Код ATХ C09DA07
Механизм действия
Телмиклар ГТЗ 40/12.5 представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II – телмисартана и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Данная комбинация обеспечивает более высокий уровень антигипертензивного эффекта, чем прием каждого из компонентов отдельно. Прием Телмиклар ГТЗ 40/12.5 в терапевтических дозах, один раз в сутки, обеспечивает эффективное и плавное снижение артериального давления.
Телмисартан является эффективным и специфическим (селективным) антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Телмисартан с очень высокой степенью сродства образует связь только с подтипом AT1 – рецепторов ангиотензина II. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к AT2 – рецепторам ангиотензина, и к другим, менее изученным, AT рецепторам. Телмисартан приводит к снижению уровня альдостерона в крови. Телмисартан не угнетает ренин плазмы человека и не блокирует ионные каналы, не подавляет активность ангиотензин-конвертирующего фермента (киназа II), с участием которого происходит снижение синтеза брадикинина (поэтому не отмечается усиления побочных эффектов, вызываемых брадикинином). У пациентов, телмисартан в дозе 80 мг практически полностью блокируeт, вызванное ангиотензином II, повышение артериального давления. Угнетающее действие сохраняется в течение 24 часов и остается значимым до 48 часов.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков изучен не полностью. Тиазиды действуют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, повышая выделение натрия и хлорида приблизительно в эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы, повышает секрецию альдостерона с последующим увеличением потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Предположительно из-за блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при совместном приеме телмисартана имеет тенденцию к обратимости потерь калия, связанной с этими диуретиками. При приеме гидрохлоротиазида, повышение диуреза наблюдается через 2 часа, максимальный эффект наступает приблизительно через 4 часа.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение эссенциальной гипертонии
После приема первой дозы телмисартана, антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение артериального давления, как правило, достигается через 4-8 недель после начала лечения и поддерживается в течение длительной терапии. Антигипертензивное действие сохраняется непрерывно более 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед приемом следующей дозы, что подтверждается измерением артериального давления в амбулаторных условиях. Это подтверждается также измерениями, сделанными в момент максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях после приема дозы 40 и 80 мг телмисартана, вплоть до пиковых значений постоянно превышающих 80%).
У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает и систолическое и диастолическое артериальное давление, не затрагивая частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сравнима с представителями других классов антигипертензивных лекарственных средств (это изучали в клинических исследованиях, сравнивающих телмисартан с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).
После резкого прекращения лечения телмисартаном, артериальное давление постепенно возвращается к исходным значениям в течении нескольких дней без признаков развития гипертензии. Частота развития сухого кашля была значительно ниже у пациентов, получавших телмисартан, чем у тех, кому в клинических испытаниях давали ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, при непосредственном сравнивании двух антигипертензивных препарата.
Сердечно-сосудистая профилактика
Исследование ONTARGET (продолжается до получения окончательного результата, изучали терапию только телмисартаном и телмисартаном вместе с рамиприлом), сравнивали действие телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартана и рамиприла по сердечно-сосудистым исходам у 25620 пациентов в возрасте от 55 лет и старше, имеющих заболевания коронарных артерий, инсульт, ТИА, заболевания периферических артерий или сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся признаками повреждения органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией), которые являются группой повышенного риска сердечно-сосудистых событий.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n=8542), рамиприл 10 мг (n=8576), или комбинации телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n=8502), и принимали препараты под наблюдением в среднем около 4.5 лет.
Телмисартан показал такой же эффект, как и рамиприл в снижении первичной конечной точки по сердечно-сосудистой летальности для нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана (16.7%) и рамиприла (16.5%). Показатель соотношения рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом был 1.01 (не меньшая эффективность). Уровень смертности от всех причин составил 11.6% и 11.8% для пациентов, лечившихся телмисартаном и рамиприлом, соответственно.
Телмисартан, как и рамиприл, оказался одинаково эффективен по вторичной конечной точке сердечно-сосудистой летальности от нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта (не меньшая эффективность), первичной конечной точкой в опорном исследовании HOPE (Оценочное исследование профилактики сердечных исходов), который изучало влияние рамиприла по сравнению с плацебо.
TRANSCEND (рандомизированное исследование, изучающее действие талмисартана на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чувствительными к антагонистам рецептора ангиотензина-I). Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Никаких статистически значимых различий в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) не обнаружено. Были доказательства в пользу телмисартана по сравнению с плацебо по ранее указанной вторичной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Не получено никаких доказательств в пользу сердечно-сосудистой смертности.
Кашель и ангионевротический отек реже наблюдался у пациентов, получавших телмисартан, чем у пациентов, получавших рамиприл, в то время как гипотензия чаще сообщалась при приеме телмисартана.
Комбинация телмисартана с рамиприлом не добавила дополнительных преимуществ над рамиприлом или телмисартаном при монотерапии. Показатели сердечно-сосудистой и общей смертности были численно выше при комбинации. Кроме того, частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотензии и обмороков в группе комбинированной терапии были значительно выше. Поэтому у данной популяции, применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется.
В исследовании «Профилактическое применение для эффективного предотвращения вторичного приступа» (PRoFESS) у пациентов 50 лет и старше, которые недавно перенесших инсульт, было отмечено увеличение числа случаев сепсиса для телмисартана по сравнению с плацебо 0.70% против 0.49%; частота смертельных случаев сепсиса была повышена для пациентов, принимавших телмисартан (0.33%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0.16%) [диапазон нормальных значений 2.07 (95% ДИ 1.14 – 3.76)]. Наблюдаемое увеличение частоты развития сепсиса, связанного с применением телмисартана может быть либо случайным обнаружением, либо связанным с механизмом, не известным в данный момент.
Два крупных рандомизированных контролируемых испытания ONTARGET (продолжающегося до получения окончательного результата, исследование с применением только телмисартана и телмисартана вместе с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование по нефропатии при диабете, проводимое департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибиторов АКФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET - это исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и сосудисто-мозговыми заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся повреждением органов-мишеней.
VA NEPHRON-D - это исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимого положительного действия на функцию почек и/или сердечно-сосудистые осложнения и смертность, в то время как в сравнении с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии. Учитывая их аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также имеют отношение к другим ингибиторам АКФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны одновременно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE с применением алискирена при диабете 2 типа, продолжалось до достижения конечных точек со стороны сердца и почек, предназначалось для изучения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АКФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II или ими обоими, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска развития неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек), более часто наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков не полностью изучен. Тиазиды оказывают влияние на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Мочегонное действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы, повышает секрецию альдостерона, с последующим увеличением выделения с мочой калия и бикарбоната и уменьшения в сыворотке крови калия. При одновременном применении, предположительно, благодаря блокаде РААС, телмисартан способствует восполнению калия, выведенному диуретиками. После приема гидрохлоротиазида в течение 2 часов отмечается диурез, а максимальный эффект отмечается приблизительно в течении 4 часов, действие препарата сохраняется на протяжении примерно 6-12 часов. Проведенные исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Действие комбинации фиксированных доз телмисартана/гидрохлоротиазида на показатели смертности и заболеваемости сердечно-сосудистой системы в настоящее время неизвестно.