Тезспире раствор 110 мг/мл

Один мл препарата содержит активное вещество - тезепелумаб *, 110 мг, *Тезепелумаб представляет собой человеческий иммуноглобулин - моноклональное антитело, продуцируемое в клетках яичников китайского хомячка путем технологии рекомбинантной ДНК. вспомогательные вещества: L-пролин, кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от частиц.

Бронхиальная астма Препарат Тезспире показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с тяжелой бронхиальной астмой, недостаточно контролируемой, несмотря на использование высоких доз ингаляционных кортикостероидов в комбинации с другими лекарственными препаратами для поддерживающей терапии. Хронический риносинусит с назальными полипами Препарат Тезспире показан в качестве дополнительной терапии к интраназальным кортикостероидам для лечения взрослых пациентов с тяжелой формой хронического риносинусита с назальными полипами, у которых терапия системными кортикостероидами и/или хирургическое вмешательство не обеспечивают адекватного контроля заболевания.

Механизм действия Тезепелумаб представляет собой моноклональное антитело (IgG2λ) к тимическому стромальному лимфопоэтину (TSLP - thymic stromal lymphopoietin), обладающее высоким сродством с ним, тезепелумаб связывается и предотвращает его взаимодействия с гетеродимерным рецептором TSLP. При бронхиальной астме и хроническом риносинусите с назальными полипами TSLP вырабатывается под воздействием аллергических и неаллергических триггеров. Блокирование TSLP тезепелумабом снижает уровень широкого спектра биомаркеров и цитокинов, связанных с развитием воспаления дыхательных путей и слизистой оболочки при бронхиальной астме и хроническом риносинусите c назальными полипами (например, эозинофилов в крови, эозинофилов в подслизистом слое дыхательных путей, IgE, FeNO, ИЛ-5 и ИЛ-13), однако механизм действия тезепелумаба при бронхиальной астме и хроническом риносинусите c назальными полипами окончательно не установлен. Фармакодинамические эффекты Влияние на эозинофилы в крови, воспалительные биомаркеры и цитокины В ходе проведения клинических исследований среди пациентов с бронхиальной астмой введение тезепелумаба в дозе 210 мг подкожно каждые 4 недели снижало уровень эозинофилов в крови, FeNO, концентрации ИЛ-5, ИЛ-13 и IgE в сыворотке относительно исходного уровня по сравнению с плацебо. По истечении 2 недель лечения эти маркеры были близки к максимальному снижению, за исключением IgE, уровень которого снижался медленнее. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего курса терапии. В ходе проведения клинического исследования среди пациентов с хроническим риносинуситом с назальными полипами введение тезепелумаба в дозе 210 мг подкожно каждые 4 недели привело к снижению уровня биомаркеров воспаления (уровень эозинофилов в крови, FeNO [у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой] и концентрации IgE в сыворотке). Влияние на эозинофилы подслизистой оболочки дыхательных путей В ходе клинического исследования введение тезепелумаба в дозе 210 мг подкожно каждые 4 недели снижало уровень эозинофилов в подслизистой оболочке на 89% по сравнению с 25% снижением, наблюдавшимся при приеме плацебо. Снижение было стабильным независимо от исходных биомаркеров воспаления. Иммуногенность В исследовании NAVIGATOR у пациентов с бронхиальной астмой антитела к лекарственному препарату (АЛП) были обнаружены в любой момент времени у 26 (4.9%) из 527 пациентов, получавших тезепелумаб по рекомендованной схеме применения в течение 52-недельного периода исследования. Из этих 26 пациентов у 10 пациентов (1.9% пациентов, получавших терапию тезепелумабом) были выявлены АЛП, появившиеся на фоне проводимой терапии, а у 1 пациента (0.2% пациентов, получавших терапию тезепелумабом) были выявлены нейтрализующие антитела. Титры АЛП, в целом, были низкими и часто транзиторными. Доказательств влияния АЛП на фармакокинетику, фармакодинамику, эффективность или безопасность получено не было. В исследовании WAYPOINT у пациентов с хроническим риносинуситом c назальными полипами АЛП, появившиеся на фоне терапии, были обнаружены у 6 (4%) из 164 пациентов, получавших тезепелумаб в дозе 210 мг подкожно каждые 4 недели в течение 52-недельного периода лечения. Нейтрализующие антитела были выявлены у 1 из пациентов с положительным результатом на АЛП. Хотя очевидного влияния АЛП на фармакокинетику, фармакодинамику, эффективность или безопасность не было выявлено, количество пациентов с АЛП, появившимися на фоне терапии, было недостаточным для проведения формальной оценки в группе пациентов с хроническим риносинуситом c назальными полипами. Клиническая эффективность Бронхиальная астма Эффективность тезепелумаба оценивали в ходе 2-х рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях (PATHWAY и NAVIGATOR) в параллельных группах, продолжительностью 52 недели, у 1609 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с тяжелой бронхиальной астмой. В оба исследования пациенты были включены без требования минимального исходного уровня эозинофилов в крови или других биомаркеров воспаления (FeNO или IgE). Исследование PATHWAY - 52-недельное исследование по определению частоты обострений бронхиальной астмы, в которое было включено 550 пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, которым было назначена терапия тезепелумабом в дозе 70 мг подкожно 1 р/4 нед., тезепелумабом в дозе 210 мг подкожно 1 р/4 нед., тезепелумабом в дозе 280 мг подкожно 1 р/2 нед. или плацебо. Пациенты должны были иметь в анамнезе 2 или более обострений бронхиальной астмы, потребовавших лечения пероральными или системными кортикостероидами, или 1 обострение бронхиальной астмы, которое привело к госпитализации в течение последних 12 месяцев. Исследование NAVIGATOR - 52-недельное исследование по определению частоты обострений бронхиальной астмы, в которое был включен 1061 пациент (взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, которым была назначена терапия тезепелумабом 210 мг подкожно 1 р/4 нед. или плацебо. Пациенты должны были иметь в анамнезе 2 или более обострений бронхиальной астмы, потребовавших лечения пероральными или системными кортикостероидами или приведших к госпитализации в течение последних 12 месяцев. Как в исследовании PATHWAY, так и в исследовании NAVIGATOR критериями включения были 1.5 балла или более согласно опроснику по оценке контроля бронхиальной астмы (ACQ-6) при скрининге и сниженная функция легких на исходном уровне (ОФВ1 до применения бронхолитика ниже 80% от прогнозируемого значения у взрослых, и ниже 90% от прогнозируемого значения у подростков). Пациенты должны были получать регулярные средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и, как минимум, один дополнительный препарат для контроля бронхиальной астмы с пероральными кортикостероидами (ПКС) или без них. Высокая доза ИКС определялась как > 500 мкг флутиказона пропионата или эквивалентного препарата в день. Под средней дозой ИКС подразумевалась доза > 250-500 мкг флутиказона пропионата или эквивалентного препарата в сутки в исследовании PATHWAY и 500 мкг флутиказона пропионата или эквивалентного препарата в сутки в исследовании NAVIGATOR. Пациенты продолжали исходную базисную терапию бронхиальной астмы на протяжении всего периода исследования. Демографические и исходные характеристики пациентов в этих двух исследованиях представлены в таблице 2. Таблица 2. Демографические и исходные характеристики в исследованиях бронхиальной астмы Исследование PATHWAY — Исследование NAVIGATOR N = 550 — N = 1059 Средний возраст (год) (СО) — 52 (12) — 50 (16) Женщины (%) — 66 — 64 Европеоидная раса (%) — 92 — 62 Негроидная раса или афроамериканцы (%) — 3 — 6 Азиаты (%) — 3 — 28 Испаноязычное или латиноамериканское происхождение (%) — 1 — 15 Средняя продолжительность бронхиальной астмы, (лет) (СО) — 17 (12) — 22 (16) Никогда не курившие пациенты (%) — 81 — 80 Использование высоких доз ИКС (%) — 49 — 75 Использование ПКС (%) — 9 — 9 Среднее число обострений за предшествующий год (СО) — 2.4 (1.2) — 2.8 (1.4) Средний исходный % прогнозируемого ОФВ1 (СО) — 60 (13) — 63 (18) Среднее значение ОФВ1 до применения бронхолитика (л) (СО) — 1.9 (0.6) — 1.8 (0.7) Среднее изменение ОФВ1 после применения бронхолитика (%) (СО) — 23 (20) — 15 (15) Среднее исходное количество ЭОЗ в крови (клеток/л) (СО) — 371 (353) — 340 (403) Количество ЭОЗ в крови ≥ 150 клеток/мкл (%) — 76 — 74 Положительный аллергический статус (%)a — 46 — 64 Среднее значение FeNO (ppb) (СО) — 35 (39) — 44 (41) FeNO ≥ 25 ppb (%) — 44 — 59 Среднее значение ACQ-6 (СО) — 2.7 (0.8) — 2.8 (0.8) Количество ЭОЗ в крови ≥ 150 клеток/мкл и FeNO ≥ 25 ppb (%) — 38 — 47 a Положительный аллергический статус, определяется положительным результатом сывороточного IgE, специфичным для любого постоянного аэроаллергена на панели FEIA. ACQ-6 - опросник по оценке контроля симптомов бронхиальной астмы; ЭОЗ - эозинофилы; FEIA - флуоресцентный иммуноферментный анализ; FeNO - фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду; ИКС - ингаляционный кортикостероид; IgE - иммуноглобулин класса E; ПКС - пероральный кортикостероид; ppb - частиц на миллиард; СО -стандартное отклонение. Результаты, представленные ниже, относятся к рекомендуемой схеме применения тезепелумаба в дозе 210 мг подкожно 1 р/4 нед.. Обострения Первичной конечной точкой в исследованиях PATHWAY и NAVIGATOR являлась частота тяжелых клинически значимых обострений бронхиальной астмы, оцениваемая в течение 52 недель. Клинически значимые обострения бронхиальной астмы определяли как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения или увеличения дозы пероральных или системных кортикостероидов в течение не менее 3 дней либо однократного введения депо-формы кортикостероидов, и/или обращение в отделение неотложной помощи, требующее использования пероральных или системных кортикостероидов и/или госпитализации. Как в исследовании PATHWAY, так и в исследовании NAVIGATOR у пациентов, получавших терапию тезепелумабом, наблюдалось значимое снижение ежегодной частоты тяжелых обострений бронхиальной астмы по сравнению с плацебо (таблица 3 и таблица 4). Кроме того, у пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению с плацебо отмечалось меньше обострений, требующих обращения в отделение неотложной помощи и/или госпитализации. В ходе исследований PATHWAY и NAVIGATOR частота тяжелых обострений бронхиальной астмы, требующих обращения в отделение неотложной помощи и/или госпитализации, при подкожном введении тезепелумаба в дозе 210 мг каждые 4 недели снизилась на 85% и 79%, соответственно. Таблица 3. Частота тяжелых клинически значимых обострений на 52 неделе в исследовании NAVIGATORа Тезепелумаб (N = 528) — Плацебо (N = 531) Ежегодная частота тяжелых обострений бронхиальной астмы Частота — 0.93 — 2.10 Отношение частоты (95% ДИ) — 0.44 (0.37; 0.53) значение p — <0.001 a Время риска определяется как общая продолжительность времени, в течение которого может произойти новое обострение (т. е. общее время последующего наблюдения за вычетом времени во время обострения и 7 дней после него). ДИ - доверительный интервал Таблица 4. Частота тяжелых клинически значимых обострений на 52 неделе в исследовании PATHWAYа Тезепелумаб (N = 137) — Плацебо (N = 138) Ежегодная частота тяжелых обострений бронхиальной астмы Частота — 0.20 — 0.72 Отношение частоты (95% ДИ) — 0.29 (0.16; 0.51) значение p — <0.001 a Время риска определяется как общее время последующего наблюдения. ДИ - доверительный интервал Анализ в подгруппах В исследовании NAVIGATOR тезепелумаб продемонстрировал снижение частоты тяжелых обострений бронхиальной астмы независимо от исходного уровня эозинофилов в крови, FeNO, а также аллергического статуса (определяемого по круглогодичному аэроаллерген-специфическому IgE). Аналогичные результаты были отмечены и в исследовании PATHWAY (рисунок 1). В исследовании NAVIGATOR снижение частоты тяжелых обострений бронхиальной астмы было более выраженным с увеличением исходного уровня эозинофилов в крови и значений FeNO (отношение частоты (ОЧ) = 0.79 [95% ДИ: 0.48; 1.28] для пациентов с исходным уровнем эозинофилов в крови <150 клеток/мкл. и исходным уровнем FeNO <25 ppb; ОЧ = 0.30 [95% ДИ: 0.23; 0.40] для пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥150 клеток/мкл. и исходным уровнем FeNO ≥25 ppb). Рисунок 1. Соотношение ежегодной частоты обострений бронхиальной астмы за 52 недели по различным исходным биомаркерам в полной выборке для анализа (объединенные данные исследований NAVIGATOR и PATHWAY)a Тезепелумаб 210 мг 1 р/4 нед. n/оценка — Плацебо n/оценка — Отношение частоты (95% ДИ) Всего — 665/0.78 — 669/1.92 — 0.40 (0.34; 0.48) Количество эозинофилов на исходном уровне (клеток/мкл.) < 300 — 379/0.84 — 382/1.62 — 0.52 (0.41; 0.66) ≥ 300 — 286/0.68 — 287/2.35 — 0.29 (0.22; 0.38) Количество эозинофилов на исходном уровне (клеток/мкл.) < 150 — 166/0.88 — 171/1.70 — 0.52 (0.36; 0.73) 150–300 — 213/0.81 — 211/1.56 — 0.52 (0.38; 0.72) 300–450 — 127/0.81 — 116/2.03 — 0.40 (0.26; 0.60) ≥ 450 — 159/0.57 — 171/2.56 — 0.22 (0.15; 0.33) Уровень FeNO на исходном уровне (ppb) < 25 — 291/0.84 — 294/1.39 — 0.60 (0.46; 0.79) 25–50 — 191/0.76 — 181/2.00 — 0.38 (0.27; 0.53) ≥ 50 — 175/0.67 — 189/2.77 — 0.24 (0.17; 0.34) Аллергический статусb Положительный аллергический статус — 410/0.72 — 405/1.92 — 0.38 (0.30; 0.47) Отрицательный аллергический статус — 241/0.89 — 243/1.95 — 0.46 (0.34; 0.62) Уровень эозинофилов (клетки/мкл.) и FeNO (ppb) на исходном уровне Эозинофилы < 150 и FeNO < 25 — 106/0.91 — 99/1.43 — 0.63 (0.40; 1.00) Эозинофилы ≥ 150 и FeNO < 25 — 185/0.80 — 195/1.37 — 0.58 (0.41; 0.82) Эозинофилы < 150 и FeNO ≥ 25 — 57/0.86 — 69/2.19 — 0.39 (0.22; 0.69) Эозинофилы ≥ 150 и FeNO ≥ 25 — 309/0.69 — 301/2.43 — 0.28 (0.22; 0.37) В пользу тезепелумаба — В пользу плацебо Отношение частоты (95% ДИ) a Время риска определяется как общая продолжительность времени, в течение которого может произойти новое обострение (т. е. общее время последующего наблюдения за вычетом времени во время обострения и 7 дней после него). b Аллергический статус определяется по результату сывороточного IgE, специфичного для любого постоянного аэроаллергена на панели FEIA. Функция легких Изменение ОФВ1 относительно исходного уровня оценивали в качестве вторичной конечной точки в исследовании NAVIGATOR. По сравнению с плацебо, тезепелумаб обеспечивал клинически значимое улучшение среднего изменения ОФВ1 относительно исходного уровня (таблица 5). Результаты, сообщаемые пациентами Изменения результатов относительно исходного уровня по опроснику оценки контроля бронхиальной астмы (ACQ-6) и стандартизированному опроснику оценки качества жизни при бронхиальной астме у пациентов в возрасте 12 лет и старше [AQLQ(S)+12] и еженедельные средние баллы в дневнике регистрации симптомов бронхиальной астмы (ASD) оценивались в качестве вторичных конечных точек в исследовании NAVIGATOR. Выраженность хрипов, одышки, кашля и стеснения в груди оценивали два раза в сутки (утром и вечером). Ночное пробуждение и активность оценивались ежедневно. Общий балл по шкале ASD рассчитывался как среднее значение по 10 пунктам (таблица 5). Клинически значимое улучшение в ACQ-6 и AQLQ(S)+12 наблюдались уже через 2 недели и 4 недели после введения тезепелумаба, соответственно, и сохранялись до 52-й недели в обоих исследованиях. Таблица 5. Результаты оценки ключевых вторичных конечных точек на 52 неделе в исследовании NAVIGATORа Тезепелумаб — Плацебо ОФВ1 до приема бронхолитика N — 527 — 531 Среднее изменение, рассчитанное по методу НК, относительно исходного уровня (л) — 0.23 — 0.10 Средняя разница, рассчитанная по методу НК, по сравнению с плацебо (л) (95% ДИ) — 0.13 (0.08; 0.18) значение p — <0.001 Общий балл AQLQ(S)+12 N — 525 — 526 Среднее изменение, рассчитанное по методу НК, относительно исходного уровня — 1.48 — 1.14 Отличие от плацебо (95% ДИ) — 0.33 (0.20; 0.47) значение p — <0.001 Оценка по ACQ-6 N — 527 — 531 Среднее изменение, рассчитанное по методу НК, относительно исходного уровня — −1.53 — −1.20 Отличие от плацебо (95% ДИ) — −0.33 (−0.46; −0.20) значение p — <0.001 ASD N — 525 — 531 Среднее изменение, рассчитанное по методу НК, относительно исходного уровня — −0.70 — −0.59 Отличие от плацебо (95% ДИ) — −0.11 (−0.19; −0.04) значение p — 0.004 a Оценки получены на основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с использованием всех доступных данных пациентов как минимум с 1 изменением от исходного уровня, включая данные после прекращения терапии. ACQ-6 - опросник для оценки контроля симптомов бронхиальной астмы; AQLQ(S)+12- стандартизированный опросник оценки качества жизни при бронхиальной астме для пациентов в возрасте 12 лет и старше; ASD - дневник регистрации симптомов бронхиальной астмы; ДИ - доверительный интервал; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за одну секунду; НК- наименьший квадрат; N - количество пациентов, включенных в анализ (FA) по крайней мере с 1 изменением от исходного уровня. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) Из 665 пациентов с бронхиальной астмой, получавших терапию тезепелумабом в дозе 210 мг подкожно 1 р/4 нед. в рамках исследований PATHWAY и NAVIGATOR, в общей сложности 119 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из которых 32 пациента были в возрасте 75 лет и старше. Профиль безопасности в этих возрастных группах был аналогичен общей исследуемой популяции. Эффективность в этих возрастных группах была аналогична общей исследуемой популяции в исследовании NAVIGATOR. Исследование PATHWAY не включало достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения эффективности в данной возрастной группе. Хронический риносинусит с назальными полипами Эффективность тезепелумаба была оценена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах WAYPOINT в течение 52-недельного периода лечения с участием 408 пациентов в возрасте 18 лет и старше, с хроническим риносинуситом c назальными полипами, получавших стандартную терапию. В исследование включали пациентов с хроническим риносинуситом c назальными полипами с наличием симптомов, несмотря на применение системных глюкокортикостероидов в период 12 месяцев, предшествовавших включению в исследование, и/или с хирургическим вмешательством на придаточных пазухах носа в анамнезе, и/или с наличием противопоказаний или непереносимости любого из указанных методов лечения. Пациенты получали тезепелумаб в дозе 210 мг или плацебо подкожно каждые 4 недели в течение 52 недель в дополнение к интраназальной терапии глюкокортикостероидами (например, назальным спреем мометазона фуроата) для лечения хронического риносинусита c назальными полипами. Демографические и исходные характеристики в исследовании WAYPOINT представлены в таблице 6. Таблица 6. Демографические и исходные характеристики в исследовании WAYPOINT Исследование WAYPOINT N=408a Средний возраст (лет) (СО) — 50 (14) Мужской пол (%) — 65 Средняя продолжительность хронического риносинусита c назальными полипами (лет) (СО) — 13 (10) Пациенты с ≥1 перенесеным хирургическим вмешательством (%) — 71 Пациенты, получавшие системные глюкокортикостероиды для терапии хронического риносинусита c назальными полипами в течение предшествующего года (%) — 58 Средний балл по шкале NPSb (СО), диапазон 0–8 — 6.1 (1.2) Средний балл по шкале NCSb, c при оценке один раз в 2 недели (СО), диапазон 0–3 — 2.6 (0.5) Средний балл при оценке КТ придаточных пазух носа по шкале Лунда-Маккея (СО), диапазон 0–24 — 19 (4) Среднее количество эпизодов потери обоняния при оценке один раз в 2 неделиb, d (СО), диапазон 0–3 — 2.9 (0.4) Средний балл по шкале SNOT-22b (СО), диапазон 0-110 — 69 (18) Среднее количество эозинофилов в крови (клетки/мкл) (СО) — 360 (235) Средняя концентрация общего IgE МЕ/мл (СО) — 176 (285) Бронхиальная астма/ Респираторное заболевание, индуцированное ацетилсалициловой кислотой / НПВПe (%) — 61 Респираторное заболевание, индуцированное ацетилсалициловой кислотой / НПВП (%) — 17 Аллергический ринит (%) — 14 a Количество пациентов (N) =407 для оценки среднего балла по шкале NPS (Nasal polyps score, шкала для эндоскопической оценки назальных полипов); N=406 для оценки один раз в 2 недели среднего балла по шкале NCS (Nasal Congestion Score, шкала для оценки заложенности носа) и для оценки один раз в 2 недели потери обоняния; N=404 для оценки КТ придаточных пазух носа по шкале Лунда-Маккея (средний балл) и среднего количества эозинофилов в крови; N=389 для оценки среднего значения концентрации общего IgE. b Более высокое значение указывает на большую тяжесть заболевания или более выраженные симптомы. c Оценивалось в составе Дневника симптомов назальных полипов (NPSD, Nasal Polyposis Symptom Diary). d Оценивалось в NPSD как затрудненное восприятие запахов. e У всех 3 пациентов с респираторным заболеванием, индуцированным ацетилсалициловой кислотой или нестероидными противовоcпалительными препаратами (НПВП), включенных в эту подгруппу, также была отмечена бронхиальная астма. КТ - компьютерная томография; IgE - иммуноглобулин E; МЕ - международные единицы; NCS - шкала для оценки заложенности носа (Nasal Congestion Score); NPS - шкала для эндоскопической оценки назальных полипов (Nasal polyp score); СО - стандартное отклонение; SNOT-22 - тест оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (22-item Sino-Nasal Outcome Test). Первичными конечными точками эффективности были изменение от исходного уровня общего значения по шкале для оценки назальных полипов (NPS) по данным назальной эндоскопии на 52-й неделе, которая проводилась независимыми экспертами без раскрытия исследуемой терапии, и изменение от исходного уровня среднего значения по шкале для оценки заложенности носа (NCS) один раз в 2 недели, которая входила в Дневник симптомов назальных полипов (NPSD) на 52-й неделе. Общее значение NPS оценивалось по категориальной шкале (0–8). Выраженность заложенности носа оценивалась пациентами ежедневно по категориальной шкале от 0 до 3. Для исследования WAYPOINT представлены нескорректированные значения p. У пациентов, получавших тезепелумаб, на 52-й неделе исследования наблюдалось статистически значимое улучшение общего значения NPS и среднего значения NCS, которое оценивалось один раз в 2 недели, по сравнению с плацебо (см. таблицу 7). Результаты оценки первичной и ключевых вторичных конечных точек в исследовании WAYPOINT представлены в таблице 7. Таблица 7. Результаты оценки первичной и ключевых вторичных конечных точек в исследовании WAYPOINT Тезепелумаб (N=203) — Плацебо (N=205) — значение рa Первичные конечные точки NPS на 52 неделе Среднее исходное значение — 6.1 — 6.1 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -2.46 — -0.38 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -2.08 (-2.40, -1.76) — <0.0001 NCS на 52 неделе Среднее исходное значение — 2.59 — 2.55 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -1.74 — -0.70 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -1.04 (-1.21, -0.87) — <0.0001 Ключевые вторичные конечные точки Потеря обонянияb на 52 неделе Среднее исходное значение — 2.9 — 2.8 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -1.26 — -0.26 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -1.01 (-1.18, -0.83) — <0.0001 SNOT-22 на 52 неделе Среднее исходное значение — 68.2 — 69.2 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -45.02 — -17.58 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -27.44 (-32.51, -22.37) — <0.0001 Оценка по шкале Лунда-Маккея (LMK) на 52 неделе Среднее исходное значение — 18.9 — 18.5 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -6.27 — -0.57 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -5.70 (-6.37, -5.03) — <0.0001 Время до первого курса системных кортикостероидов и/или решения о проведении хирургического вмешательства на придаточных пазухах носа при хроническом риносинусите с назальными полипами в течение до 52-й недели Доля пациентов (%)c — 5.7 — 31.4 % снижения по сравнению с плацебо [Отношение рисков (95% ДИ)] — 92% [0.08 (0.03, 0.16)] — <0.0001 Время до принятия решения о проведении хирургического вмешательства на придаточных пазухах носа в течение до 52-й недели Доля пациентов (%)c — 0.5 — 22.0 % снижения по сравнению с плацебо [Отношение рисков (95% ДИ)] — 98% [0.02 (0.00, 0.09)] — <0.0001 Время до первого применения системных кортикостероидов при хроническом риносинусите с назальными полипами до 52-й недели Доля пациентов (%)c — 5.2 — 19.3 % снижения по сравнению с плацебо [Отношение рисков (95% ДИ)] — 89% [0.11 (0.04, 0.25)] — <0.0001 Общая оценка симптомов (TSS) на 52-й неделе Среднее исходное значение — 16.3 — 16.4 Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов — -10.39 — -3.43 Среднее различие по сравнению с плацебо, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) — -6.96 (-8.09, -5.83) — <0.0001 a Представлены нескорректированные значения p. Статистически значимы после поправки на множественность. b Изменение от исходного уровня среднего количества эпизодов потери обоняния оценивалось один раз в 2 недели как затрудненное восприятие запахов в составе Дневника симптомов назальных полипов (NPSD, Nasal Polyposis Symptom Diary). c Оценки Каплана–Майера для доли пациентов с событиями. ДИ - доверительный интервал; Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов от исходного уровня, снижение значения указывает на улучшение; NCS (Nasal Congestion Score) - шкала для оценки заложенности носа; NPS (Nasal polyp score) - шкала для оценки назальных полипов; SNOT-22 - тест оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов. Рисунок 2. Среднее изменение от исходного уровня общего значения по шкале для оценки назальных полипов (NPS) и среднего значения по шкале для оценки заложенности носа (NCS), рассчитанное по методу наименьших квадратов, при оценке один раз в 2 недели в течение до 52-й недели Рисунок 2а. Общее значение по шкале NPS — Рисунок 2б. Среднее значение по шкале NCS при оценке один раз в 2 недели Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ)Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ)Плацебо (N=205)Плацебо (N=205)Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203)Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203)Время (Недели)Время (Недели) Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) Плацебо (N=205) Плацебо (N=205) Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203) Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203) Время (Недели) Время (Недели) — Плацебо (N=205)Плацебо (N=205)Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203)Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203)Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ)Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ)Время (Недели)Время (Недели) Плацебо (N=205) Плацебо (N=205) Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203) Тезепелумаб 210 мг каждые 4 недели (N=203) Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% ДИ) Время (Недели) Время (Недели) Уменьшение потери обоняния у пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению с группой плацебо было отмечено уже при первой оценке через 2 недели. Дети Бронхиальная астма Всего 82 подростка в возрасте от 12 до 17 лет с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой были включены в исследование NAVIGATOR и получали терапию тезепелумабом (n = 41) или плацебо (n = 41). Из 41 подростка, получавших лечение тезепелумабом, 15 принимали высокие дозы ИКС на исходном уровне. Ежегодная частота обострений бронхиальной астмы, наблюдаемая у подростков, получавших тезепелумаб, составила 0.68 по сравнению с 0.97 в группе, получавшей плацебо (ОЧ 0.70; 95% ДИ: 0.34; 1.46). Среднее изменение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, относительно исходного уровня для ОФВ1, наблюдаемое у подростков, получавших тезепелумаб, составило 0.44 л по сравнению с 0.27 л в группе, получавшей плацебо (средняя разница, рассчитанная по методу наименьших квадратов: 0.17 л; 95% ДИ: − 0.01; 0.35). Профиль безопасности и фармакодинамический ответ у подростков в целом были аналогичны общей популяции исследования. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований препарата Тезспире в одной или нескольких подгруппах детской популяции с бронхиальной астмой. Хронический риносинусит с назальными полипами Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства представлять результаты исследований препарата Тезспире во всех подгруппах детской популяции с хроническим риносинусите с назальными полипами.

Лечение препаратом должно назначаться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показан препарат Тезспире. Режим дозирования Препарат Тезспире предназначен для длительного лечения. Решение о продолжительности терапии следует пересматривать не реже одного раза в год на основании уровня контроля заболевания у пациента. Бронхиальная астма Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше) Рекомендуемая доза препарата Тезспире составляет 210 мг. Препарат необходимо вводить в виде подкожной инъекции один раз в 4 недели. Хронический риносинусит с назальными полипами Рекомендуемая доза препарата Тезспире для взрослых пациентов составляет 210 мг. Препарат необходимо вводить в виде подкожной инъекции один раз в 4 недели. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек и печени Пациентам с нарушением функции почек и печени коррекция дозы не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата Тезспире для лечения бронхиальной астмы у детей до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность препарата Тезспире для лечения хронического риносинусита с назальными полипами у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Для подкожного введения. После обучения технике подкожной инъекции пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, может самостоятельно вводить препарат Тезспире. Следует обеспечить надлежащее обучение пациентов и/или лиц, осуществляющих уход за пациентами, подготовке и введению препарата Тезспире перед использованием в соответствии с «Инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства» и «Руководством по применению предварительно заполненного шприца» или «Руководством по применению предварительно заполненного автоинжектора». Препарат Тезспире следует вводить в область бедра или живота, кроме области диаметром 5 см вокруг пупка. Если инъекцию выполняет медицинский работник или лицо, осуществляющее уход за пациентом, препарат может быть введен в область плеча. Если пациент выполняет инъекцию самостоятельно, препарат не рекомендуется самостоятельно вводить в область плеча. Не следует вводить препарат в участки с болезненной и поврежденной кожей, в область гематомы, покраснения или уплотнения. Для каждой последующей инъекции рекомендуется менять место инъекции. Подробные указания по использованию, подготовке и введению предварительно заполненного шприца или автоинжектора с препаратом, описаны в приложенной инструкции «Руководство по применению предварительно заполненного шприца» или «Руководство по применению предварительно заполненного автоинжектора». Каждый предварительно заполненный шприц или автоинжектор должны использоваться однократно и только одним пациентом. Перед введением препарат рекомендуется извлечь из холодильника и дать нагреться при комнатной температуре от +20 °C до + 25 °C в течение 60 минут. Перед введением необходимо визуально осмотреть устройство и препарат на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим от бесцветного до светло-жёлтого цвета. Препарат не должен быть использован, если раствор является мутным, имеет другой цвет или присутствуют крупные частицы или инородные механические включения. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза препарата пропущена, введите ее как можно скорее. После этого пациент может возобновить применение препарата в обычный запланированный день инъекции. Если время для введения следующей дозы уже подошло, введите ее, как и планировалось. Не следует вводить двойную дозу препарата. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Тезспире, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена). Часто • фарингит (фарингит, бактериальный фарингит, вирусный фарингит, стрептококковый фарингит) • сыпь (сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь), артралгия, реакция в месте введения Неизвестно • гиперчувствительность, включая анафилактические реакции При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

У пациентов с бронхиальной астмой дозы до 280 мг, которые вводили подкожно каждые 2 недели (1 р/2 нед.) и дозы до 700 мг - внутривенно каждые 4 недели (1 р/4 нед.) отсутствовали признаки связанной с дозой токсичности. Лечение: специфическое лечение передозировки тезепелумабом отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и вести наблюдение за состоянием пациента.

Препарат применяют по назначению врача. • данный препарат не применяется для купирования приступов бронхиальной астмы • в случае, если бронхиальная астма остается неконтролируемой или отмечается ухудшение течения заболевания во время лечения данным препаратом следует обратиться к лечащему врачу • следует обращать внимание на возникновение признаков аллергических реакций. Такие лекарственные препараты как препарат Тезспире могут вызывать серьёзные аллергические реакции, которые могут возникнуть в течение нескольких часов или дней после введенной инъекции. Симптомы аллергических реакций могут различаться, и могут включать отек лица, языка или рта, проблемы с дыханием, учащенное сердцебиение, обморок, головокружение, тошноту, крапивницу, сыпь. В случае проявления каких-либо из перечисленных симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Также следует проконсультироваться с лечащим врачом о том, как распознать ранние симптомы аллергических реакция и дальнейшие действия в случае их возникновения. • следует проинформировать лечащего врача в случае наличия серьезной инфекции до начала терапии препаратом. Также следует обращать внимание на возникновение любых признаков возможной серьезной инфекции во время лечения препаратом Тезспире, таких как лихорадка, гриппоподобные симптомы, потливость в ночное время, непроходящий кашель, покраснение и болезненные явления кожных покровов или болезненная кожная сыпь с волдырями. В случае появления какие-либо из этих признаков, следует немедленно обратиться к лечащему врачу. • рекомендуется внимательно отслеживать появление любых возможных симптомов со стороны сердца, таких как боль в груди, одышка, общее недомогание, ощущение легкого головокружения или слабости. В случае появления какого-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу. • следует проинформировать врача до начала терапии препаратом Тезспире и во время лечения, в случае наличия паразитарной инфекции или проживания в районе, где распространены паразитарные инфекции, а также при планировании посещения таковой местности в ближайшее время. Препарат Тезспире может снизить способность организма противостоять некоторым типами паразитарных инфекций. • не следует резко отменять прием других лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы после начала применения препарата Тезспире. Это особенно важно, в случае приема кортикостероидов. Снижение дозы кортикостероидов следует производить поэтапно и под наблюдением врача. • следует проинформировать врача, о применении (в данный момент или о планируемом применении) других лекарственных средств, а также в случае недавно пройдённой или планируемой вакцинации. • следует проинформировать врача, в случае наличия\планирования беременности или периода кормления грудью. Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, прежде чем принимать данный лекарственный препарат. Специальные предупреждения Прослеживаемость В целях улучшения мер по прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название и номер серии вводимого препарата должны быть четко зафиксированы. Обострение бронхиальной астмы Препарат Тезспире не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы. Во время терапии могут возникать симптомы или обострения, связанные с бронхиальной астмой. Следует информировать пациентов о необходимости обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии бронхиальная астма остается неконтролируемой или отмечается ухудшение течения заболевания. Кортикостероидные лекарственные средства Не рекомендуется резко отменять прием кортикостероидов после начала лечения препаратом Тезспире. При необходимости снижение дозы кортикостероидов следует производить поэтапно и под наблюдением врача. Реакции гиперчувствительности После введения тезепелумаба могут возникать реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, сыпь. Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения препарата, однако, в некоторых случаях реакции развиваются несколько позже (т.е. через несколько дней). Наличие в анамнезе аллергических реакций немедленного типа (анафилаксии), не связанных с применением тезепелумаба, может быть фактором риска развития анафилаксии и после введения препарата Тезспире. В соответствии с требованиями клинической практики, после введения препарата Тезспире следует контролировать состояние пациентов в течение необходимого времени. В случае возникновения реакции гиперчувствительности следует немедленно полностью прекратить лечение препаратом Тезспире и начать соответствующую терапию. Инфекции Ингибирование тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) теоретически может повышать риск серьезных инфекций. Увеличение частоты серьезных инфекций при приеме тезепелумаба не наблюдалось. Перед началом терапии препаратом Тезспире следует провести лечение ранее выявленных инфекций. В случае, если развитие инфекции произошло на фоне применения терапии тезепелумабом, необходимо прекратить терапию тезепелумабом до разрешения обнаруженной инфекции. Серьезные нежелательные явления со стороны сердца У пациентов, получавших тезепелумаб, наблюдался численный дисбаланс серьезных нежелательных явлений со стороны сердца. Причинно-следственная связь между тезепелумабом и этими явлениями не установлена, также как и не выявлена популяция пациентов с риском возникновения данных явлений. Пациентов следует информировать о признаках или симптомах, указывающих на сердечный приступ (например, боль в груди, одышка, недомогание, головокружение или обморок), а также о том, что при появлении таких симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития у пациентов серьезного нежелательного явления со стороны сердца во время лечения тезепелумабом, терапию тезепелумабом следует прекратить до тех пор, пока острое явление не стабилизируется. Данные о возобновлении терапии тезепелумабом у пациентов после развития серьезных явлений со стороны сердца или серьезных инфекций или инвазий отсутствуют. Паразитарные инвазии (гельминтозы) Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) может принимать непосредственное участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на паразитарную инвазию. Вероятность изменения реакции организма на гельминтоз при введении тезепелумаба не установлена. Перед началом терапии тезепелумабом необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. В случае, если паразитарная инвазия развилась на фоне терапии тезепелумабом, и пациент не отвечает на применение противогельминтных средств, необходимо прекратить терапию тезепелумабом до разрешения паразитарной инвазии. Содержание натрия Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 210 мг, то есть, по сути, не содержит натрия. Содержание L-пролина Данный препарат содержит 48 мг L-пролина на дозу 210 мг (1.91 мл). L-пролин может представлять опасность для пациентов с гиперпролинемией. Содержание полисорбата Данный препарат содержит 0.19 мг полисорбата 80 на дозу 210 мг (1.91 мл). Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Тезспире для лечения бронхиальной астмы у детей до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность препарата Тезспире для лечения хронического риносинусита с назальными полипами у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Тезспире не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Данные об использовании тезепелумаба у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Указания на прямой или косвенный вред в виде токсического воздействия на репродуктивную функцию отсутствуют. Человеческие антитела IgG, такие как тезепелумаб, проникают через плацентарный барьер; следовательно, препарат Тезспире может поступать от матери к развивающемуся плоду. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Тезспире во время беременности, за исключением, когда ожидаемая польза для матери превышает любые возможные риски для плода. Неизвестно, выделяется ли тезепелумаб с грудным молоком человека. Однако известно, что антитела IgG присутствуют в грудном молоке человека в течение первых нескольких дней после рождения, после чего концентрация снижается до низких уровней; следовательно, нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. В указанный период следует принять решение о прекращении/приостановлении терапии тезепелумабом в пользу грудного вскармливания, или о прекращении/приостановлении грудного вскармливания при терапии тезепелумабом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания и для ребенка и пользу терапии для матери. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Исследования взаимодействия не проводились. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин у пациентов, получающих тезепелумаб. Лечение тезепелумабом не влияло на гуморальные ответы антител, вызванные вакцинацией четырехвалентной вакциной против сезонного гриппа у пациентов в возрасте от 12 лет до 21 года с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени. Не ожидается клинически значимого влияния тезепелумаба на фармакокинетику совместно вводимых лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы. Совместно назначаемые лекарственные препараты для лечения бронхиальной астмы (включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллин/аминофиллин и пероральные кортикостероиды) не влияли на клиренс тезепелумаба.

Срок хранения 3 года При комнатной температуре до 25 °C хранить не более 30 дней. После извлечения из холодильника препарат необходимо использовать в течение 30 дней или утилизировать. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать! Не нагревать! Не встряхивать! Хранить в недоступном для детей месте!