Тафинлар® капсулы 75 мг

Одна капсула содержит активное вещество - дабрафениба мезилат микронизированный 88,88 мг (эквивалентно 75,00 мг дабрафениба), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза, состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823): шеллак, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Непрозрачные капсулы размером № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета, с маркировкой «GS LHF» и «75 mg». Содержимое капсул - порошок белого или слегка окрашенного цвета.

• лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом • в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с резектабельной меланомой III стадии с мутацией гена BRAF V600 в качестве адъювантной терапии • лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600 в комбинации с траметинибом

Механизм действия Дабрафениб является ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенная мутация гена BRAF – V600E – составляет 90 % от всех мутаций гена BRAF у пациентов с меланомой. Доклинические данные, полученные в ходе биохимических исследований, показали, что дабрафениб ингибирует киназы BRAF, активируя мутации в 600-м кодоне (Таблица 5). Таблица 5Киназная ингибиторная активность дабрафениба против RAF-киназы Киназа — Подавляющая концентрация 50 (нМ) BRAF V600E — 0,65 BRAF V600K — 0,50 BRAF V600D — 1,8 BRAF WT — 3,2 CRAF WT — 5,0 Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную внеклеточно регулируемую киназу ERK) и ингибирует клеточный рост в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. Применение дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E приводит к ингибированию фосфорилированной внеклеточно регулируемой киназы ERK по сравнению с исходным уровнем. Комбинация с траметинибом Траметиниб является обратимым, высокоселективным, аллостерическим ингибитором митоген-активируемой, регулируемой внеклеточными сигналами киназы 1 (MEK1) и активации и киназной активности MEK2. Белки MEK являются компонентами пути внеклеточно регулируемой киназы (ERK). Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы в данном пути, MEK и RAF, и, следовательно, данное сочетание обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600. Определение статуса мутации BRAF Перед приемом дабрафениба или его сочетания с траметинибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования. В клинических исследованиях фаз II и III проводился скрининг на пригодность, требующий проведения центрального исследования на мутацию BRAF V600 с применением пробы на мутацию BRAF в самых свежих из имеющихся образцов опухоли. Первичную опухоль или опухоль из метастаза проверяли посредством анализа только для исследовательского использования (ТИИ). ТИИ - это метод обнаружения с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции, выполненного на образцах ДНК, экстрагированных из зафиксированной парафином и залитой формалином опухолевой ткани. Данный анализ был специально разработан для дифференцирования мутаций V600E и V600K. В исследовании могли принимать участие только пациенты с опухолями, позитивными по мутациям BRAF V600E или V600K. Впоследствии все образцы тканей пациентов повторно анализировали с применением утвержденного анализа компании «БиоМерье» (bioMerieux) (bMx) THxID BRAF с маркировкой СЕ. Анализ bMx THxID BRAF представляет собой аллель-специфичную ПЦР, проводимую с применением ДНК, извлеченной из зафиксированной формалином и залитой парафином ткани опухоли. Анализ был разработан для выявления мутаций BRAF V600E или V600K с высокой чувствительностью (до 5 % последовательности V600E и V600K в фоновой последовательности дикого типа с применением ДНК, извлеченной из зафиксированной формалином и залитой парафином ткани опухоли). Доклинические и клинические исследования с ретроспективным двунаправленным секвенированием по Сенгеру показали, что данное исследование также позволяет определять, с меньшей чувствительностью, менее частую мутацию BRAF V600D и мутацию V600E/K601E. Для образцов из доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были позитивны по мутации на основании анализа THxID BRAF и впоследствии были секвенированы с применением эталонного метода, специфичность анализа составила 94 %. Клиническая эффективность и безопасность Нерезектабельная или метастатическая меланома • Применение дабрафениба в комбинации с траметинибом Пациенты, не получавшие лечение Безопасность и эффективность рекомендуемой дозы траметиниба (2 мг один раз в день) в сочетании с дабрафенибом (150 мг два раза в день) при лечении взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 оценивались в двух исследованиях III фазы и в одном вспомогательном исследовании I/II фазы. MEK115306 (COMBI-d): Исследование MEK115306 представляло собой рандомизированное, двойное слепое исследование III фазы, направленное на сравнение сочетания дабрафениба и траметиниба с сочетанием дабрафениба и плацебо в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) меланомой кожи, позитивной по мутации BRAF V600E/K. Первичной конечной точкой исследования было выживание без прогрессирования (ВБП), а ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Пациенты были разделены на группы по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (выше ВГН и ниже ВГН) и по типу мутации BRAF (V600E и V600K). Всего было рандомизировано 423 пациента в соотношении 1:1 для получения либо сочетания препаратов (n = 211), либо дабрафениба (n = 212). Большинство пациентов были европеоидной расы (более 99 %) и мужского пола (53 %), медиана возраста составила 56 лет (28 % были старше 65 лет). У большинства пациентов была стадия заболевания IVM1c (67 %). У большинства пациентов уровень ЛДГ был менее ВГН (65 %), функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) 0 (72 %) и метастазы во внутренние органы в исходном состоянии (73 %). У большинства пациентов (85 %) была мутация BRAF V600E. Пациенты с метастазами в головной мозг не включались в исследование. Медиана общей выживаемости (ОВ) и ожидаемые показатели 1-годичной, 2-годичной, 3-летней, 4-летней и 5-летней выживаемости представлены в Таблице 6. Из анализа ОВ через 5 лет видно, что медиана ОВ для комбинированной терапии примерно на 7 месяцев выше по сравнению с монотерапией дабрафенибом (25,8 месяцев против 18,7 месяцев), при этом 5-летняя выживаемость составляет 32 % для комбинированной терапии по сравнению с 27 % для монотерапии дабрафенибом (Таблица 6, Рисунок 1). Кривая выживаемости Каплана-Мейера стабилизируется на отрезке от 3 до 5 лет (см. Рисунок 1). Общая 5-летняя выживаемость пациентов, у которых в исходном состоянии был нормальный уровень ЛДГ, составляла 40 % (95 % ДИ: 31,2; 48,4) в группе комбинированной терапии по сравнению с 33 % (95 % ДИ: 25,0; 41,0) в группе монотерапии дабрафенибом. Общая 5-летняя выживаемость пациентов, у которых в исходном состоянии был повышенный уровень ЛДГ, составляла 16 % (95% ДИ: 8,4; 26,0) в группе комбинированной терапии по сравнению с 14 % (95% ДИ: 6,8;23,1) в группе монотерапии дабрафенибом. Таблица 6. Показатели общей выживаемости (ОВ) в исследовании MEK115306 (COMBI-d) Анализ ОВ (прекращение учета данных 12 января 2015 г.) — Анализ 5-летней ОВ (прекращение учета данных 10 декабря 2018 г.) Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) Число пациентов смертельный исход, n (%) — 99 (47) — 123 (58) — 135 (64) — 151 (71) Ожидаемая ОВ (месяцы) Медиана (95 % ДИ) — 25,1 (19,2–НД) — 18,7 (15,2–23,7) — 25,8 (19,2–38,2) — 18,7 (15,2–23,1) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,71 (0,55–0.92) — 0,80 (0,63–1,01) р-значение — 0,011 — НП Ожидаемая ОВ, % (95 % ДИ) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) 1 год — 74 (66,8–79,0) — 68 (60,8–73,5) 2 года — 52 (44,7–58,6) — 42 (35,4–48,9 3 года — 43 (36,2–50,1) — 31 (25,1–37,9) 4 года — 35 (28,2–41,8) — 29 (22,7–35,2) 5 лет — 32 (25,1–38,3) — 27 (20,7–33,0) НД — не достигнуто, НП — не применимо Рисунок 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования MEK115306 (популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT)) Статистически значимые улучшения были отмечены для первичной конечной точки ВБП через 5 лет в группе комбинированной терапии в отличие от группы с монотерапией дабрафенибом. Также было отмечено увеличение общего процента пациентов с объективным ответом (ЧОО) и большая продолжительность ответа (ПО) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой с монотерапией дабрафенибом (Таблица 7). Таблица 7. Результаты оценки эффективности в исследовании MEK115306 (COMBI-d) Первичный анализ (прекращение учета данных 26 августа 2013 г.) — Дополнительный анализ (прекращение учета данных 12 января 2015 г.) — 5-летний анализ (прекращение учета данных 10 декабря 2018 г.) Конечная точка — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) ВБПa Прогрессирующее заболевание или летальный исход, n ( %) — 102 (48) — 109 (51) — 139 (66) — 162 (76) — 160 (76) — 166 (78) Среднее значение выживаемости без прогрессирования — 9,3 — 8,8 — 11,0 — 8,8 — 10,2 — 8,8 (месяцы) (95% ДИ) — (7,7; 11,1) — (5,9; 10,9) — (8,0; 13,9) — (5,9; 9,3) — (8,1; 12,8) — (5,9; 9,3) Отношение рисков — 0,75 — 0,67 — 0,73 (95 % ДИ) — (0,57; 0,99) — (0,53; 0,84) — (0,59; 0,91) р-значение — 0,035 — < 0,001f — НП ЧООb — 67 — 51 — 69 — 53 — 69 — 54 (95 % ДИ) — (59,9; 73,0) — (44,5, 58,4) — (61,8,74,8) — (46,3; 60,2) — (62,5; 75,4) — (46,8; 60,6) Различие ЧОО (95 % ДИ) — 15e (5,9, 24,5) — 15e (6,0, 24,5) — НП P-значение — 0,0015 — 0,0014 — НП ПОc (месяцы) Медиана — 9,2d — 10,2d — 12,9 — 10,6 — 12,9 — 10,2 (95 % ДИ) — (7,4, НД) — (7,5, НД) — (9,4; 19,5) — (9,1, 13,8) — (9,3; 18,4) — (8,3; 13,8) a – выживание без прогрессирования (по оценке исследователя) b – общий процент пациентов с объективным ответом = полный ответ + частичный ответ c – продолжительность ответа d — в момент отчета большинство (≥ 59 %) оцененных исследователем ответов еще находились на стадии получения. e — различие в значениях ОЧО получают с учетом неокругленного значения ОЧО. f — дополнительный анализ был не запланирован, р-значение приведено без учета поправки на множественное тестирование НД — не достигнуто. НП — не применимо MEK116513 (COMBI-v): Исследование MEK116513 было рандомизированным, открытым исследованием III фазы с 2 группами, в котором сравнивалось сочетание дабрафениба и траметиниба с монотерапией вемурафенибом при метастатической меланоме, позитивной по мутации BRAF V600. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, а ключевой вторичной конечной точкой – ВБП. Пациенты были распределены по группам по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (выше ВГН и ниже ВГН) и по типу мутации BRAF (V600E и V600K). Всего было рандомизировано 704 пациента в соотношении 1:1 для получения либо сочетания препаратов, либо вемурафениба. Большинство пациентов были европеоидной расы (более 96 %) и мужского пола (55 %), медиана возраста составила 55 лет (24 % были старше 65 лет). У большинства субъектов была стадия заболевания IV M1c (61 %). У большинства субъектов был уровень ЛДГ ниже ВГН (67 %), функциональный статус по ECOG 0 (70 %) и метастазы во внутренние органы в исходном состоянии (78 %). У 54 % пациентов в исходном состоянии было менее 3 очагов болезни. У большинства пациентов была меланома, позитивная по мутации BRAF V600E (89 %). В исследование не включались пациенты с метастазами в головной мозг. Медиана общей выживаемости (ОВ) и ожидаемые показатели 1-годичной, 2-годичной, 3-летней, 4-летней и 5-летней выживаемости представлены в Таблице 8. Из анализа ОВ через 5 лет видно, что медиана ОВ для комбинированной терапии примерно на 8 месяцев выше по сравнению с монотерапией вемурафенибом (26,0 месяцев против 17,8 месяцев), при этом 5-летняя выживаемость составляет 36 % для комбинированной терапии по сравнению с 23 % для монотерапии вемурафенибом (Таблица 8, Рисунок 2). Кривая выживаемости Каплана-Мейера стабилизируется на отрезке от 3 до 5 лет (см. Рисунок 2). Общая 5-летняя выживаемость пациентов, у которых в исходном состоянии был нормальный уровень ЛДГ, составляла 46 % (95 % ДИ: 38,8; 52,0) в группе комбинированной терапии по сравнению с 28 % (95 % ДИ: 22,5; 34,6) в группе монотерапии вемурафенибом. Общая 5-летняя выживаемость пациентов, у которых в исходном состоянии был повышенный уровень ЛДГ, составляла 16 % (95% ДИ: 9,3; 23,3) в группе комбинированной терапии по сравнению с 10 % (95% ДИ: 5,1; 17,4) в группе монотерапии вемурафенибом. Таблица 8. Показатели общей выживаемости (ОВ) в исследовании MEK116513 (COMBI-v) Анализ ОВ (прекращение учета данных 13 марта 2015 г.) — Анализ 5-летней ОВ (прекращение учета данных 08 октября 2018 г.) Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) Число пациентов Смертельный исход, n (%) — 155 (44) — 194 (55) — 216 (61) — 246 (70) Ожидаемая ОВ (месяцы) Медиана (95 % ДИ) — 25,6 (22,6–НД) — 18,0 (15,6–20,7) — 26,0 (22,1–33,8) — 17,8 (15,6–20,7) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) — 0,66 (0,53–0,81) — 0,70 (0,58–0,84) р-значение — < 0,001 — НП Ожидаемая ОВ, % (95 % ДИ) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) 1 год — 72 (67–77) — 65 (59–70) 2 года — 53 (47,1–57,8) — 39 (33,8–44,5) 3 года — 44 (38,8–49,4) — 31 (25,9–36,2) 4 года — 39 (33,4–44,0) — 26 (21,3–31,0) 5 лет — 36 (30,5–40,9) — 23 (18,1–27,4) НД — не достигнуто, НП — не применимо. Рисунок 2.Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера – уточненный анализ исследования MEK116513 Статистически значимые улучшения для вторичной конечной точки ВБП устойчиво сохранялись через 5 лет в группе комбинированной терапии в отличие от группы с монотерапией вемурафенибом. Также было отмечено увеличение общего процента пациентов с объективным ответом (ЧОО) и большая продолжительность ответа (ПО) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой с монотерапией вемурафенибом (Таблица 9). Таблица 9. Результаты оценки эффективности в исследовании MEK116513 (COMBI-v) Первичный анализ (дата прекращения учета данных 17 апреля 2014 г.) — 5-летний анализ (дата прекращения учета данных 08 октября 2018 г.) Конечная точка — Дабрафениб + траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) ВБПa Прогрессирующее заболевание или смертельный исход, n (%) — 166 (47) — 217 (62) — 257 (73) — 259 (74) Медиана ВБП (месяцы) — 11,4 — 7,3 — 12,1 — 7,3 (95 % ДИ) — (9,9–14,9) — (5,8–7,8) — (9,7–14,7) — (6,0–8,1) Отношение рисков — 0,56 — 0,62 (95 % ДИ) — (0,46–0,69) — (0,52–0,74) р-значение — < 0,001 — НП ЧООb — 64 — 51 — 67 — 53 % (95 % ДИ) — (59,1; 69,4) — (46,1; 56,8) — (62,2–72,2) — (47,2–57,9) Различие ЧОО — 13 — НП (95 % ДИ) — (5,7; 20,2) P-значение — 0,0005 — НП ПОс (месяцы) Медиана — 13,8d — 7,5d — 13,8 — 8,5 (95 % ДИ) — (11,0, НД) — (7,3; 9,3) — (11,3–18,6) — (7,5–9,3) a – выживание без прогрессирования (по оценке исследователя) b – общий процент пациентов с объективным ответом = полный ответ + частичный ответ c – продолжительность ответа d — в момент отчета большинство (59 % дабрафениб + траметиниб, 42 % вемурафениб) оцененных исследователем ответов еще находились на стадии получения. НД — не достигнуто. НП — не применимо Предшествующая терапия ингибиторами BRAF Имеются ограниченные данные о пациентах, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом, у которых отмечалось прогрессирование при предварительном применении ингибитора BRAF. Часть В исследования BRF113220 включала когорту из 26 пациентов, у которых заболевание прогрессировало при лечении ингибитором BRAF. Сочетание траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день продемонстрировало ограниченную клиническую активность у пациентов, заболевание у которых прогрессировало при лечении ингибитором BRAF. Процент подтвержденного ответа по оценке исследователя составил 15 % (95 % ДИ: 4,4; 34,9), а медиана ВБП составила 3,6 месяцев (95% ДИ: 1,9; 5,2) Аналогичные результаты наблюдались у 45 пациентов, которые перешли из группы монотерапии дабрафенибом в группу сочетания траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день в части С данного исследования. Из этих пациентов у 13% наблюдался подтвержденный ответ (95% ДИ: 5,0; 27,0) при медиане ВБП 3,6 месяцев (95 % ДИ: 2; 4). Пациенты с метастазами в головной мозг Эффективность и безопасность применения дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF, метастазирующей в головной мозг, изучалась в ходе не рандомизированного открытого многоцентрового исследования II фазы (COMBI-MB). В исследование были включены 125 пациентов, которых разделили на 4 когорты: • Когорта А: пациенты с меланомой с мутацией BRAFV600E, с бессимптомными метастазами в головном мозге, которым ранее не проводилась местная терапия, воздействующая на головной мозг, c функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG). • Когорта В: пациенты с меланомой с мутацией BRAFV600E, с бессимптомными метастазами в головном мозге, которым ранее проводилась местная терапия, воздействующая на головной мозг, c функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG). • Когорта С: пациенты с меланомой с мутацией BRAFV600D/K/R, с бессимптомными метастазами в головном мозге, которым ранее проводилась либо не проводилась местная терапия, воздействующая на головной мозг, c функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG). • Когорта D: пациенты с меланомой с мутацией BRAFV600D/E/K/R, с метастазами в головном мозге, сопровождающимися клиническими проявлениями, которым ранее проводилась либо не проводилась местная терапия, воздействующая на головной мозг, c функциональным статусом 0, 1 или 2 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG). Первичной конечной точкой исследования был внутричерепной ответ на терапию в Когорте А, определяемый как число пациентов (в процентах) с подтвержденным внутричерепным ответом, оцененным исследователем с использованием модифицированных «Критериев оценки ответа солидных опухолей» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1). Вторичные конечные точки включали внутричерепной ответ на терапию в Когортах B, C и D. Из-за малого размера выборки, что отражено широкими доверительными интервалами, следует с осторожностью интерпретировать результаты в Когортах B, C и D. Результаты оценки эффективности приведены в Таблице 10. Таблица 10. Результаты оценки эффективности (по оценке исследователя) в исследовании COMBI-MB. Все пациенты, получавшие терапию Конечные точки/оценка — Когорта А n = 76 — Когорта В n = 16 — Когорта С n = 16 — Когорта D n = 17 Внутричерепной ответ, % (95 % ДИ) 59 (47,3–70,4) — 56 (29,9–80,2) — 44 (19,8–70,1) — 59 (32,9–81,6) Длительность внутричерепного ответа, медиана, месяцы (95 % ДИ) 6,5 (4,9–8,6) — 7,3 (3,6–12,6) — 8,3 (1,3–15,0) — 4,5 (2,8–5,9) Общий процент пациентов с объективным ответом, % (95 % ДИ) 59 (47,3–70,4) — 56 (29,9–80,2) — 44 (19,8–70,1) — 65 (38,3–85,8) Выживание без прогрессирования, медиана, месяцы (95 % ДИ) 5,7 (5,3–7,3) — 7,2 (4,7–14,6) — 3,7 (1,7–6,5) — 5,5 (3,7–11,6) Общая выживаемость, медиана, месяцы (95 % ДИ) 10,8 (8,7–17,9) — 24,3 (7,9–НД) — 10,1 (4,6–17,6) — 11,5 (6,8–22,4) ДИ — доверительный интервал,НД — не достигнуто • Монотерапия дабафенибом Эффективность применения дабрафениба для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 оценили в ходе 3 клинических исследований (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] и BRF113710 [BREAK-2]), включая пациентов с мутациями BRAF V600E и/или V600K [3, 6]. В клинические исследования было включено 402 пациента с BRAF V600E и 49 пациентов с мутацией BRAF V600K. Пациенты с меланомой с иной мутацией BRAF, кроме V600E, были исключены из подтверждающего исследования. У пациентов с мутацией V600K в несравнительных исследованиях отмечается более низкая активность, чем у пациентов с мутацией V600E. Данные по пациентам с меланомой с иными мутациями BRAF V600, кроме мутаций V600E и V600K, отсутствуют. Эффективность дабрафениба у пациентов, ранее получавших лечение ингибитором протеин киназы, не изучалась. Пациенты, ранее не получавшие лечение (результаты исследования фазы III [BREAK-3]) Эффективность и безопасность применения дабрафениба оценили в ходе рандомизированного открытого исследования фазы III [BREAK-3], в котором сравнивали дабрафениб с дакарбазином (DTIC) в популяции пациентов, ранее не получавших лечение, с мутацией BRAF V600E, распространенной (нерезектабельной, стадия III) или метастатической меланомой (стадия IV). Пациентов с меланомой с иными мутациями BRAF, кроме V600E, исключили из исследования. Основная цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности применения дабрафениба в сравнении с DTIC с учетом ВБП по оценке исследователя. Пациентам в группе DTIC разрешили перейти в группу дабрафениба после независимого рентгенологического подтверждения прогрессирования с момента исходной оценки. Исходные характеристики были сбалансированы между лечебными группами. Шестьдесят процентов пациентов были мужчинами, 99,6 % пациентов — представителями европеоидной расы. Средний возраст составил 52 года (21 % были в возрасте старше 65 лет); 98,4 % пациентов имели функциональный статус 0 или 1 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG); и 97 % пациентов имели в анамнезе метастазы. В ходе предустановленного анализа с прекращением сбора данных 19 декабря 2011 г. удалось достичь значительного улучшения в первичной конечной точке показателя ВБП (ОР=0,30; 95% ДИ 0,18; 0,51; p <0,0001). Данные по эффективности, полученные в ходе первичного анализа и ретроспективного анализа с 6-месячным дополнительным периодом последующего наблюдения, обобщены в Таблице 11. Данные по ОВ из дополнительного ретроспективного анализа с прекращением сбора данных 18 декабря 2012 г. представлены на рис. 3. Таблица 11. Эффективность результатов у ранее не леченных пациентов (исследование BREAK-3, 25 июня 2012 года) Данные от 19 декабря 2011 года — Данные от 25 июня 2012 года Дабрафениб (n = 187) — Дакарбазин (n = 63) — Дабрафениб (n = 187) — Дакарбазин (n = 63) Выживаемость без прогрессирования Медианное значение (месяцы) (95 % ДИ) — 5,1 (4,9; 6,9) — 2,7 (1,5; 3,2) — 6,9 (5,2; 9,0) — 2,7 (1,5, 3,2) Соотношение рисков (95% ДИ) — 0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001 — 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001 Общий ответa % (95% ДИ) — 53 (45,5; 60,3) — 19 (10,2; 30,9) — 59 (51,4; 66,0) — 24 (14; 36,2) Продолжительность ответа Медианное значение (месяцы) (95 % ДИ) — n = 99 5,6 (4,8, НД) — n = 12 НД (5,0, НД) — N=110 8,0 (6,6; 11,5) — N = 15 7,6 (5,0; 9,7) Сокращения: ДИ: доверительный интервал; DTIC: дакарбазин; ОР: отношение рисков; НД: не достигнуто a Определяется как полный ответ + частичный ответ. В дату прекращения учета данных 25 июня 2012 г. 35 (55,6 %) из 63 пациентов, рандомизированных в группу приема DTIC, перевели в группу дабрафениба, а у 63 % пациентов, рандомизированных в группу дабрафениба, и 79 % пациентов, рандомизированных в группу DTIC, заболевание прогрессировало либо отмечался смертельный исход. Медиана ВБП после перевода составляла 4,4 месяца. Таблица 12. Данные по выживаемости на основании первичного анализа и ретроспективного анализа Дата прекращения сбора данных — Лечение — Число смертельных исходов (%) — Отношение рисков (95 % ДИ) 19 декабря 2011 г. — дакарбазин — 9 (14 %) — 0,61 (0,25; 1,48) (а) дабрафениб — 21 (11 %) 25 июня 2012 г. — дакарбазин — 21 (33%) — 0,75 (0,44; 1,29) (а) дабрафениб — 55 (29%) 18 декабря 2012 г. — дакарбазин — 28 (44%) — 0,76 (0,48; 1,21) (а) дабрафениб — 78 (42%) (а) На момент прекращения сбора данных результаты по пациентам не цензурировались. Данные по ОВ из дополнительного ретроспективного анализа с прекращением сбора данных 18 декабря 2012 г. показали 12-месячную частоту ОВ равную 63 % и 70 % в группах дакарбазина (DTIC) и дабрафениба, соответственно. DTICDTICDTICDTIC Рисунок 3. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера (BREAK-3) (18 декабря 2012 г.) Пациенты с метастазами в головной мозг (данные исследования фазы II (BREAK-MB) Исследование BREAK-MB представляло собой многоцентровое открытое исследование фазы II в двух когортах, оценивающим внутричерепной ответ на терапию дабрафенибом у пациентов с гистологически подтвержденной (стадия IV) меланомой с мутацией BRAF (V600E or V600K), метастазирующей в мозг. Пациентов включили в когорту А (пациенты, не получавшие ранее местную терапию по поводу метастазов в головной мозг) или когорту В (пациенты, получавшие ранее местную терапию по поводу метастазов в головной мозг). Первичной конечной точкой исследования была общая частота внутричерепного ответа (ОЧВО) в популяции пациентов с мутацией V600E (по оценке исследователей). Подтвержденная ОЧВО и прочие данные по эффективности по оценке исследователя показаны в таблице 13. Таблица 13. Данные по эффективности терапии у пациентов с метастазами в головной мозг (исследование BREAK-МВ) Все пациенты, получившие лечение BRAF V600E (первичный) — BRAF V600K Когорта A N=74 — Когорта B N=65 — Когорта А N=15 — Когорта B N=18 Общая частота внутричерепного ответа, % (95% ДИ)a 39 % (28,0; 51,2) P < 0,001b — 31 % (19,9; 43,4) P < 0,001b — 7 % (0,2; 31,9) — 22 % (6,4; 47,6) Длительность внутричерепного ответа, медиана, месяцы (95 % ДИ) n = 29 4,6 (2,8, НП) — n = 20 6,5 (4,6; 6,5) — n = 1 2,9 (НП, НП) — n = 4 3,8 (НП, НП) Общий ответ, % (95% CI)a 38 % (26,8; 49,9) — 31 % (19,9; 43,4) — 0 (0; 21,8) — 28 % (9,7; 53,5) Длительность ответа, медиана, месяцы (95 % ДИ) n = 28 5,1 (3,7, НП) — n = 20 4,6 (4,6; 6,5) — Н/П — n = 5 3,1 (2,8, НП) Средняя выживаемость без прогрессирования, месяцы (95 % ДИ) 3,7 (3,6; 5,0) — 3,8 (3,6; 5,5) — 1,9 (0,7; 3,7) — 3,6 (1,8; 5,2) Средняя общая выживаемость, месяцы (95 % ДИ) Медианное значение (месяцы) — 7,6 (5,9, НП) — 7,2 (5,9, НП) — 3,7 (1,6; 5,2) — 5,0 (3,5, НП) Сокращения: ДИ: доверительный интервал; НД: не достигается, НП: не применимо a Подтвержденный ответ. b Это исследование было разработано для подтверждения или опровержения нулевой гипотезы о том, что ОЧВО ≤ 10% (на основании данных ретроспективного исследования), в пользу альтернативной гипотезы о том, что ОЧВО ≥ 30% у пациентов с мутацией BRAF V600E. Пациенты, которые ранее не получали лечения или не ответили на не менее чем один курс системной терапии (результаты исследования фазы II [BREAK-2]) Исследование BRF113710 (BREAK-2) представляло собой многоцентровое несравнительное исследование, в которое включили 92 пациента с метастатической меланомой (стадия IV) и меланомой с подтвержденной мутацией BRAF V600E или V600K. Процент подтвержденного ответа в популяции у пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E (n = 76), по оценке исследователя, составил 59 % (95 % ДИ: 48,2; 70,3), а медиана продолжительности ответа составила 5,2 месяцев (95% ДИ: 3; 9, не поддается исчислению) на основании медианы последующего наблюдения равной 6,5 месяцев. Процент ответа у пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600K (n = 16) составил 13 % (95 % ДИ: 0,0; 28,7) с медианой продолжительности ответа, равной 5,3 месяцев (95% ДИ: 3,7; 6,8). Несмотря на ограничение в виде небольшого числа пациентов медиана ОВ соответствовала данным по пациентам с мутациями BRAF V600E. Адъювантное лечение меланомы стадии III BRF115532 (COMBI-AD) Безопасность и эффективность применения дабрафениба в комбинации с траметинибом оценили в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового двойного слепого исследования препарата фазы III (фаза IIIA [метастаз в лимфатический узел >1 мм], IIIB или IIIC) у пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции. Пациентов рандомизировали в группу комбинированной терапии (дабрафениб 150 мг два раза в сутки и траметиниб 2 мг один раз в сутки) или в группу двух плацебо в течение 12 месяцев в соотношении 1 : 1. Согласно критериям включения в исследование требовалось полное удаление меланомы с проведением полной лимфаденэктомии в течение 12 недель до рандомизации. Проведение системной противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию, было запрещено. В исследование включали пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе, без признаков заболевания в течение не менее 5 лет. В исследование не включали пациентов со злокачественными новообразованиями с подтвержденными активирующими мутациями гена RAS. Пациентов распределяли по группам с учетом статуса мутации в гене BRAF (V600E или V600K) и стадии заболевания до операции с использованием 7-ого издания руководства по стадированию рака Американского объединённого комитета по раку (с учетом подстадии стадии III, указывающей на разные уровни поражения лимфатических узлов, размер первичной опухоли и изъязвления). За первичную конечную точку принимали безрецидивную выживаемость (БРВ), по оценке исследователя, которую определяли как время с рандомизации до рецидива заболевания или смерти по любой причине. Оценку опухоли в ходе рентгенологического исследования проводили каждые 3 месяца в течение первых двух лет и впоследствии каждые 6 месяцев до возникновения первого рецидива. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ; ключевая вторичная точка), выживаемость, свободная от рецидивов, и выживаемость без наличия отдаленных метастаз (ВБОМ). В общей сложности 870 пациентов рандомизировали в группы комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов были европеоидной расы (99 %) и мужского пола (55 %), медиана возраста составила 51 год (18 % были старше 65 лет). В исследование включили пациентов с заболеванием всех подстадий стадии III до проведения резекции; у 18 % пациентов были поражены только лимфатические узлы, что можно было определить с помощью микроскопа и без изъязвления первичной опухоли. У большинства пациентов (91 %) была мутация BRAF V600E. Медиана продолжительности последующего наблюдения при первичном анализе составила 2,83 года в комбинированной группе дабрафениба и траметиниба и 2,75 года в группе плацебо. Данные первичного анализа БРВ представлены в таблице 14. В исследовании выявлено статистически значимое различие в первичных исходах оцененных исследователем, БРВ между группами лечения, при этом медиана БРВ для группы плацебо составила 16,6 месяцев и пока не была получена в группе комбинированного лечения (ОВ: 0,47; 95% доверительный интервал: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Наблюдаемое преимущество БРВ было систематически показано в подгруппах пациентов, включая возраст, пол и расу. Отмечались сопоставимые результаты, включая факторы стратификации для стадии заболевания и типа мутации BRAF V600. Таблица 14. Результаты эффективности по оценке исследователя в исследовании BRF115532 (COMBI-AD первичный анализ) Дабрафениб + траметиниб — Плацебо Параметр БРВ — (n = 438) — (n = 432) Количество явлений, n (%) Рецидив Рецидив с отдаленными метастазами Смерть — 166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (< 1 %) — 248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (< 1 %) Медианное значение (месяцы) (95 % ДИ) — НО (44,5, НО) — 16.6 (12,7; 22,1) Отношение рисков[1] (95 % ДИ) p-значение[2] — 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14 Коэффициент 1-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,88 (0,85; 0,91) — 0,56 (0,51; 0,61) Коэффициент 2-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,67 (0,63; 0,72) — 0,44 (0,40; 0,49) Коэффициент 3-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,58 (0,54; 0,64) — 0,39 (0,35; 0,44) [1] Отношение рисков получили с использованием стратифицированной модели Пайка. [2] Р-значение получили с учетом двустороннего стратифицированного логрангового критерия (в качестве факторов стратификации выступили стадия заболевания — IIIA vs. IIIB vs. IIIC — и тип мутации BRAF V600 — V600E vs. V600K). НПО = не оценивается. С учетом обновленных данных дополнительного 29-месячного периода последующего наблюдения по сравнению с первичным анализом (минимальный период последующего наблюдения 59 месяцев), преимущество БРВ сохранялось при оцененном ОР 0,51 (95 % ДИ: 0,42; 0,61) (Рисунок 4). 5-летний показатель БРВ составлял 52 % (95 % ДИ: 48, 58) в группе комбинированной терапии по сравнению с 36 % (95 % ДИ: 32, 41) в группе плацебо. ПлацебоПлацебоКоличество субъектов в группе рискаКоличество субъектов в группе рискаДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибДабрафениб + траметинибПлацебоПлацебоНПНПОР для рецидиваОР для рецидиваNЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ)NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ)GroupGroupВремя с момента рандомизации (месяцы)Время с момента рандомизации (месяцы)Доля выживших без рецидивовДоля выживших без рецидивов Плацебо Плацебо Количество субъектов в группе риска Количество субъектов в группе риска Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Дабрафениб + траметиниб Плацебо Плацебо НП НП ОР для рецидива ОР для рецидива NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ) NЯвленияМедиана, месяцы (95 % ДИ) Group Group Время с момента рандомизации (месяцы) Время с момента рандомизации (месяцы) Доля выживших без рецидивов Доля выживших без рецидивов Рисунок 4Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования BRF115532 (популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT), обновленные результаты) На момент окончательного анализа ОС медианная продолжительность наблюдения составила 8,3 года в группе комбинированного лечения и 6,9 года в группе плацебо. Наблюдаемая разница в ОС не была статистически значимой (HR: 0,80; 95% ДИ: 0,62, 1,01) со 125 событиями (29%) в группе комбинированного лечения и 136 событиями (31%) в группе плацебо. Расчетные 5-летние показатели ОС составили 79% в группе комбинированного лечения и 70% в группе плацебо, а расчетные 10-летние показатели ОС составили 66% в группе комбинированного лечения и 63% в группе плацебо.Немелкоклеточный рак легкого Исследование BRF113928 Эффективность и безопасность применения дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивались в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании фазы II в трех когортах у пациентов с НМРЛ стадии IV с мутацией BRAF V600E. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО), оцененная исследователем с использованием «Критериев оценки ответа солидных опухолей» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1). Вторичные конечные точки включали длительность ответа (ДО), выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), безопасность и популяционную фармакокинетику (ПФ). ЧОО, ДО и ВБП оценивались также Независимым наблюдательным комитетом (ННК) в порядке анализа чувствительности. Когорты включались в исследование последовательно. • Когорта A: Монотерапия (дабрафениб, 150 мг два раза в сутки), включено 84 пациента. 78 пациентов ранее получали системную терапию по поводу метастатического заболевания. • Когорта B: Комбинированная терапия (дабрафениб, 150 мг два раз в день, и траметиниб, 2 мг один раз в день), включено 59 пациентов. 57 пациентов ранее получали системную терапию (линия 1–3) по поводу метастатического заболевания. 2 пациента ранее не получали системную терапию и были включены в группу анализа для анализа в когорте C. • Когорта C: Комбинированная терапия (дабрафениб, 150 мг два раз в день, и траметиниб, 2 мг один раз в день), включено 34 пациента. Все пациенты получали исследуемый препарат в качестве первой линии терапии по поводу метастатического заболевания. Среди в общей сложности 93 пациентов, включенных в когорты комбинированной терапии В и С, большинство принадлежало к европеоидной расе (более 90 %), количество женщин и мужчин было практически одинаковым (54 % и 46 %), а медианный возраст составил 64 года среди пациентов, получавших терапию второй и последующих линий, и 68 лет — среди пациентов, получавших терапию первой линии. У большинства пациентов (94 %), включенных в когорты комбинированной терапии, функциональный статус по шкале ECOG был 0 или 1. Никогда ранее не курили 26 пациентов (28 %). У большинства пациентов отмечалась неплоскоклеточная гистология. В популяции, ранее получавшей терапию, 38 пациентов (67 %) получили ранее системную противораковую терапию первой линии по поводу метастатического заболевания. На момент первичного анализа, первичная конечная точка ЧОО по оценке исследователями популяции пациентов терапии первой линии составила 61,1 % (95 % ДИ: 43,5 %; 76,9 %), а в популяции получавших лечение ранее — 66,7 % (95 % ДИ: 52,9 %; 78,6 %). Этот показатель удовлетворял критерию статистической значимости для отклонения нулевой гипотезы о том, что ЧОО для дабрафениба в комбинации с траметинибом применительно к этой популяции больных НМРЛ было меньше либо равно 30 %. Результаты определения ЧОО, полученные ННК, согласовывались с результатами оценки исследователей. Ответ был длительным; медианная ДО в популяции ранее получавших терапию достигала 9,8 месяца (95 % ДИ: 6,9; 16,0) по оценке исследователей. Эффективность комбинации с траметинибом была выше при непрямом сравнении с монотерапией дабрафенибом в когорте A. Окончательный анализ эффективности, проведенный через 5 лет после первой дозы последнего субъекта, представлен в таблице 15. Таблица 15.Резюме по эффективности в когортах с комбинированной терапией на основе оценок исследователями и независимого рентгенологического заключения Конечная точка — Анализ — 1-ялиния комбинации n = 361 — 2-я линия комбинации плюс n = 5711 Общий подтвержденный ответ n (%) (95% ДИ) — Исследователь НКК — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) Медианная ДО, месяцы (95 % ДИ) — Исследователь НКК — 10.2 (8.3, 15.2)15.2 (7.8, 23.5) — 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2) Медианная ВБП, месяцы (95 % ДИ) — Исследователь НКК — 10.8 (7.0, 14.5)14.6 (7.0, 22.1) — 10.2 (6.9, 16.7)8.6 (5.2, 16.8) Медианная ОВ, месяцы (95 % ДИ) — – — 17.3 (12.3, 40.2) — 18.2 (14.3, 28.6) 1 Окончание сбора данных: 7 января 2021 г. Удлинение интервала QT Наихудший случай удлинения QTc на более чем 60 миллисекунд (мс) наблюдался у 3 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом (один случай — более 500 мс в объединенной выборке для оценки безопасности). В исследовании MEK115306 фазы III у пациентов, получивших траметиниб в комбинации с дарбафенибом, отмечался наихудший случай удлинения QTcB до более чем 500 мс; показатель QTcB увеличился более чем на 60 с исходного уровня у 1 % (3/209) пациентов. В исследовании фазы III MEK116513 у четырех пациентов (1 %), получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, отмечалось увеличение QTcB степени 3 (более 500 мсек). У двух из этих пациентов наблюдалось увеличение QTcB степени 3 (более 500 мс), что также было ростом на более чем 60 мс от исходного уровня. В исследовании QT при многократном приеме препарата оценили потенциальное воздействие дабрафениба на удлинение интервала QT. Превышающая терапевтическую доза дабрафениба в 300 мг дважды в сутки давалась 32 пациентам с опухолями с позитивной мутацией BRAF V600. Клинически значимого воздействия дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не выявлено. Прочие исследования - анализ тактики лечения лихорадки Исследование CPDR001F2301 (COMBI-i) и исследование CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Лихорадка наблюдается у пациентов, получающих комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом. в первоначальных регистрационных исследованиях комбинированной терапии при нерезектабельной или метастатической меланоме (COMBI-d и COMBI-v; всего N = 559) и при адъювантном лечении меланомы (COMBI-AD, N = 435) в случае развития лихорадки (температура тела ≥ 38,5 °C) рекомендовалось прерывать прием только дабрафениба. в двух последующих исследованиях при нерезектабельной или метастатической меланоме (контрольная группа COMBI-i, N=264) и в условиях адъювантного лечения меланомы (COMBI-Aplus, N=552) было рекомендовано прекратить прием обоих лекарственных препаратов при температуре пациента ≥38 oC (COMBI- Aplus) или при первых симптомах лихорадки (COMBI-i; COMBI-Aplus при рецидивирующей лихорадке). в исследованиях COMBI-i и COMBI-Aplus наблюдалась более низкая частота лихорадки 3/4 степени, осложненной лихорадки, госпитализации по поводу серьезных нежелательных явлений лихорадки, представляющих особый интерес (НЯПОИ), продолжительности НЯПОИ лихорадки и полного прекращения приема обоих лекарственных препаратов в связи с НЯПОИ лихорадки (последнее только при адъювантном лечении) по сравнению с исследованиями COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. Исследование COMBI-Aplus достигло своей основной конечной точки с совокупной частотой 8,0 % (95 % ДИ: 5,9; 10,6) для лихорадки 3/4 степени, госпитализации по поводу лихорадки или полного прекращения лечения в связи с лихорадкой по сравнению с 20,0 % (95 % ДИ: 16,3; 24,1) для исторического контроля (COMBI-AD).

Режим дозирования Лечение препаратом Тафинлар® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала приема препарата Тафинлар® необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® при лечении меланомы или немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар® не следует применять при лечении меланомы или немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF дикого типа. Дозы Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата Тафинлар® в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом. Рекомендованная доза траметиниба при применении в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг один раз в сутки. Метод и путь введения Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует разжевывать или открывать, а также не следует смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба. Препарат Тафинлар® следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время. При рвоте у пациента после приема препарата Тафинлар® пациент не должен принимать дозу снова. Пациент должен, руководствуясь порядком приема, принять следующую дозу в установленное время. Длительность лечения Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение траметинибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность (см. таблицу 2). Адъювантное лечение больных меланомой должно продолжаться в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания и неприемлемой токсичности. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если прием очередной дозы препарата Тафинлар® был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Если доза траметиниба пропущена, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, принять только дозу траметиниба, если остается больше 12 часов до следующей запланированной дозы. Когда дабрафениб и траметиниб применяются в комбинации, принимать ежедневную дозу траметиниба один раз в сутки в одно и то же время либо с утренней, либо с вечерней дозой дабрафениба. Монотерапия и комбинация с траметинибом Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблица 1 и 2). Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы. В случае увеита изменение дозы не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг дважды в сутки. Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар® Изменение дозировок Критерии получаемой дозы — Доза дабрафениба, применяемая в монотерапии или в комбинации с траметинибом — Доза траметиниба* Только в случае применения в комбинации с дабрафенибом Полная доза — 150 мг дважды в сутки — 2 мг один раз в сутки Первое снижение — 100 мг дважды в сутки — 1,5 мг один раз в сутки Второе снижение — 75 мг дважды в сутки — 1 мг один раз в сутки Третье снижение — 50 мг дважды в сутки — 1 мг один раз в сутки Корректировка дозы дабрафениба, составляющей менее 50 мг два раза в сутки, либо в монотерапии, либо в комбинации с траметинибом не рекомендуется. В случае применения в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба, составляющей менее 1 мг один раз в сутки, не рекомендуется. * Инструкции по дозированию для лечения в монотерапи с траметинибом см. инструкции по медицинскому применению в разделе «Режим дозирования и способ применения». При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2). Изменение дозировок или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы. Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5 ºC. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по изменению дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки. Таблица 2. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар® в зависимости от степени побочных реакций (за исключением лихорадки) Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)* — Изменение рекомендованной дозы дабрафениба, применяемой в монотерапии или в комбинации с траметинибом Степень 1–2 (переносимые) — Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний. Степень 2 (непереносимые) или степень 3 — Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень. Степень 4 — Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени; при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень. * — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC-AE), версия 4.0. После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки. Лихорадка При повышении температуры тела пациента ≥ 38 °C терапию следует прервать (как при использовании дабрафениба в качестве монотерапии, так и в комбинации дабрафениба с траметинибом) в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки. Должно быть начато лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции и, если необходимо, лечить в соответствии с местной практикой. При отсутствии у пациента симптомов в течение как минимум 24 часов терапию дабрафенибом или комбинацией дабрафениба с траметинибом следует возобновить либо 1) на том же уровне дозы, либо 2) со снижением дозы на один уровень, если лихорадка повторялась и/или сопровождалась другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность. При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить приём, за исключением случаев, указанных ниже. Исключительные случаи, когда изменение дозы необходимо только для одного из двух видов лечения, подробно описаны в отношении: лихорадки, увеита, не кожных злокачественных новообразований с положительной RAS-мутацией (главным образом связанные с дабрафенибом), уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной легочной болезни (ИЛБ) / пневмонии (в первую очередь связанной с траметинибом). Исключительные случаи изменения дозы при определенных нежелательных реакциях (при снижении дозы только для одного вида терапии) Увеиты Изменение дозировки не требуется до тех пор, пока эффективность местной противовоспалительной терапии сохраняется. Если увеиты не поддаются местному лечению, следует приостановить терапию препаратом Тафинлар® до разрешения офтальмологического воспаления, с дальнейшим возобновлением терапии со сниженной на один уровень дозой дабрафениба. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификация дозы траметиниба не требуется. Не кожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией Необходимо рассмотреть пользу и риск, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с не кожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) / дисфункция левого желудочка Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом и происходит бессимптомное, абсолютное снижение ФВЛЖ> 10 % по сравнению с исходным уровнем, а фракция выброса составляет менее установленной нижней границы нормы (НГН), смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) Если пациенты сообщают о новых зрительных нарушениях, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС. Пациенты с ИЛБ или пневмонией Рекомендации по изменению дозы траметиниба у участвующих в клинических исследованиях пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по медицинскому применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии. Особые группы пациентов Дети и подростки Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с легким и средним нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек в монотерапии или в комбинации с траметинибом. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Препарат Тафинлар® и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при среднем или тяжелом нарушениях функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени в монотерапии или в комбинации с траметинибом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

Нежелательные лекарственные реакции при монотерапии дабрафенибом: Очень часто - папиллома - снижение аппетита - головная боль - тошнота, рвота, диарея - кашель - нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - артралгия, миалгия, боль в конечностях - пирексия, астения, озноб, утомляемость, гипертермия Часто - акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак кожи, себорейный кератоз - гипофосфатемия - гипергликемия - запор - нарушения со стороны кожи (актинический (старческий) кератоз, поражения кожи, сухость кожи, эритема, зуд, фоточувствительность) - гриппоподобный синдром - периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) Нечасто - новый случай первичной меланомы - гиперчувствительность - саркоидоз - увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока) - панкреатит - нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность - панникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки) Неизвестно - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз Комбинированная терапия препаратами дабрафениб и траметиниб Очень часто - назофарингит - снижение аппетита - головная боль, головокружение - гипертензия, кровотечение - кашель - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы - сухость кожи, зуд, сыпь, эритема - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы - утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения - гриппоподобный синдром Часто - инфекции мочевыводящих путей, флегмона, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь - плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератокарцинома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия - нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит - снижение фракции выброса сердца - атриовентрикулярная блокада - гипотензия, лимфатический отек - одышка - сухость во рту, стоматит - повышение уровня щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы и креатинфосфокиназы в крови - акнеформный дерматит, актинический (старческий) кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки), поверхностные трещины на коже, фоточувствительность - воспаление слизистых оболочек, отек лица - периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) Редко - перфорация желудочно-кишечного тракта - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Нечасто - новый случай первичной меланомы, акрохордон (мягкая фиброма) - гиперчувствительность - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, окологлазничный отек - брадикардия - панкреатит, колит - нарушение функции почек, нефрит - пневмонит Неизвестно - миокардит - синдром Стивенса-Джонсона - медикаментозная реакция в виде эозинофилии и системных симптомов - генерализованный отшелушивающий дерматит - синдром лизиса опухоли - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специфического лечения при передозировке дабрафенибом не существует. Если происходит передозировка, следует проводить поддерживающее лечение и при необходимости проводить соответствующий мониторинг.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600 Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF дикого типа или НМРЛ с мутацией гена BRAF дикого типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF дикого типа или НМРЛ с BRAF дикого типа. Дабрафениб в сочетании с траметинибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF Ограниченные данные пациентов, применяющих комбинацию дабрафениба с траметинибом, у которых отмечалось прогрессирование при предварительном применении ингибитора BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена. Новые злокачественные новообразования Новые злокачественные новообразования, кожные и не кожные, могут возникать тогда, когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом. Кожные злокачественные новообразования Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) Случаи ПРК (включая кератоакантому) сообщались у пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. В исследованиях фазы III MEK115306 и MEK116513 у пациентов с метастатической меланомой ПРК возникала у 10 % (22/211) пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и у 18 % (63/349) пациентов, получающих вемурафениб в монотерапии, соответственно. В объединенной выборке для оценки безопасности пациентов с метастатической меланомой и распространенным НМРЛ ПРК возникала у 2% (19/1076) пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Среднее время до диагностирования первого возникновения ПРК в исследовании MEK115306 составляло 223 дня (диапазон от 56 до 510 дней) в группе терапии в комбинации препаратов и 60 дней (диапазон от 9 до 653 дней) в группе с применением дабрафениба в монотерапии. В клиническом исследовании фазы III BRF115532 (COMBI-AD) у пациентов, получающих адъювантное лечение меланомы, ПК развилась у 1% (6/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с препаратом траметиниб, по сравнению с 1% (5/432) пациентов на момент первичного анализа, получавших плацебо. В течение длительного периода наблюдения (до 10 лет) после лечения еще 2 пациента сообщили о ПК в каждой группе лечения. Медиана времени до возникновения первого события ПК в группе комбинированной терапии в исследовании с предоставлением адъювантного лечения составила около 21 недель, в группе плацебо – 34 недели. Перед терапией ПРК с применением дабрафениба, в течение месяца после начала лечения и в течение шести месяцев после лечения рекомендуется проводить осмотр кожи. Контроль следует проводить в течение 6 месяцев после прекращения лечения препаратом дабрафениб или до начала терапии другими противоопухолевыми средствами. При лечении ПК иссекают участок кожи; лечение препаратом дабрафениб или комбинацией препаратов дабрафениб и траметиниб следует продолжать без коррекции дозы. Пациентам сообщают о необходимости незамедлительно связаться со своим врачом в случае появления новых поражений. Новая первичная меланома В клинических исследованиях сообщалось о новых первичных меланомах у пациентов, получающих терапию дабрафенибом. В клинических исследованиях неоперабельной или метастатической меланомы эти случаи были выявлены в течение первых 5месяцев применения дабрафениба в монотерапии. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. Необходимо проводить обследование кожи, как в случае с ПК. Некожные злокачественные новообразования Эксперименты in vitro показали парадоксальную активацию сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАП-киназы) в клетках BRAF дикого типа с RAS-мутациями в случае воздействия ингибиторов BRAF. Это увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб при наличии мутаций RAS. О RAS-ассоциированных злокачественных образованиях сообщалось в клинических исследованиях, в обоих случаях с другим ингибитором BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и не кожный ПКР головы и шеи), а также при монотерапии дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчного протока) и при применении дабрафениба в комбинации с ингибитором МАП-киназы (MEK), траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы). До начала лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, компьютерной томографией органов грудной клетки / живота как минимум. Во время лечения необходимо выполнять мониторинг пациентов в зависимости от конкретного клинического случая, который может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию органов грудной клетки / живота каждые 6 месяцев. Рекомендуется обследование анальной области и гинекологическое обследование (у женщин) перед началом и в конце лечения или в случае клинических показаний. С учетом клинических показаний необходимо выполнять клинический анализ крови. Прежде чем применять дабрафениб, необходимо рассмотреть вопрос пользы и риска у пациентов с имеющимися ранее или сопутствующими ассоциированными с раком RAS-мутациями. Модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. После прекращения применения дабрафениба необходимо продолжать мониторинг не кожных вторичных/рецидивирующих злокачественных образований в течение периода до 6 месяцев или до момента начала применения другой противоопухолевой терапии. В отношении выявленных отклонений от нормы должны применяться меры в соответствии с клинической практикой. Кровотечения Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимавших комбинацию дабрафениба и траметиниба по поводу неоперабельной или метастатической меланомы в клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании НМРЛ II фазы. Для получения дополнительной информации, смотрите инструкцию траметиниба. Нарушение зрения Офтальмологические реакции в клинических исследованиях, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, сообщались у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие зрительных признаков и симптомов (таких как изменение зрения, светобоязнь и боль глаз). В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспаления глаз хорошо контролируются с помощью препаратов для местного применения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После диагностирования увеита модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. У пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом, были зарегистрированы случаи биокулярного панувеита или биокулярного иридоциклита, указывающие на синдром Фогта-Коянаги-Харады. Откажитесь от применения дабрафениба до разрешения глазного воспаления и рассмотрите возможность консультации с офтальмологом. Может потребоваться системное лечение кортикостероидами. ОПЭС (отслойка пигментного эпителия сетчатки) и ОВС (окклюзия вены сетчатки) могут возникнуть при приеме дабрафениба в сочетании с траметинибом. Пожалуйста, смотрите общую характеристику лекарственного препарата (ОХЛП) траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется при приеме в сочетании с траметинибом после постановки диагноза ОПЭС или ОВС. Лихорадка Лихорадка сообщалась в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. У 1% пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение. При терапии в комбинации препаратов частота возникновения и тяжесть лихорадки увеличиваются. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых явлений возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца, и приблизительно у одной третьей пациентов выявлялось 3 или больше явлений. При повышении температуры тела пациента ≥ 38 °C, терапию следует прервать (как при использовании дабрафениба в монотерапии, так и в комбинации дабрафениба с траметинибом) (см. раздел 5.1). в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Терапия может быть возобновлена после нормализации температуры тела. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, лечение должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка разрешится, и в соответствии с клинической целесообразностью. Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка Сообщалось, что дабрафениб в комбинации с траметинибом снижает ФВЛЖ. Для получения дополнительной информации, смотрите инструкцию траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом. Нарушение функции почек Почечная недостаточность выявлялась у <1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите. Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина >1,5 x верхняя граница нормы (ULN)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность. Нарушения функции печени В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг функции печени можно продолжить и впоследствии, если есть клинические показания. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Артериальная гипертензия При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/Пневмонит Случаи пневмонии или ИЗЛ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, тогда терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе. Сыпь Сыпь наблюдалась приблизительно у 24% пациентов в исследованиях сочетания траметиниба и дабрафениба. Большинство из указанных случаев были 1 и 2 степени и не требовали прекращения лечения или снижения дозы. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Рабдомиолиз Рабдомиолиз сообщался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Панкреатит Панкреатит сообщался у <1% пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании неоперабельной или метастатической меланомы и примерно 4% пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании НМРЛ. Один из случаев произошел в первый день применения дабрафениба у пациента с метастатической меланомой и повторился при следующем приеме сниженной дозы. В исследовании с применением адъювантной терапии у пациентов с меланомой сообщалось о развитии панкреатита у <1% (1/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, а также ни у одного пациента, получавшего плацебо. При необъяснимой боли в животе необходимо срочно измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат дабрафениб после эпизода панкреатита. Тромбоз глубоких вен/легочная эмболия Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. В случае возникновения симптомов ЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить. Тяжелые кожные побочные реакции Сообщалось о случаях серьезных кожных побочных реакций (СКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или смертельными, во время лечения комбинированной терапией дабрафенибом/траметинибом. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на наличие СКПР, дабрафениб и траметиниб следует отменить. Желудочно-кишечные расстройства Случаи колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации, смотрите инструкцию на траметиниба. Саркоидоз Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, в основном с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. в большинстве случаев лечение дабрафенибом и траметинибом было продолжено. в случае постановки диагноза саркоидоза следует рассмотреть вопрос о соответствующем лечении. Важно не интерпретировать саркоидоз как прогрессирование болезни. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз В пострегистрационном наблюдении у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, наблюдался гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Следует соблюдать осторожность при назначении дабрафениба в комбинации с траметинибом. В случае подтверждения ГЛГ следует прекратить прием дабрафениба и траметиниба и начать лечение ГЛГ. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Возникновение СЛО, который может быть фатальным, было связано с применением дабрафениба в сочетании с траметинибом (см. раздел «Противопоказания»). Факторы риска СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, уже имеющуюся хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотонию и кислую мочу. Пациентов с факторами риска развития СЛО следует тщательно наблюдать и рассмотреть возможность профилактической гидратации. СЛО следует лечить незамедлительно по клиническим показаниям. Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба. Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов. Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы. Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба. Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин Во время терапии и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба, а также через 16 недель после приема последней дозы траметиниба, в случае, когда он назначается в комбинации с дабрафенибом, женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или любых системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо использовать эффективные альтернативные методы контрацепции. Беременность Данные применения дабрафениба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность и эмбриофетальную токсичность, включая тератогенное действие. Дабрафениб не должен применяться у беременных женщин, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери перевешивает возможный риск для плода. Если пациентка забеременеет во время приема дабрафениба, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Смотрите инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом. Грудное вскармливание Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются с грудным молоком, невозможно исключить риск для ребенка в течение периода лактации. Должно быть принято решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения дабрафенибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Фертильность Данные для дабрафениба в монотерапии или в комбинации с траметинибом у человека отсутствуют. Дабрафениб может нарушать фертильность у мужчин и женщин, поскольку наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчины, принимающие дабрафениб в монотерапии или в сочетании с траметинибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Смотрите инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.

В инструкции не указано.

Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб Дабрафениб является субстратом метаболизирующих ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. Вероятно, лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Во время применения дабрафениба, если возможно, необходимо рассматривать альтернативные средства. Дабрафениб следует применять с осторожностью если совместно с дабрафенибом применяются сильные ингибиторы (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир). Избегать сопутствующего применения дабрафениба с сильными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)). Применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4), 400 мг один раз в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 71% увеличению показателя площади под кривой (AUC) дабрафениба и 33% увеличению Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Сопутствующее применение приводило к увеличениям показателя AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличения соответственно 82% и 68%). Уменьшение показателя AUC на 16% отмечалось для карбоксидабрафениба. Применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8), 600 мг два раза в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 47% увеличению показателя AUC дабрафениба, но не влияло на Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Гемфиброзил не оказывал значительного клинического действия на системное воздействие метаболитов дабрафениба (≤13%). Введение рифампина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в комбинации с 150 мг дабрафениба два раза в сутки привело к снижению Cmax (27%) и AUC (34%) при многократном введении дабрафениба. Не выявлено изменения показателя AUC для карбоксидабрафениба. Выявлено повышение показателя AUC для гидроксидабрафениба и снижение AUC для десметилдабрафениба на 30 %. При одновременном применении в многократных дозах 150 мг дабрафениба два раза в сутки и 40 мг рабепразола один раз в сутки (препарата, повышающего pH) отмечается повышение AUC дабрафениба на 3% и снижение Cmax дабрафениба на 12%. Такие изменения в AUC и Cmax дабрафениба считаются клинически незначимыми. Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), могут снизить биодоступность дабрафениба. Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих препарат, включая CYP3A4, CYP2C и CYP2B6, и могут увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровней в плазме лекарственного препарата, метаболизируемого этими ферментами, и может воздействовать на некоторые транспортируемые лекарственные препараты. Уменьшение концентраций в плазме может приводить к утрате или снижению клинического эффекта этих лекарственных препаратов. Также имеется риск повышенного образования активных метаболитов этих лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут индуцироваться, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида). Транспортный белок Pgp может индуцироваться, как и прочие транспортеры, например, MRP-2. Индукция OATP1B1/1B3 и БРРМЖ маловероятно связана с наблюдениями в рамках клинического исследования с применением розувастатина. In vitro дабрафениб вызывал зависимые от дозы увеличения CYP2B6 и CYP3A4. В клинических исследованиях лекарственных реакций показатели Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) снижались соответственно на 47% и 65% при сопутствующем применении повторной дозы дабрафениба. Применение дабрафениба, 150 мг два раза в сутки, и варфарина приводило к снижению показателя AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с применением варфарина в монотерапии. Показатели Cmax S- и R-варфарина увеличивались на 18% и 19%. Предполагаются взаимодействия со многими лекарственными препаратами, снижающими течение метаболизма или активный транспорт. Если их терапевтическое действие имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, применение этих лекарственных препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов. Предполагается, что количество, подвергающихся воздействию препаратов, довольно большое; тем не менее интенсивность воздействия будет изменяться. Группы лекарственных препаратов, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются следующими: • Анальгетики (например, фентанил, метадон) • Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) • Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел) • Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин) • Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) • Нейролептики (например, галоперидол) • Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) • Сердечные гликозиды (например, дигоксин) • Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон) • Противовирусные лекарственные средства для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) • Гормональные контрацептивы • Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) • Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) • Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) Возникновение индукции может возникнуть через 3 дня применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба прекращение индукции постепенное, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) UDP и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) может увеличиваться. Необходимо контролировать пациентов на предмет токсичности, а также может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов. Дабрафениб является необратимым ингибитором CYP3A4 in vitro. Таким образом, в течение первых нескольких дней лечения может наблюдаться транзиторное ингибирование CYP3A4. Воздействие дабрафениба на системы транспорта веществ в организме In vitro дабрафениб является ингибитором транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3. При совместном применении однократной дозы розувастатина (субстрат OATP1B1, OATP1B3 и БРРМЖ) и многократных доз препарата дабрафениб 150 мг два раза в сутки у 16 пациентов наблюдалось минимальное изменение AUC (повышение на 7%), а Cmax увеличилось в 2,6 раза. Не допускается, что повышенный Cmax розувастатина имеет клиническую значимость. Комбинация с траметинибом Сопутствующее применение повторной дозы траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимым изменениям показателей Cmax и AUC дабрафениба или траметиниба, с увеличением соответственно 16 и 23% показателей Cmax и AUC дабрафениба. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению показателя AUC 12%, выявлялось с помощью популяционного фармакокинетического анализа в случае, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4. Когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, смотрите руководство по взаимодействиям лекарственных препаратов дабрафениба и траметиниба. Воздействие пищи на дабрафениб Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба. Дети Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте!