Тербинафин — это аллиламин, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В низких концентрациях тербинафин обладает фунгицидным действием против дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Активность по отношению к дрожжеподобным грибам является фунгицидной или фунгистатической в зависимости от вида.
Тербинафин специфически влияет на биосинтез стеролов грибов на ранней стадии. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что приводит к гибели клеток грибов. Тербинафин действует путем ингибирования скваленэпоксидазы в клеточной мембране грибов.
Фермент скваленэпоксидаза не связан с системой цитохрома Р-450.
Эффективность при микозе волосистой части головы пока не установлена.
Пероральный тербинафин неэффективен при отрубевидном лишае.
Клиническая эффективность и безопасность
Онихомикоз
Эффективность таблеток тербинафина при лечении онихомикоза на руках и ногах была проиллюстрирована в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проводимых в США/Канаде (SFD301, SF5 и SF1508).
Результаты первого исследования с участием пациентов с поражением ногтей пальцев ног, оцениваемые через 48 недель (12 недель лечения с последующим 36-недельным периодом наблюдения после завершения терапии), свидетельствовали о микологическом излечении у 70% пациентов, которое определялось как одновременный отрицательный результат пробы с KOH и отсутствие роста в посеве. У 59% пациентов лечение было эффективным (микологическое выздоровление и отсутствие поражения ногтей или >5 мм роста непораженного ногтя); у 38% пациентов отмечено микологическое излечение и клиническое выздоровление (0% пораженных ногтей).
Во втором исследовании, проведенном на пациентах с онихомикозом пальцев ног, вызванным дерматофитами (также проводился посев на не-дерматофиты), была продемонстрирована аналогичная эффективность лечения в отношении дерматофитов. Патогенная роль не-дерматофитов, высеваемых при наличии дерматофитного онихомикоза, не была установлена. Клиническая значимость этой ассоциации неизвестна.
Результаты исследования на больных с поражением ногтей пальцев рук, оцениваемые через 24 недели (6 недель лечения с последующим 18-недельным периодом наблюдения после завершения терапии), свидетельствовали о микологическом излечении у 79% пациентов, эффективном лечении у 75% пациентов, микологическом излечении и клиническом выздоровлении у 59% пациентов.
Среднее время до успешного излечения онихомикоза составило около 10 месяцев в первом исследовании, посвященном поражению ногтей пальцев ног, и 4 месяца в исследовании, в котором изучалось поражение ногтей пальцев рук. В первом исследовании у пациентов, обследованных минимум через 6 месяцев после достижения клинического выздоровления и не менее чем через 1 год после окончания лечения тербинафином, частота клинических рецидивов инфекции составила около 15%.
Грибковые инфекции кожи (дерматомикозы туловища, паховой области и стоп), а также дрожжевые инфекции кожи, вызываемые грибами рода Candida (например, Candida albicans) – в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии
В трех контролируемых двойных слепых рандомизированных многоцентровых исследованиях 5 OR (4-недельное исследование), 6-7 OR (4-недельное исследование) и 11-21 OR (6-недельное исследование) оценивалась эффективность и безопасность таблеток тербинафина при лечении дерматомикоза гладкой кожи туловища и паховой области.
В двух двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (5OR, 6-7OR) оценивалась эффективность тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки у пациентов с диагнозом «дерматомикоз туловища/паховой области». В этих исследованиях участвовали пациенты, рандомизированные в группы приема тербинафина (46) и плацебо (49 человек). Данные группы существенно не различались по демографическим показателям и анамнезу внутри группы. Через 4 недели лечения и при последующем наблюдении проводилась оценка эффективности: на основании отрицательных результатов микологических исследований и уменьшения выраженности клинических симптомов. В обоих исследованиях в конце лечения и при последующем наблюдении была подтверждена минимальная эффективность лечения у пациентов, получавших плацебо, по сравнению со значительной эффективностью перорального приема тербинафина.
Третье исследование (11-21OR), рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, продолжительностью 6 недель, было направлено на оценку эффективности и безопасности лечения тербинафином в дозе 125 мг 2 раза в сутки в сравнении с гризеофульвином в дозе 250 мг 2 раза в сутки. В анализ эффективности было включено 126 пациентов из каждой группы. Результаты этого исследования характеризовались высокой частотой микологического излечения, уменьшения выраженности признаков и симптомов в группе, получавшей тербинафин. При этом общая эффективность в конце лечения и в периоде наблюдения при приеме тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки была выше (93-94%), чем при лечении препаратом сравнения (86-87%).
Таким образом, в указанных выше исследованиях по оценке эффективности приема тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 недель было подтверждено статистически значимое превосходство исследуемого препарата над плацебо и представленным на рынке препаратом для лечения эпидермофитии туловища/паха гризеофульвином.
В двойном слепом, плацебо-контролируемом 4-недельном исследовании SF 00438 лечение тербинафином в дозе 125 мг 2 раза в сутки сравнивалось с приемом плацебо при кожном кандидозе. В каждую группу лечения было рандомизировано по 22 пациента, у 19 из которых в конце лечения был проведен микологический анализ. Среди проанализированных пациентов микологическое излечение было подтверждено у 29% пациентов, получавших тербинафин, и 17% пациентов группы плацебо. Кроме того, у 67% пациентов, получавших тербинафин, в конце периода наблюдения был отмечен отрицательный результат микологического анализа. Учитывая представленные выше показатели частоты излечения, минимальная продолжительность лечения тербинафином должна составлять 2 недели, однако примерно половине пациентов для выздоровления потребуется 3-4 недели лечения.
В двух двойных слепых, контролируемых исследованиях проводилась оценка эффективности приема тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки, в сравнении с плацебо (39-40OR) или приемом гризеофульвина в дозе 125 мг 2 раза в сутки (20OR), в отношении лечения грибковой инфекции стопы. В обоих исследованиях участвовали пациенты с хроническими, рецидивирующими инфекциями. В исследовании 39-40OR у 65% пациентов, получавших тербинафин, было отмечено микологическое излечение в период наблюдения, в то время как в группе плацебо случаев выздоровления не было. Результаты исследования 20OR показали, что терапия тербинафином была высоко эффективна: частота излечения в периоде наблюдения после 6 недель лечения составила 88% по сравнению с 45% в группе гризеофульвина. Через 10 месяцев наблюдения у пациентов, получавших тербинафин, частота выздоровления составила 94%, у пациентов, получавших гризеофульвин – 30%.
Таблица 1. Основные исследования эффективности по показаниям эпидермофития туловища/паховой области, эпидермофития стоп, инфекции, вызванные грибами Candida
Исследование — Тип — Препарат — Количество оцененных пациентов — Пациенты, выбывшие из исследования — Отрицательный микологический результат (%) — Клинические результаты
Окончание лечения — Наблюдение — Окончание лечения — Наблюдение
5OR — 4-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Плацебо — 13 15 — 4 2 — 64 0 — 89 0 — 54 0 — 62 0
6-7OR — 4-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Плацебо — 33 34 — 8 6 — 97 29 — 97 36 — 85 12 — 91 12
11-21OR — 6-недельное, двойное слепое/ гризеофульвин-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Гризеофульвин 250 мг два раза в сутки — 126 126 — 13 16 — 95 88 — 100 94 — 93 87 — 94 86
SF 00438 — 2-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Плацебо — 19 19 — 3 3 — 29 17 — 67 47 — 11 11 — 47 11
39-40OR — 6-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Плацебо — 23 18 — 3 6 — 68 13 — 77 0 — 59 0 — 65 0
20OR — 6-недельное, двойное слепое/ гризеофульвин-контролируемое — Тербинафин 125 мг два раза в сутки Гризеофульвин 250 мг два раза в сутки — 16 12 — 2 6 — 94 27 — 100 55 — 75 27 — 88 45
