратом Тасигна® и до 2 недель после завершения терапии. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Нет соответствующих данных относительно применения препарата Тасигна® беременными женщинами. Не следует применять препарат Тасигна® во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. Если женщина, принимающая нилотиниб, планирует беременность, можно рассмотреть возможность прекращения лечения, с учетом критериев пригодности к прекращению лечения. Объем данных по беременностям у пациенток, пытающихся достигнуть состояния ремиссии без лечения, ограничен. Если беременность планируется на фазу состояния ремиссии без лечения, женщина должна быть предупреждена о возможной необходимости возобновления лечения препаратом Тасигна® во время беременности. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна® и в течение 2 недель после последней дозы, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Препарат Тасигна® можно применять в комбинации с гемопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или ГКСФ, если это показано клинически. По клиническим показаниям препарат Тасигна® можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом. Нилотиниб в основном метаболизируется в печени, и ожидается что CYР3A4 будет основным источником окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Pgp. Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Нилотиниб назначают в комбинации с иматинибом (субстрат Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывают слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивается на 18-39%, а AUC нилотиниба – на 18-40%. Биодоступность нилотиниба повышается в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия. Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, уменьшает Cmax нилотиниба на 64 % и уменьшает его AUC на 80 %. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость: при повышении рН растворимость снижается. У здоровых лиц, принимавших эзомепразол по 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней, рН в желудке была значительно повышена, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% Сmax и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости препарат Тасигна® можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы. Не наблюдается значительных изменений фармакокинетики нилотиниба при однократном приеме препарата Тасигна® в дозе 400 мг через 10 часов после и за 2 часа до приема фамотидина. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н2-блокатора, он может назначаться приблизительно на 10 часов раньше либо приблизительно через 2 часа после приема препарата Тасигна®. Прием антацида (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 часа до или через 2 часа после однократного приема препарата Тасигна® в дозе 400 мг также не влиял на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости, антацид может назначаться приблизительно за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Тасигна®. Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб относится к конкурентным ингибиторам CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с наиболее низким значением Ki 67 (маркер пролиферативной активности опухолевой клетки) для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкМ). У больных ХМЛ, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней увеличилось системное воздействие перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате системное воздействие других лекарственных средств, прежде всего метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) может быть увеличено при одновременном применении с нилотинибом. Соответствующий мониторинг и коррекция дозы может быть необходима для препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (включая, но не ограничиваясь альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус и такролимус) при одновременном применении с нилотинибом. Не обнаружена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина – чувствительного субстрата CYP2C9. Препарат Тасигна® можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта. Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном выводятся из организма с помощью CYP3A4, может увеличить вероятность развития статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая, но не ограничиваясь, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид). Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации нилотиниба в сыворотке крови В случае применения вместе с пищей, абсорбция и биодоступность нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови. В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4. Пациенты детского возраста Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!