Механизмы действия
Телмисартан эффективен при пероральном приеме и является специфическим (селективным) антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Телмисартан вытесняет ангиотензин II с очень высокой степенью сродства из мест связывания с рецепторами подтипа AT1, которые отвечат за известные действия ангиотензина II. Телмисартан не проявляет частичную агонистическую активность в отношении AT1-рецепторов. Телмисартан селективно связывается с AT1-рецепторами. Связывание является продолжительным. Телмисартан не демонстрирует сродства к другим рецепторам, включая AT2 и другие менее изученные рецепторы AT. Функциональное значение этих рецепторов неизвестно, как и действие их вероятной повышенной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не подавляет ренин в плазме человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (кининаза II), фермент, который также осуществляет распад брадикинина. Поэтому не ожидается, что телмисартан будет усиливать побочные эффекты, опосредованные брадикинином.
У человека доза телмисартана 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Ингибирующий эффект поддерживается в течение 24 часов и определяется до 48 часов.
Фармакодинамические эффекты
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение эссенциальной гипертензии
После приема первой дозы телмисартана, гипотензивное действие проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4-8 недель после начала лечения, и поддерживается в течение всего периода лечения.
Гипотензивное действие продолжается в течение более 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед приемом очередной дозы, что подтверждают амбулаторные измерения артериального давления, а также устойчивые (выше 80 %) соотношения минимальной и максимальной концентраций препарата после приема 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Существует выраженная тенденция зависимости дозы от времени восстановления исходного систолического артериального давления. В этом отношении данные о диастолическом артериальном давлении противоречивы.
У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без изменения частоты сердечных сокращений. Вклад мочегонного и натрийуретического эффекта лекарственного средства в его гипотензивную активность еще предстоит определить. Антигипертензивное действие телмисартана сравнивалось с представителями других классов гипотензивных препаратов, такими как амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лизиноприл.
В случае резкого прекращения приема телмисартан артериальное давление постепенно возвращается к значениям до лечения в течение нескольких дней без признаков быстрого возобновления артериальной гипертензии (нет синдрома «рикошета»).
В многоцентровых международных клинических исследованиях было доказано, что случаев сухого кашля у пациентов, принимавших телмисартан, было значительно меньше, чем у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАКФ).
Сердечно-сосудистая профилактика
В исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial – текущее исследование телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом) было проведено сравнение действия телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистые исходы у 25 620 пациентов возрасте 55 лет и старше с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающихся повреждением органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, которые представляют собой популяцию с риском сердечно-сосудистых явлений.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех следующих групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n = 8502), и средний период наблюдения составил 4,5 года.
Телмисартан показал эффект сходный с рамиприлом в снижении первичной комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Отношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составляло 1,01 (97,5 % ДИ 0,93–1,10, p (не меньшая эффективность) = 0,0019 при разнице 1,13). Частота смертности от всех причин составляла 11,6% и 11,8% в группах телмисартана и рамиприла соответственно.
Была обнаружена аналогичная эффективность телмисартана и рамиприла по отношению к заранее заданной вторичной конечной точке: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,99 (97,5 % ДИ 0,90–1,08), p (не меньшая эффективность) = 0,0004], первичной конечной точке в референтном исследовании HOPE (исследование по оценке профилактики кардиологических явлений), в котором исследовали эффект рамиприла в сравнении с плацебо.
В исследовании TRANSCEND пациентов с непереносимостью ингибиторов АКФ рандомизировали по таким же критериями включения, как в исследовании ONTARGET, в группы, получавшие 80 мг телмисартана (n=2954) или плацебо (n=2972) в добавление к стандартному лечению. Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 4 года 8 месяцев. Статистически достоверной разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефального инсульта или госпитализации из-за застойной сердечной недостаточности) обнаружено не было [15,7% в группе телмисартана и 17,0% в группе плацебо с отношением рисков 0,92 (95% ДИ 0,81–1,05, p = 0,22)]. Получены доказательства положительного влияния телмисартана по сравнению с плацебо на заранее заданную вторичную конечную точку (сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) [0,87 (95% ДИ 0,76–1,00, p = 0,048)]. Отсутствовали доказательства положительного влияния на сердечно-сосудистую смертность (коэффициент риска 1,03, 95% ДИ 0,85–1,24).
Частота кашля и ангионевротического отека реже наблюдались у пациентов, которые принимали телмисартан, чем у пациентов, принимавших рамиприл, тогда как, гипотензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших телмисартан.
Комбинация телмисартана с рамиприлом не обеспечила дополнительных преимуществ по сравнению с рамиприлом или телмисартаном по отдельности. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин были численно выше при применении комбинации. Кроме того, в группе комбинированной терапии наблюдалась значительно более высокая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотонии и обмороков. Поэтому, применение комбинации телмисартана с рамиприлом не рекомендуется.
В исследовании PRoFESS у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, было отмечено увеличение частоты сепсиса в группе телмисартана по сравнению с плацебо - 0,70% по сравнению с 0,49% [RR 1,43 (95 % доверительный интервал 1,00 - 2,06)]; частота случаев сепсиса со смертельным исходом была повышена у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14–3,76)]. Наблюдаемое повышение частоты сепсиса, ассоциированная с приемом телмисартана, может быть случайным явлением или может быть связана с механизмом, неизвестным в настоящее время.
Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET и VA NEPHRON-D) изучили применение комбинации ингибитора АКФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. Более подробную информацию см. выше в разделе «Сердечно-сосудистая профилактика».
VA NEPHRON-D – исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали существенного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая их схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АКФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE – исследование, разработанное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АКФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или двумя из этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные реакции и серьезные нежелательные реакции, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция), чаще сообщались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Телзап у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Снижение артериального давления под влиянием двух доз телмисартана оценивали у 76 пациентов с гипертензией и избыточным весом в возрасте от 6 до < 18 лет (масса тела ≥ 20 кг и ≤ 120 кг, в среднем 74,6 кг) после приема 1 мг/кг (n = 29) или 2 мг/кг телмисартана (n = 31) в течение четырехнедельного периода лечения. При включении в исследование наличие вторичной гипертензии не изучалось. У некоторых пациентов применяемые дозы были выше рекомендованных доз при лечении гипертензии у взрослых и достигали суточной дозы, сопоставимой с 160 мг, которая была изучена у взрослых. После коррекции на возрастные эффекты среднее изменение систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем (основная цель) составляло –14,5 (1,7) мм рт. ст. в группе 2 мг/кг массы тела телмисартана, –9,7 (1,7) мм рт. ст. в группе 1 мг/кг массы тела телмисартана и 6,0 (2,4) в группе плацебо. Скорректированные изменения диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составили –8,4 (1,5) мм рт. ст., –4,5 (1,6) мм рт. ст. и 3,5 (2,1) мм рт. ст. соответственно. Изменение артериального давления зависело от дозы препарата. Данные о безопасности, полученные в этом исследовании у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, как правило, были аналогичны данным, полученным у взрослых. Безопасность долгосрочного лечения с применением телмисартана у детей и подростков не оценивали.
Увеличение количества эозинофилов, зарегистрированное в этой группе пациентов, не отмечалось у взрослых. Его клиническое значение и значимость неизвестны.
Эти клинические данные не позволяют сделать заключение об эффективности и безопасности телмисартана у детей с гипертензией.