Механизм действия
Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция из группы дигидропиридина (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция) и ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мускулатуру сердца и сосудов.
Фармакодинамические эффекты
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин облегчает стенокардию, полностью не установлен, но амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих двух действий:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), против которого работает сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, такая разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и потребность в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных регионах. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или другие виды стенокардии).
У пациентов с артериальной гипертензией однократный прием в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении лежа, так и стоя) в течение 24-часового интервала. В связи с медленным началом действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина.
У пациентов со стенокардией однократный ежедневный прием амлодипина увеличивает общее время физической нагрузки, время до начала стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает как частоту приступов стенокардии, так и потребление таблеток глицерилтринитрата.
Амлодипин не вызывает каких-либо неблагоприятных метаболических эффектов или изменений уровня липидов плазмы и подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
Эффективность амлодипина в профилактике клинических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценивалась в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Из этих пациентов 663 получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и аспирином в течение 2 лет. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты показывают, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Таблица 1. Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT
Частота сердечно-сосудистых осложнений No. (%) — Амлодипин по сравнению с плацебо
Исходы — Амлодипин — Плацебо — Эналаприл — Коэффициент опасности (95% CI) — Значение P
Первичная конечная точка
Неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения — 110 (16.6) — 151 (23.1) — 136 (20.2) — 0.69 (0.54-0.88) — .003
Отдельные составляющие
Коронарная реваскуляризация — 78 (11.8) — 103 (15.7) — 95 (14.1) — 0.73 (0.54-0.98) — .03
Госпитализация по поводу стенокардии — 51 (7.7) — 84 (12.8) — 86 (12.8) — 0.58 (0.41-0.82) — .002
Нефатальный ИМ — 14 (2.1) — 19 (2.9) — 11 (1.6) — 0.73 (0.37-1.46) — .37
Инсульт или ТИА — 6 (0.9) — 12 (1.8) — 8 (1.2) — 0.50 (0.19-1.32) — .15
Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний — 5 (0.8) — 2 (0.3) — 5 (0.7) — 2.46 (0.48-12.7) — .27
Госпитализация по поводу ХСН — 3 (0.5) — 5 (0.8) — 4 (0.6) — 0.59 (0.14-2.47) — .46
Реанимированная остановка сердца — 0 — 4 (0.6) — 1 (0.1) — NA — .04
Впервые выявленное заболевание периферических сосудов — 5 (0.8) — 2 (0.3) — 8 (1.2) — 2.6 (0.50-13.4) — .24
Сокращения: ХСН – хроническая сердечная недостаточность; CI - доверительный интервал; ИМ - инфаркт миокарда; ТИА - транзиторная ишемическая атака.
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования, основанные на физической нагрузке, у пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA показали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, определяемому переносимостью физической нагрузки, фракцией выброса левого желудочка и клинической симптоматикой.
Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), предназначенное для оценки пациентов с сердечной недостаточностью класса III-IV по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АКФ, показало, что амлодипин не приводил к увеличению риска смертности или комбинированной смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.
В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE 2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV стадиями по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных признаков ИБС при приеме стабильных доз ингибиторов АКФ, гликозидов наперстянки и диуретиков, амлодипин не оказывал влияния на общую смертность или смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний. В этой же популяции прием амлодипина был связан с увеличением числа сообщений об отеке легких.
Лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)
Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT) было проведено для сравнения новых лекарственных препаратов: амлодипин 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10–40. мг/сут (ингибитор АКФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с тиазидными диуретиками, хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при артериальной гипертензии легкой и умеренной степени тяжести.
В общей сложности 33 357 пациентов с АГ в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. Пациенты имели как минимум один дополнительный фактор риска ИБС, в том числе: перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или наличие других атеросклеротических ССЗ (всего 51,5%), сахарный диабет 2 типа (36,1%), ХС-ЛПВП < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), текущее курение сигарет (21,9%).
Первичной конечной точкой являлась комбинация фатальной ИБС или нефатального инфаркта миокарда. Существенной разницы в первичной конечной точке между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не было выявлено: ОР 0,98 95% ДИ (0,90-1,07) p=0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] р<0,001). Однако не было выявлено существенной разницы в смертности от всех причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона, ОР 0,96 95% ДИ [0,89-1,02] р=0,20.
Детская популяция (в возрасте 6 лет и старше)
В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией сравнение дозы 2,5 мг и дозы 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительнее, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.
Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность амлодипина при терапии в детском возрасте для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.
