ТЕЛДАЙ таблетки 50мг/300мг/300мг

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активные вещества: долутегравира 50 мг (эквивалентно 52,6 мг долутегравира натрия), ламивудина 300 мг и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Сeolus KG 802), гидроксипропилцеллюлоза (Kiucel EXF), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol), магния стеарат (Лигамед MF-2V), целлюлоза микрокристаллическая (Ceolus KG1000), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), маннитол (Pearlitol 25C), натрия крахмал гликолят, повидон (Kollidon 30), натрия стеарил фумарат (Aiubra PG100), вода очищенная, изопропиловый спирт, пленочная оболочка: Опадрай II Оранжевый 85F530128 (поливиниловый cпирт (Е1203), титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ (Е1521), тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, двояковыпуклые, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "D 17" с другой стороны.

Для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Механизм действия Долутегравир Долутегравир является противовирусным препаратом против ВИЧ-1. В рандомизированном исследовании с определением дозы, ВИЧ-1-инфицированные субъекты, которые принимали только долутегравир, продемонстрировали быструю и зависящую от дозы противовирусную активность, со средним снижением от базового значения к дню 11 уровней РНК ВИЧ-1 до 1,5, 2,0 и 2,5 log 10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира один раз в день соответственно. Такая противовирусная реакция поддерживалась в течение от 3 до 4 дней после последней дозы в группе с приемом 50 мг препарата. Воздействие на кардиограмму В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, 42 здоровых субъекта принимали однократную дозу плацебо, взвеси долутегравира 250 мг (воздействие превышает приблизительно в 3 раза уровень воздействия приема 50 мг в твердом виде один раз в день), и моксифлоксацин 400 мг (активный контроль) перорально в случайной последовательности. После корректировок плацебо и базовых значений, максимальное изменение среднего значения QTc, основанное на коррекции Фридериция (интервал QT с корректировкой по формуле Фредерика) для долутегравира составило 2,4 мс (1-сторонний 95% верхний доверительный интервал: 4,9 мс). Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат в таблетках не привели к пролонгированию интервала QT в течение 24 часов после приема. Воздействие на функционирование почек Воздействие долутегравира на функционирование почек оценивалось в открытом рандомизированном параллельном плацебо-контролируемом исследовании с тремя группами на здоровых субъектах (n=37), которые принимали долутегравир 50 мг один раз в день (n=12), долутегравир 50 мг дважды в день (n=13) или плацебо один раз в день (n=12) в течение 14 дней. Снижение клиренса креатинина, определенное на 24-часовой пробе мочи, наблюдалось для обеих групп с использованием долутегравира после 14 дней лечения, как у субъектов, принимавших 50 мг один раз в день (снижение 9%), так и 50 мг дважды в день (снижение 13%). Ни одна из доз долутегравира не имела значительного воздействия на фактическую скорость клубочковой фильтрации (определено по клиренсу испытуемого лекарственного препарата, иоксенола) или эффективный почечный плазмоток (определено по клиренсу испытуемого лекарственного препарата, пара-амино гиппурата) по сравнению с плацебо. Ламивудин Механизм действия Ламивудин – противовирусное средство прямого действия, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Ламивудин является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Ламивудин метаболизируется внутриклеточно до 5'-трифосфата (активная форма), который имеет 16-19 часовой период внутриклеточного полураспада. Ламивудина-5'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ. Основной механизм его действия — блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Ламивудин не является антагонистом других антиретровирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках. Ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, Ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом. Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к препарату Ламивудин – это появление изменений в M184V вирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться у больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую Ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к препарату Ламивудин и слабой способностью к репликации. Штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут повторно приобрести чувствительность к зидовудину при одновременном развитии резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена. Мутации участка M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность к ламивудин-резистентным штаммам ВИЧ-1. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность к ламивудин-резистентным штаммам ВИЧ-1, если резистентность вызвана только мутацией участка M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями в M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение данного факта неизвестно. При совместном назначении ламивудина и зидовудина показано снижение вирусной нагрузки ВИЧ-1 и увеличение количества CD-4 клеток. Значительное снижение риска прогрессии заболеваемости и смертности. При монотерапии ламивудином было выявлено развитие резистентности к ламивудину. Доказательная база показывает, что при совместном назначении ламивудина и зидовудина замедляет развитие резистентности к зидовудину. Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая Ламивудин, эффективна как в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в локусе M184V, так и при терапии нативных пациентов. Тенофовир дизопроксил фумарат Механизм действия Тенофовира дизопроксила – это соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспресированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активизированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. Тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты. Информация относительно ВИЧ Активность против ВИЧ Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC50) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа в лимфоидных клетках, составляла 1–6 мкмоль/л; ЕС50 для ингибирования первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарах периферической крови составляла 1.1 мкмоль/л. В первичных моноцитах/макрофагах тенофовир также обладает активностью в отношении ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G, O, а также ВИЧBaL. Тенофовир оказывает угнетающее действие на ВИЧ-2, при этом ЕС50 в МТ-4 клетках составляет 4.9 мкмоль/л. Резистентность Были выделены штаммы ВИЧ-1 с мутацией К65R гена обратной транскриптазы, обладающие пониженной чувствительностью к тенофовиру. Тенофовир дизопроксил не следует использовать у ранее получавших антиретровирусную терапию больных, инфицированных штаммом ВИЧ с мутацией К65R. Кроме того, тенофовир вызывает замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1, что приводит к небольшому снижению чувствительности к тенофовиру. Пациенты, ВИЧ-1 у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, показали сниженный ответ на терапию препаратом Виреад®. Информация относительно ВГВ Активность против ВГВ: антивирусную активность тенофовира против вируса гепатита В оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах от 0.14 до 1.5 мкмоль/л, а значения СС50 (50 % цитотоксическая концентрация) превышали > 100 мкмоль/л. Резистентность Не было установлено мутаций ВГВ, которые вызваны резистентностью к тенофовира дизопроксила. По результатам клеточных тестов для штаммов ВГВ, экспрессирующих отвечающие за резистентность к ламивудину и телбивудину мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.7 до 3.4 значений чувствительности вируса дикого типа. Для штаммов ВГВ, экспрессирующих мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, отвечающие за резистентность к энтекавиру, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.6 до 6.9 значений чувствительности вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие мутации rtA181V и rtN236T, отвечающие за резистентность к адефовиру, показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 2.9 до 10 значений чувствительности вируса дикого типа. Вирусы с мутацией rtA181T сохраняли чувствительность к тенофовиру, при этом ЕС50 превышала в 1.5 раза показатель для вируса дикого типа. Демонстрация преимущества тенофовира дизопроксила основывается на вирусологическом, биохимическом и серологическом ответах на препарат, наблюдавшихся, главным образом, у ранее не получавших лечения взрослых пациентов с HbeAg-положительным и HbeAg-отрицательным хроническим гепатитом В и компенсированным либо декомпенсированным заболеванием печени. Препарат применяли у пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с мутациями вируса, вызванные резистентностью к ламивудину и (или) адефовира дипивоксилу в исходном состоянии. Польза была также продемонстрирована на основании гистологического ответа, полученного у пациентов с компенсированным заболеванием.

Препарат ТЕЛДАЙ должен назначаться врачом имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозировка данного препарата предназначена для ВИЧ-1, а не для гепатита В. Режим дозирования Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка один раз в день, не зависимо от приема пищи. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 40 кг не установлены. Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется Пациенты с почечной недостаточностью Ламивудин Дозировка ламивудина регулируется в соответствии с работой почек. Правила корректировки дозировок представлены в Таблице 2. Таблица 2. Корректировка дозировок ламивудина у взрослых и подростков (с массой тела не менее 25 кг) в соответствии с клиренсом креатинина Клиренс креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая дозировка ламивудина Более 50 — 150 мг дважды в день или 300 мг один раз в день. 30 – 49 — 150 мг один раз в день. 15 – 29 — Первая доза 150 мг, после этого 100 мг один раз в день. 5 – 14 — Первая доза 150 мг, после этого 50 мг один раз в день. Никакой дополнительной дозировки ламивудина не требуется после регулярного (четырехчасового) гемодиализа или перитонеального диализа. Несмотря на то, что имеется недостаточно данных для рекомендации конкретной корректировки дозировки ламивудина у детей с почечной недостаточностью, следует рассмотреть снижение дозировки и/или увеличение интервала приема препарата. Тенофовир дизопроксил фумарат Наблюдалось значительное увеличение воздействия лекарственного препарата во время приема тенофовира дизопроксила фумарата лицами с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Таким образом, интервал приема для тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках по 300 мг должен быть скорректирован для пациентов с базовым значением клиренса креатинина ниже 50 мл/мин, с использованием рекомендаций, приведенных в Таблице 3. Эти рекомендации по корректировке интервала приема основываются на фармакокинетических данных моделирования приема одной дозы у пациентов, не инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита, с различной степенью почечной недостаточности, включая конечную стадию почечной недостаточности, когда пациенту требуется гемодиализ. Безопасность и эффективность этих рекомендаций по корректировке интервала приема не оценивались в клинических условиях на пациентах с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; таким образом, клиническая реакция на лечение и функционирование почек должны тщательно отслеживаться у таких пациентов. Никакой корректировки дозировки для тенофовира дизопроксил фумарата в таблетках по 300 мг не требуется для пациентов с мягкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл). У пациентов с легкой формой почечной недостаточности следует регулярно отслеживать установленный уровень клиренса креатинина, содержания фосфора в сыворотке, содержания глюкозы в моче и содержания протеина в моче. Таблица 3. Корректировка дозировки для пациентов с разным клиренсом креатинина Клиренс креатинина (мл/мин)а — Пациенты с гемодиализом Не менее 50 — 30 – 49 — 10 – 29 Рекомендуемый интервал приема дозировки 300 мг — Каждый 24 часа — Каждые 48 часов — Каждые 72 – 96 часов — Каждые 7 дней или после полного цикла диализа (приблизительно 12 часов)b а Вычислено с использованием идеальной массы тела. b Обычно один раз в день с учетом трех процедур гемодиализа в неделю приблизительно по 4 часа каждая. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать до самого завершения диализа. Фармакокинетические свойства тенофовира не оценивались у пациентов, не использующих гемодиализ, с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин; таким образом, никаких рекомендаций по дозировке не установлено для таких пациентов. Дети Отсутствуют данные для установления рекомендаций по дозировке для детей с почечной недостаточностью. Метод и путь введения Препарат принимается перорально.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • одновременное применение с лекарственными средствами с узкими терапевтическими окнами, которые являются субстратами органического переносчика катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь этим, дофетилид, пилсикаинид или фампридин (также известный как дальфампридин)

Долутегравир Резюме профиля безопасности Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдаемой у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала сыпь и тяжелые поражения печени. Во время приема долутегравира наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (12%), диарея (18%) и головная боль (13%). Таблица 4. Нежелательные реакции Нарушения со стороны иммунной системы — Нечасто — Гиперчувствительность Нечасто — Синдром восстановления иммунитета Психические нарушения — Часто — Бессонница Часто — Необычные сновидения Часто — Депрессия Часто — Беспокойство Нечасто — Суицидальные мысли*, попытка суицида* Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль Часто — Головокружение Желудочно-кишечные нарушения — Очень часто — Тошнота Очень часто — Диарея Часто — Рвота Часто — Метеоризм Часто — Боль в верхней части живота Часто — Боль в области желудка Часто — Дискомфорт в области желудка Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Нечасто — Гепатит Редко — Острая печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Часто — Сыпь Часто — Зуд Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани — Нечасто — Артралгия Нечасто — Миалгия Общие нарушения и реакции в месте введения — Часто — Утомляемость Лабораторные и инструментальные данные — Часто — Повышение уровней активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Часто — Увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК) * особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе ** см. ниже «Описание отдельных нежелательных реакций» Описание отдельных нежелательных реакций Изменения лабораторных показателей В течение первой недели приема долутегравира наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении 48 недель. Среднее изменение от исходного значения составило 9.96 мкмоль/л через 48 недель терапии. Повышение уровня креатинина было сопоставимо с различными режимами фоновой терапии. Данное изменение не считают клинически значимым, поскольку оно не отражает изменение скорости клубочковой фильтрации. Сопутствующая инфекция в виде гепатита В или С В исследованиях фазы III разрешалось участвовать пациентам с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границы нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был аналогичен наблюдаемому у пациентов без сопутствующей инфекции в виде гепатита В или С, хотя частота отклонений от нормы показателей АСТ и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах, получающих терапию. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C, особенно у тех, которым ранее была отменена терапия гепатита B, наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующее синдрому восстановления иммунитета . Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); Однако сообщаемое время начала более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения. Ламивудин Часто - головная боль, бессонница - тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота, диарея - сыпь, алопеция - артралгии, мышечные нарушения - утомляемость/слабость, лихорадка, недомогание - гиперлактатемия - кашель, назальные симптомы Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) Редко - лактоацидоз - перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки (липодистрофия) – данная реакция имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированное применение антиретровирусных препаратов - панкреатит (связь с приемом препарата не установлена), повышение активности сывороточной амилазы - гепатит - рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц) - ангионевротический отек (отек Квинке) Очень редко - аплазия эритроидного ростка костного мозга - парестезии - периферическая нейропатия (связь с приемом препарата не установлена) Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентраций липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) также были описаны в условиях реактивации иммунитета; однако начало заболевания может варьироваться в более широких пределах, и такие реакции могут возникать спустя много месяцев после начала лечения. Имеются сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессированием ВИЧ инфекции и/или длительной антиретровирусной терапией, особенно при наличии одного или нескольких факторов риска (прием кортикостероидов, бисфосфонатов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Частота остеонекроза неизвестна. Тенофовир дизопроксил фумарат Очень часто - гипофосфатемия1 - головокружение - диарея, рвота, тошнота - высыпания - астения Часто - головная боль - боль в животе, вздутие живота, метеоризм - повышенный уровень трансаминаз - усталость Нечасто - гипокалиемия1 - панкреатит - рабдомиолиз1, мышечная слабость1 - повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко - лактат-ацидоз - жировая дегенерация печени, гепатит - ангионевротический отек - остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1, 2, миопатия1 - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет. 1Побочное действие может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что оно причинно связано с тенофовира дизопроксила при отсутствии этого заболевания. 2Побочное действие было установлено во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалось во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксилу. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7,319). Описание отдельных побочных действий ВИЧ-1 и гепатит В Нарушение функции почек. Поскольку Тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или его тяжесть снижается после прекращения приема тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов сниженный клиренс креатинина полностью не восстанавливался, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, имеющие риск нарушения функции почек в исходном состоянии, при поздних стадиях ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления почек после отмены тенофовира дизопроксила. ВИЧ-1. Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных действий, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом. Показатели метаболизма. Возможно увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови во время антиретровирусной терапии. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время начала лечения комбинированной антиретровирусной терапией может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. О аутоиммунных нарушениях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также сообщалось; несмотря на это, репортируемое время начала болезни варьируется и эти реакции могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно относительно пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна. Гепатит В Обострение гепатита во время лечения. Повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более, чем в 10 раз, и превышением начального уровня более, чем в 2 раза, наблюдалось у 2.6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом. Во время лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени. Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита. Дети ВИЧ-1 Побочные действия, которые наблюдались у детей, проходивших лечение тенофовир дизопроксилом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых. Поступали сообщения об уменьшении минеральной плотности костей у детей. Среди детей, инфицированных ВИЧ-1, Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые переключились на тенофовир дизопроксил, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые остались на терапии с содержанием ставудина или зидовудина. Хронический гепатит В Побочные действия, которые наблюдались у подростков, получающих тенофовира дизопроксил, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых. Уменьшение минеральной плотности костей наблюдалось у подростков, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже. Другие особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста. Исследование тенофовира дизопроксила среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила этой популяции необходимо соблюдать осторожность. Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовира дизопроксил может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих препарат ТЕЛДАЙ. Ламивудин-резистентные и рефрактерные к лечению препаратом Hepsera пациенты. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила у инфицированных ВГВ ламивудин-резистентных и рефрактерных к лечению препаратом Hepsera пациентов, которые получали лечение препаратом Тенофовир дизопроксил фумарат. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, которые получали лечение препаратом Тенофовир дизопроксил фумарат. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Ограничения по использованию Использование препарата ТЕЛДАЙ в таблетках, при наличии резистентности к ингибиторам интегразы (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) должно основываться на количестве и типе базовых замещений INSTI. Решение о применении препарата ТЕЛДАЙ в таблетках по 50 мг дважды в день при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность препарата ТЕЛДАЙ в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥ 2 в участках Т66А, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q или G193E/R Долутегравир Реакции гиперчувствительности Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. Такие реакции наблюдались у менее чем 1% лиц, принимавших долутегравир в Фазе 3 клинических исследований. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, острую сыпь или сыпь с лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей или отслаивание кожи, появление волдырей или поражений в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек, осложненное дыхание) необходимо немедленно прекратить прием долутегравира и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клиническое статус, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и назначаться подходящее лечение. Задержка при прекращении приема долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках, или других препаратов, которые предположительно приводят к таким состояниям, после начала развития реакций повышенной чувствительности, может привести к развитию угрожающих жизни реакций. Долутегравир противопоказан пациентам, у которых наблюдалась реакция повышенной чувствительности на долутегравир ранее. Воздействие на биохимию сывороток печени у пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом В или С Пациенты с сопутствующим заболеванием гепатитом В или С могут находиться в группе повышенного риска ухудшения или развития повышения уровня трансаминаз в случае приема долутегравира. В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз совпадало с синдромом иммунного восстановления или частичной реактивацией гепатита В в случае прекращения лечения от гепатита. Для пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как гепатит В и С, рекомендуется проведение соответствующих лабораторных испытаний перед началом лечения, а также отслеживание гепатотоксичности во время лечения с использованием долутегравира. Перераспределение жира Перераспределение/накопление телесного жира, включая центральное ожирение, развитие дорсоцервикального ожирения («бычий горб»), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и «кушингоидная внешность» наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты. Механизмы и долгосрочные последствия этих явлений в настоящий момент неизвестны. Причинная связь не была установлена. Синдром реактивации иммунитета Синдром иммунного восстановления наблюдался у пациентов, которые принимали комбинированную противоретровирусную терапию, включая долутегравир. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения пациенты, у которых иммунные системы могут продуцировать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение. Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения Ламивудин Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, наблюдались при использовании аналогов нуклеозида и других противоретровирусных препаратов. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Факторами риска могут быть ожирение и пролонгированные нуклеозиды. Следует проявлять осторожность при назначении ламивудина пациентам с известными факторами риска развития болезней печени; тем не менее, случаи подобных осложнений наблюдались и у пациентов без известных факторов риска. Лечение с применением ламивудина следует приостановить в случае, если у пациента развиваются клинические или лабораторные признаки, указывающие на молочнокислый ацидоз или выраженную гепатотоксичность (эти признаки включают в себя гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие выраженного повышения уровня трансаминаз). Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В Обострения после лечения гепатита Клинические и лабораторные свидетельства обострения гепатита наблюдались после прекращения приема ламивудина. Эти обострения определялись в основном за счет повышения уровней аланин аминотрансферазы в сыворотке, а также за счет повторного появления ДНК вируса гепатита В. Несмотря на то, что большинство этих случаев были самопроизвольно разрешившимися, в некоторых случаях наблюдались и смертельные исходы. Сходные случаи были зафиксированы в пост-маркетинговом опыте использования после смены типа лечения вируса ВИЧ-1 с использованием ламивудина на тип лечения без использования ламивудина у пациентов, инфицированных как ВИЧ-1, так и вирусом гепатита В. Причинная связь с прекращением приема ламивудина является неизвестной. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет как клинических, так и лабораторных признаков, в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения. Важные различия между препаратами, содержащими ламивудин Таблетки и растворы для орального применения ламивудина содержат более высокую дозу действующего вещества (ламивудина), чем таблетки и растворы для орального применения ламивудина против вируса гепатита В. Ламивудин против вируса гепатита В был разработан для пациентов с хроническим гепатитом В. Формулировка и дозировка ламивудина в ламивудине для вируса гепатита В не походит для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Безопасность и эффективность ламивудина не была установлена для лечения пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Если лечение с применением ламивудина для вируса гепатита В назначается пациенту с не-диагностированной или не-леченной инфекцией вирусом ВИЧ-1, очень вероятно быстрое развитие резистентности вируса ВИЧ-1 по причине субтерапевтических доз и непригодности монотерапии для лечения инфекции вируса ВИЧ-1. Если принимается решение о назначении ламивудина пациентам, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В, в качестве подходящего типа комбинированного лечения должны использоваться таблетки и растворы для орального применения ламивудина, или другие препараты, содержащие более высокие дозы ламивудина. Появление вируса гепатита В, резистентного к ламивудину Безопасность и эффективность ламивудина не была установлена для лечения хронического гепатита В у пациентов с одновременным инфицированием вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В. Появление вариантов вируса гепатита В, связанных с резистентностью к ламивудину, также наблюдалось у пациентов с ВИЧ-1, которые состояли на противоретровирусном лечении с применением ламивудина, в присутствии сопутствующей инфекции вирусом гепатита В. Использование в типах лечения, основанных на применении интерферона и рибавирина Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование пиримидиновых аналогов нуклеозида, таких как ламивудин. Несмотря на то, что никаких свидетельств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря подавления вируса ВИЧ-1/вируса гепатита В) не наблюдалось при сопутствующем приеме рибавирина с ламивудином у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1/вирусом гепатита человека, у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1/вирусом гепатита человека, которые принимали комбинированную противоретровирусную терапию от ВИЧ-1 и интерферон альфа с или без рибавирина, наблюдались случаи (иногда смертельные) печеночной декомпенсации. Пациенты, принимающие интерферон альфа с или без рибавирина вместе с ламивудином, должны тщательно наблюдаться на предмет токсичных реакций, связанных с лечением, особенно на предмет печеночной декомпенсации. Прекращение приема ламивудина может рассматриваться как клинически адекватный метод. Снижение дозы или прекращение приема интерферона альфа, рибавирина, или обоих препаратов, также может рассматриваться, если наблюдается обострение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, более 6 по классификации Чайлда-Пью). Панкреатит У детей со случаями воздействия противоретровирусных нуклеозидов, панкреатита или других значительных факторов риска развития панкреатита в истории болезни, ламивудин должен использоваться с осторожностью. Прием ламивудина должен быть немедленно прекращен, если наблюдаются клинические признаки, симптомы или лабораторные аномалии, предполагающие развитие панкреатита. Синдром иммунного восстановления Синдром иммунного восстановления наблюдался у пациентов, принимавших комбинированную противоретровирусную терапию, включающую в себя ламивудин. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения, пациенты, у которых реакции иммунных систем могут приводить к воспалительным реакциям на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение. Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; тем не менее, время до развития было более вариативным; развитие может проявиться через много месяцев после начала лечения. Перераспределение жира Перераспределение / накопление телесного жира, включая центральное ожирение, развитие дорсоцервикального ожирения («бычий горб»), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и «кушингоидная внешность» наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты. Механизмы и долгосрочные последствия этих явлений в настоящий момент неизвестны. Причинная связь не была установлена. Тенофовир дизопроксил фумарат Обострение гепатита после прекращения лечения Прекращение терапии против вируса гепатита В, включающей в себя тенофовир дизопроксил фумарат, может быть связано с тяжелыми острыми осложнениями гепатита. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата должны тщательно наблюдаться на предмет как клинических, так и лабораторных признаков в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения. Если это возможно, следует возобновить лечение от гепатита В. Новое развитие или ухудшение почечной недостаточности Тенофовир выводится в основном почками. Почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность и синдром Фанкони (дисфункция почечных канальцев с острой гипофосфатемией), наблюдалась при использовании тенофовира дизопроксила фумарата. Рекомендуется проводить оценку установленного клиренса креатинина у всех пациентов перед началом лечения и в клинически обоснованные интервалы во время лечения с применением тенофовира дизопроксила фумарата. У пациентов с риском почечной недостаточности, особенно у пациентов, у которых ранее наблюдались проблемы с почками при приеме HEPSERA®, рекомендуется проводить оценку клиренса креатинина, содержания фосфора в сыворотке, глюкозы в моче и протеинов в моче, и периодически во время лечения с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Корректировка интервала приема тенофовира дизопроксила фумарата и тщательный мониторинг функции почек рекомендуется для всех пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Отсутствуют данные о безопасности или эффективности для пациентов с почечной недостаточностью, которые принимали тенофовир дизопроксил фумарат в соответствии с данными рекомендациями по дозировке, поэтому потенциальные выгоды использования тенофовира дизопроксила фумарата в лечении должно оцениваться против потенциальных рисков почечной токсичности. Приема тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать в случае сопутствующего или недавнего использования нефротоксических препаратов (например, при высоких дозах или большом количестве нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)). Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или большого количества НПВП наблюдались у пациентов, инфицированных ВИЧ, с факторами риска развития почечной недостаточности, состояние которых было стабильным при приеме тенофовира дизопроксила фумарата. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация и заместительная почечная терапия. Следует рассмотреть альтернативы НПВП, если требуется, у пациентов с риском развития почечной недостаточности. Постоянные или обостряющиеся боли в костях, боли в конечностях, переломы и/или боль или слабость в мышцах могут быть проявлениями проксимальной ренальной тубулопатии, и должны быть подвергнуты немедленной оценке почечной функции у пациентов с факторами риска. Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, наблюдались при использовании аналогов нуклеозида и других противоретровирусных препаратов, включая тенофовир дизопроксил фумарат, отдельно или в комбинации с другими противоретровирусными препаратами. Лечение с применением тенофовира дизопроксила фумарата следует приостановить в случае, если у пациента развиваются клинические или лабораторные признаки, указывающие на молочнокислый ацидоз или выраженную гепатотоксичность (эти признаки включают в себя гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие выраженного повышения уровня трансаминаз). Сопутствующий прием с другими препаратами Тенофовир дизопроксил фумарат не следует использовать в сочетании с другими лекарственными препаратами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид, включая ATRIPLA, COMPLERA, DESCOVY, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, или VEMLIDY. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать в сочетании с HEPSERA (адефовир дипивоксил). Пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом ВИЧ-1 и вирусом гепатита В По причине риска развития резистентности к ВИЧ-1, тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусами ВИЧ-1 и вирусом гепатита В только в виде части подходящей противоретровирусной комбинированной терапии. Тестирование на антитела к ВИЧ-1 следует предлагаться всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, перед началом приема тенофовира дизопроксила фумарата. Также рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 проходили тестирование на наличие хронического гепатита В перед началом приема тенофовира дизопроксила фумарата. Воздействие на кости Минеральная плотность костных тканей: В клинических исследованиях, проведенных на взрослых пациентах с инфекцией с ВИЧ-1, тенофовир дизопроксил фумарат продемонстрировал связь с небольшим ускорением снижения минеральной плотности костных тканей, а также с увеличением количества биохимических маркеров метаболизма костей, что указывает на увеличение костного ремоделирования по сравнению с аналогами. Уровни паратироидных гормонов в сыворотки и уровни 1,25 витамина D также были выше у лиц, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат. Также были проведены клинические исследования по оценке тенофовира дизопроксила фумарата у детей и подростков. В нормальных условиях было отмечено быстрое повышение минеральной плотности костей. У пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, инфицированных ВИЧ-1, воздействие на кости было сходным с тем, которое наблюдалось у взрослых пациентов, и указывает на увеличение костного ремоделирования. Общий набор минеральной плотности костной ткани тела было меньше у детей, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали тенофовир дизопроксил фумарат, по сравнению с контрольными группами. Подобные тенденции наблюдались у подростков с хроническим гепатитом В, в возрасте от 12 до 18 лет. Во всех исследованиях на детях, развитие скелетных мышц (высота) была неизмененной. Воздействие изменений в минеральной плотности костной ткани и биохимических маркерах, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и риск образования переломов в будущем является неизвестным. Оценка минеральной плотности костной ткани следует рассматриваться для взрослых и детей с патологическими переломами костей или другими факторами риска развития остеопороза или потери костной массы. Несмотря на то, что эффект с применением кальция и витамина D не изучался, такое дополнительное применение может принести выгоду всем пациентам. Если наблюдаются аномалии костей, следует обратиться за подходящей консультацией. Дефекты минерализации: Случаи размягчения костей, связанные проксимальной ренальной тубулопатией, выражались в виде боли в костях или болей в конечностях, и которые могут привести к переломам, наблюдались при использовании тенофовира дизопроксила фумарата. Также в случаях проксимальной ренальной тубулопатии наблюдались случаи артралгии, болей или слабости в мышцах. Следует учитывать возможность развития гипофосфатемии и размягчение костей вследствие проксимальной ренальной тубулопатии у пациентов с риском дисфункции почек, которые выражаются в виде постоянного или обострения костных или мышечных симптомов во время приема препаратов, содержащих тенофовир дизопроксил фумарат. Синдром иммунного восстановления Синдром иммунного восстановления наблюдался у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших комбинированную противоретровирусную терапию, включающую в себя тенофовир дизопроксил фумарат. Во время начальной фазы комбинированного противоретровирусного лечения, пациенты, у которых реакции иммунных систем могут приводить к воспалительным реакциям на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium, цитомегаловирусные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii [РСР], или туберкулез), вследствие чего может потребоваться дальнейшая оценка и лечение. Аутоиммунные расстройства (например, базедова болезнь, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались в ходе иммунного восстановления; тем не менее, время до развития было более вариативным; развитие может проявиться через много месяцев после начала лечения. Ранняя вирологическая недостаточность Клинические исследования, проведенные на ВИЧ-инфицированных пациентах, продемонстрировали, что определенные типы лечения, при которых используются только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, обычно являются менее эффективными, чем типы лечения, содержащие три препарата – два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с не-нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, наблюдались ранняя вирологическая недостаточность и заместительная резистентность. Поэтому, типы лечения с тремя нуклеозидными ингибиторами следует использовать с осторожностью. Пациенты, получающие лечение с применением трех только нуклеозидных ингибиторов, должны тщательно наблюдаться; также, для них должна рассматриваться корректировка лечения. Специальные предупреждения Дети Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 40 кг не установлены. Женщины с детородным потенциалом Препарат ТЕЛДАЙ следует принимать во время беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны проходить тестирование на беременность до начала приема, и им следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения. Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время приема препарата ТЕЛДАЙ, следует оценить риски и преимущества продолжения приема по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему и рассмотреть возможность перехода на альтернативную схему. Беременность Во время беременности препарат ТЕЛДАЙ следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Кормление грудью ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ.

В инструкции не указано.

Препарат ТЕЛДАЙ в таблетках не следует применять в сочетании со следующими препаратами: ATRIPLA®, COMPLERA®, DESCOVY®, GENVOYA®, ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, или VEMLIDY®. Долутегравир Воздействие долутегравира на фармакокинетические свойства других препаратов В исследованиях in vitro долутегравир ингибировал почечные белки-транспортеры органических катионов, ОСТ2 (IC50 = 1,93 микроМ), а также белок множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 1 (IC50 = 6,34 микроМ). В исследованиях in vivo долутегравир ингибировал канальцевую секрецию креатинина посредством ингибирования ОСТ2 и, потенциально, МАТЕ1. Долутегравир может приводить к повышению концентраций в плазме лекарственных препаратов, которые выводятся при помощи ОСТ2 или МАТЕ1 (дофетилид и метформин). В исследованиях in vitro долутегравир ингибировал почечные базально-латеральные белки-транспортеры, белки-транспортеры органических анионов (ОАТ) 1 (IC50 = 2,12 микроМ) и ОАТ3 (IC50 = 1,97 микроМ). Тем не менее, в исследования in vivo долутегравир не вызвал изменения концентраций в плазме тенофовира или пара-амино гиппурата, субстратов ОАТ1 и ОАТ3. В исследованиях in vitro долутегравир не ингибировал (IC50 более 50 микроМ) следующее: цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу 1А1 (UGT1A1), UGT2B7, Р-гликопротеин (Р-gp), белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), экспортирующую помпу желчных кислот (bile salt export pump, BCEP), полипептидный транспортер органических анионов (ОАТР)1В1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной резистентности (MRP)2 или MRP4. В исследованиях in vivo долутегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов исследований лекарственного взаимодействия не ожидается, что долутегравир будет воздействовать на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих энзимов или транспортеров. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов долутегравир не оказал клинически релевантного воздействия на фармакокинетические свойства следующих лекарственных препаратов: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин, и оральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинил эстрадиол. При использовании перекрестного сравнения исследований с историческими данными о фармакокинетических свойствах для каждого взаимодействующего лекарственного препарата было определено, что долутегравир не воздействует на фармакокинетические свойства следующих лекарственных препаратов: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир и боцепревир. Воздействие других лекарственных препаратов на фармакокинетические свойства долутегравира Долутегравир метаболизируется посредством UGT1A1 с некоторым участием CYP32A. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, BCRP и P-gp in vitro. Лекарственные препараты, которые индуцируют данные энзимы и транспортеры, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект долутегравира. Сопутствующий прием долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют данные энзимы, может привести к увеличению концентрации долутегравира в плазме. Этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме, но воздействие этравирина снижалось посредством сопутствующего приема лопинавира/ритонавира, и, предположительно, снижается посредством сопутствующего приема атазанавира/ритонавира. В исследованиях in vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, или OATP1B3. Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, рилпивирин, тенофовир, боцепревир, даклатасвир, преднизон, рифабутин и омепразол не имеют клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства долутегравира. Установленные и другие потенциально значительные взаимодействия лекарственных препаратов В Таблице 1 представлены клинические рекомендации в виде результата взаимодействия лекарственных препаратов с долутегравиром. Эти рекомендации основываются либо на исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов, либо на предполагаемом взаимодействии вследствие ожидаемой силы взаимодействия, потенциала развития серьезных побочных эффектов или потери эффективности. Таблица 1. Установленные и другие потенциально значимые взаимодействия лекарственных препаратов: Снижение дозы или режима приема может рекомендоваться на основании исследований взаимодействия лекарственных препаратов или предполагаемого взаимодействия Класс лекарственного препарата сопутствующего приема: Наименование лекарственного препарата — Воздействие на концентрацию долутегравира и/или сопутствующего лекарственного препарата — Клинический комментарий Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: Этравирина — ↓Долутегравир — Использование долутегравира с этравирином без сопутствующего приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или ритонавира/лопинавира не рекомендуется. Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: Эфавиренца — ↓Долутегравир — Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2). Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: Невирапин — ↓Долутегравир — Избегайте сопутствующего приема с невирапином по причине того, что отсутствует достаточное количество данных для формирования рекомендаций по дозировке. Ингибитор протеазы: Фосампренавир/ ритонавира Типранавир/ ритонавира — ↓Долутегравир — Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2). Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b Другие препараты Карбамазепина — ↓Долутегравир — Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2). Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Зверобой (зверобой продырявленный, Hypericum perforatum) — ↓Долутегравир — Избегайте сопутствующего приема с долутегравиром по причине того, что отсутствует достаточное количество данных для формирования рекомендаций по дозировке. Лекарственные препараты, содержащие поливалентые катионы (например, магний или алюминий): Антациды, содержащие катионыа, или слабительные Лекарственные препараты с сукралфатным буфером — ↓Долутегравир — Принимайте долутегравир за два часа до или через шесть часов после приема лекарственных препаратов, содержащих поливалентные катионы. Оральные пищевые добавки, содержащие кальций или железо, включая мультивитамины, содержащие кальций или железоа — ↓Долутегравир — Принимайте долутегравир за два часа до или через шесть часов после приема пищевых добавок, содержащих кальций или железо. В качестве альтернативы, долутегравир и пищевые добавки, содержащие кальций или железо, можно принимать совместно с едой. Метформин — ↑Метформин — При сопутствующем использовании ограничьте общую дневную дозу метформина до 1000 мг либо при начале приема метформина, либо при начале приема долутегравира. При прекращении приема долутегравира может потребоваться корректировка дозы метформина. Мониторинг содержания глюкозы в крови рекомендуется как во время начала сопутствующего использования, так и после прекращения приема долутегравира. Рифампицина — ↓Долутегравир — Скорректируйте дозу долутегравира до 50 мг дважды в день у пациентов, не принимавших и принимавших ранее такое лечение, а также у взрослых пациентов, ранее не принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы. У детей следует разбить прием дозы, определенной по массе тела, на два раза в день (Таблица 2). Используйте альтернативные комбинации, которые не включают в себя метаболические индукторы, где возможно, для пациентов, ранее принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы, у которых отмечено или клинически подозревается резистентное замещение, связанное с такими ингибиторами.b а Сила взаимодействия приведена. b Самое низкое воздействие долутегравира, которое наблюдалось у пациентов, уже принимавших ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы (с определенным резистентным замещением или подозреваемым замещением, связанным с такими ингибиторами после сопутствующего приема с определенными индукторами может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности к долутегравиру или другим сопутствующим противоретровирусным препаратам. Ламивудин Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры органических катионов Ламивудин в основном выводится с мочой за счет активной секреции органических катионов. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, использующимися одновременно, нельзя исключать, в частности, если их основным путем выведения является активная почечная секреция посредством транспортной системы органических катионов (например, триметроприм). Отсутствуют данные касательно взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые имеют механизмы почечного клиренса, сходные с механизмами ламивудина. Сорбитол Сопутствующий прием однократных доз ламивудина и сорбитола приводит к снижению воздействия ламивудина, зависящему от дозы сорбитола. Если возможно, избегайте использования лекарственных препаратов, содержащих сорбитол, с ламивудином. Тенофовир дизопроксил фумарат В данном разделе описываются клинически релевантные воздействия с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов приведены в другом месте в маркировке. Диданозин Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина следует выписывать с осторожностью; пациенты, принимающие данную комбинацию препаратов, должны тщательно наблюдаться на предмет побочных реакций, связанных с диданозином. Следует прекратить прием диданозина, если у пациента наблюдаются побочные реакции, связанные с диданозином. При приеме совместно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, значения Cmax и AUC диданозина значительно повышаются. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Более высокие концентрации диданозина могут усиливать проявления побочных реакций, связанных с диданозином, включая панкреатит и невропатии. Подавление содержания клеток CD4+ наблюдалось у пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат с 400 мг диданозина в день. У пациентов с массой тела более 60 кг доза диданозина должна быть снижена до 250 мг один раз в день в случае его приема с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У пациентов с массой тела менее 60 кг доза диданозина должна быть снижена до 200 мг один раз в день в случае его приема с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. При сопутствующем приеме тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин могут приниматься на пустой желудок или с легкой пищей (менее 400 кКал, 20% жира). Дополнительная информация по сопутствующему приему тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приведена в информации по назначению диданозина. Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 Тенофовир дизопроксил фумарат снижает значения AUC и Cmin атазанавира. При сопутствующем приеме с тенофовиром дизопроксилом фумаратом рекомендуется прием атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать с атазанавиром без ритонавира. Лопинавир/ритонавир, атазанавир с ритонавиром, и дарунавир с ритонавиром продемонстрировали способность увеличения концентраций тенофовира. Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой субстрат транспортеров Р-гликопротеина (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). В случае, если тенофовир дизопроксил фумарат принимается совместно с ингибитором данных транспортеров, может наблюдаться увеличение абсорбирования. Пациенты, принимающие тенофовир дизопроксил фумарат совместно с лопинавиром/ритонавиром, атазанавиром, усиленным ритонавиром, или дарунавиром, усиленным ритонавиром, должны наблюдаться на предмет развития побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Прием тенофовира дизопроксила фумарата следует прекратить пациентам, у которых развиваются побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Противовирусные препараты против гепатита С Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и препарата EPCLUSA® (софосбувир/велпатасвир) или препарата HARVONI® (ледипасвир/софосбуфир) продемонстрировал увеличение воздействия тенофовира. У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом EPCLUSA, требуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом HARVONI, без ингибиторов протеазы ВИЧ-1/ритонавира, или без комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ-1/кобицистатом, требуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат вместе с препаратом HARVONI, с ингибитором протеазы ВИЧ-1/ритонавира, или в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ-1/кобицистатом целесообразно рассмотреть альтернативную противоретровирусную терапию или лечение гепатита С, так как безопасность повышенных концентраций тенофовира в данных условиях не была установлена. Если сопутствующий прием является необходимым, требуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Лекарственные препараты, воздействующие на функцию почек Так как тенофовир выводится в основном почками, сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые ослабляют функционирование почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке и/или повышать концентрацию других лекарственных препаратов, которые выводятся почками. Примеры включают в себя, но не ограничиваются, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин), и высокие дозы или большое количество НПВП. При лечении хронического гепатита В тенофовир дизопроксил фумарат не следует принимать в сочетании с препаратом HEPSERA (адефовир дипивоксил).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!