Тецентрик® концентрат 1200 мг/20 мл

Один флакон (14 мл) содержит активное вещество - атезолизумаб, 840.0 мг, вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций. Один флакон (20 мл) содержит активное вещество - атезолизумаб, 1200.0 мг, вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Уротелиальный рак Препарат Тецентрик® показан к применению в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов: •после предшествующей химиотерапии препаратами платины или •невозможности лечения цисплатином, а также при наличии экспрессии PD-L1 ≥5%. Немелкоклеточный рак легкого на ранней стадии Препарат Тецентрик® в монотерапии показан к применению в адъювантном режиме после радикального оперативного вмешательства и химиотерапии платиносодержащими препаратами у взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высоким риском рецидива при наличии экспрессии PD-L1 ≥50% на опухолевых клетках (ОК) и при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. Распространенный немелкоклеточный рак легкого Препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан к применению в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. У пациентов с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан к применению только при отсутствии эффективности соответствующей таргетной терапии. Препарат Тецентрик® в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином показан к применению в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. Препарат Тецентрик® в монорежиме показан к применению в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ при наличии экспрессии PD-L1 ≥50% на ОК или при наличии экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (ИК), при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. Препарат Тецентрик® в качестве монотерапии показан для лечения в первой линии у взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, которым не подходит терапия на основе платины (см.раздел 5.1). Препарат Тецентрик® показан к применению в монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после предшествующей химиотерапии. Перед началом терапии препаратом Тецентрик® пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию. Мелкоклеточный рак легкого Препарат Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и этопозидом показан к применению в первой линии терапии взрослых пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого. Тройной негативный рак молочной железы Препарат Тецентрик® в комбинации с наб-паклитакселом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-распространённым или метастатическим тройным негативным раком молочной железы при наличии экспрессии PD-L1 ≥1%, не получавших предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Гепатоцеллюлярная карцинома Препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом показан для лечения взрослых пациентов с распространенной или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой без предшествующей системной терапии.

Код ATХ L01FF05 Механизм действия Лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) может экспрессироваться на опухолевых клетках и/или на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. При связывании лиганда PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. Атезолизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета без индуцирования антителозависимой клеточной цитотоксичности. Атезолизумаб не ограничивает взаимодействие PD-L2/PD-1, что позволяет поддерживать PD-L2/PD-1-опосредуемые сигналы ингибирования. Клиническая эффективность и безопасность Уротелиальная карцинома Исследование IMvigor211 (G029294): рандомизированное исследование с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР, ранее получавших химиотерапию Открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы (IMvigor211) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в сравнении с химиотерапией (по выбору исследователя: винфлунин, доцетаксел или паклитаксел) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР с прогрессированием заболевания во время или после терапии с применением платиносодержащих препаратов. Из данного исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе; активными или стероидзависимыми метастазами в головной мозг; пациенты, получившие живую, аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование; пациенты, получившие системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до включения в исследование. Оценку образцов опухолей проводили каждые 9 недель в течение первых 54 недель и каждые 12 недель в дальнейшем. Образцы опухолей оценивали перспективно на предмет экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (ИК), результаты использовали для определения подгрупп экспрессии PD-L1 в рамках анализов, описанных ниже. В общей сложности в исследование был включен 931 пациент. Пациенты были рандомизированы (1:1) в группы приема атезолизумаба или химиотерапии. Рандомизация была стратифицирована по химиотерапии (винфлунин vs таксан), статусу экспрессии PD-L1 на ИК (<5% vs ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 vs 1-3) и наличию метастазов в печени (наличие vs отсутствие). Прогностические факторы риска включали в себя период времени с момента предшествующей химиотерапии <3 месяцев, показатель общего состояния по шкале ECOG >0 и уровень гемоглобина <10 г/дл. Атезолизумаб вводили внутривенно в фиксированной дозе 1200 мг каждые 3 недели. Снижение дозы атезолизумаба не допускалось. Лечение продолжали до утраты клинической пользы по критериям исследователя или до развития неприемлемой токсичности. Винфлунин вводили внутривенно в дозе 320 мг/м2 в День 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Паклитаксел вводили внутривенно в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Доцетаксел вводили внутривенно в дозе 75 мг/м2 в День 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности лечения у всех пациентов, получавших терапию, составила 2.8 месяца в группе атезолизумаба, 2.1 месяца в группах винфлунина и паклитаксела и 1.6 месяца в группе доцетаксела. Демографические и исходные характеристики заболевания в популяции первичного анализа были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 67 лет (диапазон: от 31 до 88 лет), 77.1% пациентов были представителями мужского пола. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (72.1%), 53.9% пациентов в группе химиотерапии получали винфлунин, у 71.4% пациентов был, по меньшей мере, один неблагоприятный прогностический фактор риска и у 28.8% пациентов на момент включения в исследование имелись метастазы в печени. Показатель общего состояния по шкале ECOG на момент включения в исследование составил 0 (45.6%) или 1 (54.4%). У 71.1% пациентов основной локализацией первичной опухоли являлся мочевой пузырь, у 25.4% пациентов диагностирована уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей. В исследовании участвовали 24.2% пациентов, которые получали только предшествующую адъювантную или неоадъювантную терапию платиносодержащими препаратами с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев. Первичной конечной точкой эффективности в исследовании IMvigor211 была общая выживаемость (OS, Overall Survival). Вторичными конечными точками эффективности, которые оценивали по установленным исследователем Критериям оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1), были частота объективного ответа (ORR, Objective Response Rate), выживаемость без прогрессирования (PFS, Progression Free Survival), а также продолжительность ответа (DOR, Duration of Response). Сравнения показателей OS между группами лечения и контроля в популяциях ИК2/3, ИК1/2/3 и ITT (Intention-to-treat=все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата), проводили с использованием иерархической процедуры с фиксированной последовательностью на основании стратифицированного логрангового критерия на 5% двухстороннем уровне следующим образом: этап 1 - популяция ИК2/3; этап 2 - популяция ИК 1/2/3; этап 3 – все пациенты. Результаты анализа OS по каждому из этапов 2 и 3 могли быть формально проверены на статистическую значимость только в том случае, если результат на предыдущем этапе был статистически значимым. Медиана выживаемости после завершения терапии составила 17 месяцев. Результаты первичного анализа исследования IMvigor211 свидетельствовали о недостижении первичной конечной точки - OS. При применении атезолизумаба не было продемонстрировано статистически значимого преимущества выживаемости по сравнению с химиотерапией у пациентов с ранее леченным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком. По предварительно определенному порядку иерархического тестирования сначала тестировали популяцию ИК2/3, ОР OS 0.87 (95% ДИ: 0.63, 1.21; медиана OS 11.1 vs 10.6 месяца в группах атезолизумаба и химиотерапии, соответственно). Стратифицированное p-значение логрангового критерия составило 0.41, в связи с чем результаты не считаются статистически значимыми в данной популяции пациентов. Как следствие, выполнение формальных тестов статистической значимости в отношении OS в популяции ИК1/2/3 или в популяции всех пациентов не представлялось возможным, и результаты данных анализов считались бы исследовательскими. Ключевые результаты в популяции всех пациентов обобщены в Таблице 4. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки OS в популяции всех пациентов приведена на Рисунке 1. Был проведен исследовательский обновленный анализ выживаемости с медианой продолжительности периода последующего наблюдения 34 месяца в ITT-популяции. Медиана OS составила 8.6 месяца (95% ДИ: 7.8, 9.6) в группе атезолизумаба и 8.0 месяцев (95% ДИ: 7.2, 8.6) в группе химиотерапии с отношением рисков 0.82 (95% ДИ: 0.71, 0.94). В соответствии с тенденцией, отмеченной при первичном анализе показателя 12-месячной OS, численно более высокие показатели 24-месячной и 30-месячной OS в ITT-популяции наблюдались у пациентов в группе атезолизумаба по сравнению с группой химиотерапии. Процент выживших пациентов через 24 месяца (по оценке Каплана-Мейера) составил 12.7% в группе химиотерапии и 22.5% в группе атезолизумаба; процент выживших через 30 месяцев (по оценке Каплана-Мейера) составил 9.8% в группе химиотерапии и 18.1% в группе атезолизумаба. Таблица 4. Обзор эффективности в популяции всех пациентов (исследование IMvigor211) Конечная точка эффективности — Атезолизумаб (n=467) — Химиотерапия (n=464) Первичная конечная точка эффективности OS* Количество случаев летального исхода (%) — 324 (69.4%) — 350 (75.4%) Медиана времени до развития события (месяцы) — 8.6 — 8.0 95% ДИ — 7.8, 9.6 — 7.2, 8.6 Стратифицированный показательǂ отношения рисков (95% ДИ) — 0.85 (0.73, 0.99) Показатель 12-месячной OS (%) ** — 39.2% — 32.4% Вторичные и исследовательские конечные точки PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1) Количество событий (%) — 407 (87.2%) — 410 (88.4%) Медиана продолжительности PFS (месяцы) — 2.1 — 4.0 95% ДИ — 2.1, 2.2 — 3.4, 4.2 Стратифицированный показатель отношения рисков (95% ДИ) — 1.10 (0.95, 1.26) ORR по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=462 — n=461 Количество подтвержденных пациентов, ответивших на лечение (%) — 62 (13.4%) — 62 (13.4%) 95% ДИ — 10.45, 16.87 — 10.47, 16.91 Количество случаев полного ответа (%) — 16 (3.5%) — 16 (3.5%) Количество случаев частичного ответа (%) — 46 (10.0%) — 46 (10.0%) Количество случаев стабилизации заболевания (%) — 92 (19.9%) — 162 (35.1%) DOR по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=62 — n=62 Медиана (месяцы)*** — 21.7 — 7.4 95% ДИ — 13.0, 21.7 — 6.1, 10.3 ДИ = доверительный интервал; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость; PFS, Progression Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST v1.1 = критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1. * Анализ показателя OS в популяции всех пациентов был выполнен на основании стратифицированного логрангового критерия; результаты представлены только для целей описания (р=0.0378); в соответствии с заранее заданной иерархией анализа, p-значение для анализа OS популяции всех пациентов не может считаться статистически значимым. ‡ Рандомизация была стратифицирована по химиотерапии (винфлунин vs таксан), статусу экспрессии PD-L1 на ИК (<5% vs ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 vs 1-3) и метастазам в печени (наличие vs отсутствие). ** По оценке с использованием кривой Каплана-Мейера. *** Ответы сохранялись у 63% пациентов в группе атезолизумаба и у 21% пациентов в группе химиотерапии. Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости (исследование IMvigor211) Исследование IMvigor210 (G029293): несравнительное исследование с участием ранее нелеченых пациентов с уротелиальной карциномой, невосприимчивых к цисплатину, и пациентов с уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию Было проведено многоцентровое международное двухкогортное несравнительное клиническое исследование II фазы IMvigor210 с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР (также известным как рак мочевого пузыря). В исследовании принимали участие, в общей сложности, 438 пациентов, распределенных в две когорты. В Когорту 1 были включены ранее нелеченые пациенты с местнораспространенным или метастатическим УР, невосприимчивые или не отвечавшие критериям химиотерапии на основе цисплатина, или у которых было отмечено прогрессирование заболевания, по меньшей мере, через 12 месяцев после неоадъювантой или адъювантной химиотерапии платиносодержащими препаратами. В Когорту 2 были включены пациенты, прошедшие, по меньшей мере, один курс химиотерапии препаратами на основе платины по поводу местнораспространенного или метастатического УР, либо у которых было отмечено прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантой или адъювантной химиотерапии платиносодержащими препаратами. В Когорте 1 119 пациентов получали атезолизумаб внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. Медиана возраста составила 73 года. Большая часть пациентов были представителями мужского пола (81%), большинство пациентов были европеоидной расы (91%). В Когорту 1 были включены 45 пациентов (38%) с показателем общего состояния по шкале ECOG 0, 50 пациентов (42%) с показателем общего состояния по шкале ECOG 1 и 24 пациента (20%) с показателем общего состояния по шкале ECOG 2, 35 пациентов (29%) без факторов риска Байорина (показатель общего состояния по шкале ECOG ≥2 и висцеральные метастазы), 66 пациентов (56%) с одним фактором риска Байорина и 18 пациентов (15%) с двумя факторами риска Байорина, 84 пациента (71%) с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин) и 25 пациентов (21%) с метастазами в печени. Первичной конечной точкой эффективности в Когорте 1 была подтвержденная частота объективного ответа (ORR) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) с использованием RECIST v1.1. Первичные анализы были выполнены после прохождения всеми пациентами последующего наблюдения продолжительностью, по меньшей мере, 24 недели. Медиана продолжительности периода лечения составила 15.0 недель, а медиана продолжительности периода последующего наблюдения составила 8.5 месяца у всех пациентов. Продемонстрированы клинически значимые показатели ORR по оценке ННК с использованием RECIST v1.1; однако по сравнению с предварительно заданной исторической контрольной частотой ответа 10% статистическая значимость для первичной конечной точки не была достигнута. Подтвержденные показатели ORR по оценке ННК с использованием RECIST v1.1 составили 21.9% (95% ДИ: 9.3, 40.0) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥5%, 18.8% (95% ДИ: 10.9, 29.0) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% и 19.3% (95% ДИ: 12.7, 27.6) у всех пациентов. Медиана продолжительности ответа (DOR) не была достигнута в какой-либо из подгрупп экспрессии PD-L1 и в популяции всех пациентов. Данные для оценки OS были недостаточными, показатель отношения "пациент-НР" составил приблизительно 40%. Медиана OS для всех подгрупп пациентов (экспрессия PD-L1 ≥5% и ≥1%) и для популяции всех пациентов составила 10.6 месяца. Был проведен обновленный анализ при медиане продолжительности периода последующего наблюдения на предмет выживаемости 17.2 месяца в Когорте 1, результаты которого обобщены в Таблице 5. Медиана DOR не была достигнута ни в одной из подгрупп экспрессии PD-L1, а также в популяции всех пациентов. Таблица 5. Обзор результатов обновленного анализа эффективности (исследование IMvigor210, Когорта 1) Конечная точка эффективности — PD-L1 экспрессия ≥5% на ИК — PD-L1 экспрессия ≥1% на ИК — Все пациенты ORR (по оценке ННК, RECIST v1.1) — n=32 — n=80 — n=119 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 9 (28.1%) — 19 (23.8%) — 27 (22.7%) 95% ДИ — 13.8, 46.8 — 15.0, 34.6 — 15.5, 31.3 Количество случаев полного ответа (%) — 4 (12.5%) — 8 (10.0%) — 11 (9.2%) 95% ДИ — (3.5, 29.0) — (4.4, 18.8) — (4.7, 15.9) Количество случаев частичного ответа (%) — 5 (15.6%) — 11 (13.8%) — 16 (13.4%) 95% ДИ — (5.3, 32.8) — (7.1, 23.3) — (7.9, 20.9) DOR (по оценке ННК, RECIST v1.1) — n=9 — n=19 — n=27 Пациенты с событием (%) — 3 (33.3%) — 5 (26.3%) — 8 (29.6%) Медиана (месяцы) (95% ДИ) — NE (11.1, NE) — NE (NE) — NE (14.1, NE) PFS (по оценке ННК, RECIST v1.1) — n=32 — n=80 — n=119 Пациенты с событием (%) — 24 (75.0%) — 59 (73.8%) — 88 (73.9%) Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 4.1 (2.3, 11.8) — 2.9 (2.1, 5.4) — 2.7 (2.1, 4.2) OS — n=32 — n=80 — n=119 Пациенты с событием (%) — 18 (56.3%) — 42 (52.5%) — 59 (49.6%) Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 12.3 (6.0, NE) — 14.1 (9.2, NE) — 15.9 (10.4, NE) Показатель OS за 1 год (%) — 52.4% — 54.8% — 57.2% ДИ = доверительный интервал; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; ИК = иммунокомпетентные клетки, инфильтрирующие ткань опухоли; ННК = независимый наблюдательный комитет; NE = не поддающийся оценке; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость; PFS, Progression Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1. На момент окончательного анализа Когорты 1 пациенты находились под наблюдением в течение медианного времени выживаемости 96.4 месяца. Медиана общей выживаемости (OS) составила 12.3 месяца (95% доверительный интервал (CI): 6.0, 49.8) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5% (т.е. у пациентов, которые включены в терапевтическое показание). В Когорте 2 комбинированными первичными конечными точками эффективности были подтвержденная ORR по оценке ННК с использованием RECIST v1.1 и ORR по оценке исследователя в соответствии с модифицированными критериями RECIST (mRECIST). 310 пациентов получали атезолизумаб внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до утраты клинической пользы. Первичный анализ в Когорте 2 был выполнен после прохождения всеми пациентами последующего наблюдения продолжительностью, по меньшей мере, 24 недели. В исследовании были достигнуты комбинированные первичные конечные точки в Когорте 2, что свидетельствовало о статистически значимых показателях ORR по оценке ННК с использованием RECIST v1.1 и по оценке исследователя с использованием mRECIST в сравнении с предварительно заданной исторической контрольной частотой ответа 10%. Также был проведен анализ при медиане продолжительности периода последующего наблюдения на предмет выживаемости 21.1 месяца в Когорте 2. Подтвержденные показатели ORR по оценке ННК с использованием RECIST v1.1 составили 28.0% (95% ДИ: 19.5, 37.9) у пациентов с экспрессией PD-L1 >5%, 19.3% (95% ДИ: 14.2, 25.4) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% и 15.8% (95% ДИ: 11.9, 20.4) у всех пациентов. Подтвержденные показатели ORR по оценке исследователя с использованием mRECIST составили 29.0% (95% ДИ: 20.4, 38.9) у пациентов с экспрессией PD-LI ≥5%, 23.7% (95% ДИ: 18.1, 30.1) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% и 19.7% (95% ДИ: 15.4, 24.6) у всех пациентов. Показатель частоты полного ответа по оценке ННК с использованием RECIST v1.1 в популяции всех пациентов составил 6.1% (95% ДИ: 3.7, 9.4). В Когорте 2 медиана DOR не была достигнута в любой из подгрупп экспрессии PD-L1 или в популяции всех пациентов, однако была достигнута у пациентов с экспрессией PD-L1 <1% (13.3 месяца, 95% ДИ 4.2, NE). Показатель OS через 12 месяцев составил 37% у всех пациентов. На момент окончательного анализа Когорты 2, пациенты находились под наблюдением в течение медианного времени выживаемости 46.2 месяца. Медиана общей выживаемости (OS) составила:11.9 месяца (95% CI: 9.0, 22.8) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, 9.0 месяцев (95% CI: 7.1, 11.1) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1%, 7.9 месяцев (95% CI: 6.7, 9.3) у всех включенных пациентов. Исследование IMvigor130 (W030070): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы применения атезолизумаба в монотерапии и в комбинации с химиотерапией препаратами на основе платины у пациентов с нелеченой местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой Фаза III, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, частично слепое (только группы A и C) исследование IMvigor130 было проведено для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба + комбинированной химиотерапии на основе препаратов платины (то есть, либо цисплатин, либо карбоплатин с гемцитабином), группа A, или монотерапии атезолизумабом (группа B, открытое исследование) по сравнению с плацебо + комбинированной химиотерапией на основе препаратов платины (группа C) у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком (УР), которые ранее не получали системной терапии в метастатическом режиме. Совместными первичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя в группе A по сравнению с группой C и общая выживаемость (ОВ) в группе A по сравнению с группой C, а затем в группе B по сравнению с группой C, проанализированные в иерархическом порядке. Общая выживаемость не была статистически значимой при сравнении группы A и группы C, и, следовательно, дальнейшее формальное тестирование не могло быть проведено в соответствии с заранее определенным иерархическим порядком тестирования. На основании рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД), последовавшей за досрочным анализом данных выживаемости, набор пациентов в группу монотерапии атезолизумабом, чьи опухоли имели низкую экспрессию PD-L1 (менее 5% иммунных клеток с положительным окрашиванием на PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании с использованием теста VENTANA PD-L1 [SP142]), был прекращен. Это произошло после того, как при внеплановом раннем анализе было отмечено снижение общей выживаемости для этой подгруппы, хотя к тому моменту подавляющее большинство пациентов уже было включено в исследование. Из 719 пациентов, включенных в группы монотерапии атезолизумабом (n=360) и только химиотерапии (n=359), 50 и 43 пациента, соответственно, были непригодны для лечения цисплатином по критериям Галски (Galsky criteria) и имели опухоли с высокой экспрессией PD-L1 ≥5% на иммунных клетках с положительным окрашиванием на PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании с использованием теста VENTANA PD-L1 [SP142]). В исследовательском анализе (exploratory analysis) в этой подгруппе пациентов нестратифицированный отношение рисков (ОР) для ОВ составило 0.56 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.34, 0.91). Медиана ОВ составила 18.6 месяцев (95% ДИ: 14.0, 49.4) в группе монотерапии атезолизумабом против 10.0 месяцев (95% ДИ: 7.4, 18.1) в группе только химиотерапии (см. Рисунок 2). Рисунок 2. График Каплана-Мейера общей выживаемости у пациентов, кому не подходит терапия цисплатином, чьи опухоли имеют высокую экспрессию PD-L1 (Группа B против Группы C) Немелкоклеточный рак легкого Адъювантная терапия НМРЛ на ранней стадии Исследование IMpower010 (GO29527): рандомизированное исследование III фазы с участием пациентов с НМРЛ после оперативного вмешательства и химиотерапии платиносодержащими препаратами Открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы GO29527 (IMpower010) было проведено для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба для адъювантной терапии пациентов со стадией IB (опухоли ≥4 см) - IIIA НМРЛ (согласно Союза международного контроля над раком/Американского объединенного комитета по системе определения стадии рака, 7-е издание). Следующие критерии отбора определяют пациентов с высоким риском рецидива, которые включены в терапевтические показания и отражают популяцию пациентов со стадией II–IIIA в соответствии с 7-м изданием системы стадирования: Размер опухоли ≥5 см; или опухоли любого размера N1 либо N2; или опухоли, инвазирующие в грудные структуры (непосредственно в париетальную плевру, грудную стенку, диафрагму, диафрагмальный нерв, медиастинальную плевру, париетальный перикард, средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка, бифуркацию трахеи); или опухоли, поражающие главный бронх <2 см дистальнее бифуркации трахеи, но без вовлечения бифуркации; или опухоли, ассоциированные с ателектазом или обструктивным пневмонитом всего легкого; или опухоли с отдельным(и) узлом(ами) в той же доле или в другой ипсилатеральной доле, что и первичная опухоль. В исследование не включали пациентов с опухолями N2, прорастающими в средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка, бифуркацию трахеи или с отдельным(и) опухолевым(и) узлом(ами) в другой ипсилатеральной доле. В общей сложности у 1280 включенных в исследование пациентов была проведена полная резекция опухоли, и они удовлетворяли критериям для получения до 4 циклов химиотерапии на основе цисплатина. Схемы химиотерапии на основе цисплатина описаны в Таблице 6. Таблица 6. Режимы адъювантной химиотерапии (исследование IMpower010) Адъювантная химиотерапия на основе цисплатина: Цисплатин в дозе из расчета 75 мг/м2 внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла совместно с одним из следующих режимов терапии — Винорельбин 30 мг/м2 внутривенно, в Дни 1 и 8 Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в День 1 Гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно, в Дни 1 и 8 Пеметрексед 500 мг/м2 внутрвенно, в День 1(неплоскоклеточный) После завершения химиотерапии на основе цисплатина (до четырех циклов) в общей сложности 1005 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения атезолизумаба (группа A) или наилучшей поддерживающей терапии (BSC, Best Supportive Care) (группа B). Атезолизумаб вводили в виде фиксированной дозы 1200 мг путем внутривенной инфузии каждые 3 недели в течение 16 циклов либо до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по полу, стадии заболевания, гистологии и экспрессии PD-L1. Пациенты были исключены, если у них в анамнезе были аутоиммунные заболевания; иммунизация живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до рандомизации; введение системных иммуностимуляторов в течение 4 недель или системных иммунодепрессантов в течение 2 недель до рандомизации. Оценки опухолей проводились в фазе рандомизации и каждые 4 месяца в течение первого года после Цикла 1, Дня 1, затем каждые 6 месяцев до пятого года, а затем ежегодно. Демографические и исходные характеристики заболевания в ITT-популяции были хорошо сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 62 года (от 26 до 84 лет), 67% пациентов были мужчинами. Большинство пациентов были европеоидной расы (73%), а 24% — азиатами. Большинство пациентов были нынешними или бывшими курильщиками (78%), а исходный статус ECOG у пациентов был 0 (55%) или 1 (44%). В целом, у 12% пациентов была стадия IB, у 47% — стадия II и у 41% — стадия IIIA. Процент пациентов с опухолями с экспрессией PD-L1 на ОК ≥1% и ≥50%, согласно анализа, проведенного на VENTANA PD-L1 (SP263), составил 55% и 26% соответственно. Первичным показателем эффективности была безрецидивная выживаемость (DFS) по оценке исследователя. DFS определяли как время от даты рандомизации до даты возникновения любого из следующих событий: первый документально подтвержденный рецидив заболевания, новый первичный НМРЛ или смерть по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Первичная цель эффективности заключалась в оценке безрецидивной выживаемости в популяции пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥1%. Ключевые вторичные цели эффективности заключались в оценке безрецидивной выживаемости в популяции пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50% и оценке общей выживаемости (OS) в ITT-популяции. На момент проведения промежуточного анализа DFS исследование достигло своей основной конечной точки. Медиана времени наблюдения составила примерно 32 месяца. При анализе пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций (n=209) наблюдалось клинически значимое улучшение показателя безрецидивной выживаемости в группе атезолизумаба по сравнению с группой BSC (Таблица 7). Данные по OS на момент проведения промежуточного анализа DFS были незрелыми: примерно 16.3% летальных исходов в целом были зарегистрированы в популяции пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций. Исследовательский анализ OS показал тенденцию в пользу атезолизумаба по сравнению с BSC со стратифицированным ОР 0.39 (95% ДИ: 0.18, 0.82) в этой популяции пациентов. Ключевые результаты эффективности для популяции пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций, обобщены в Таблице 7. Кривая Каплана-Мейера для DFS представлена ​​на Рисунке 3. Таблица 7. Обзор эффективности у пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций (IMpower010) Конечная точка эффективности — Группа A (Атезолизумаб) — Группа B (Наилучшая поддерживающая терапия) DFS по оценке исследователя — n = 106 — n = 103 Количество событий (%) — 24 (22.6%) — 45 (43.7%) Медиана продолжительности DFS (месяцы) — NE — 37.3 95% ДИ — NE, NE — 30.1, NE Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ) — 0.49 (0.29, 0.81) Показатель 3-летней DFS (%) — 75.1 — 50.4 DFS = безрецидивная выживаемость; ДИ = доверительный интервал; NE = не поддающийся оценке Рисунок 3: Кривая Каплана-Мейера безрецидивной выживаемости у пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций (IMpower010) Наблюдавшееся улучшение показателя безрецидивной выживаемости в группе атезолизумаба по сравнению с группой BSC последовательно демонстрировалось в большинстве заранее определенных подгрупп в популяции пациентов с заболеванием на стадии II–IIIA с экспрессией PD-L1 на ОК ≥50%, с отсутствием EGFR мутаций или ALK-транслокаций, включая пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (нестратифицированный показатель ОР 0.35, 95% ДИ: 0.18, 0.69; медиана DFS 35.7 месяца vs NE) и пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (нестратифицированный показатель ОР 0.60, 95% ДИ: 0.29, 1.26; медиана DFS 36.7 месяца vs NE). Первая линия терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого Исследование IMpower150 (GO29436): рандомизированное исследование III фазы применения атезолизумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином с или без бевацизумаба у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии Для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином с или без бевацизумаба у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии, было проведено открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы IMpower150. Из клинических исследований были исключены пациенты с наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе; пациенты, получившие живую, аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты, получившие системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в головной мозг, с опухолевой инфильтрацией в крупные сосуды грудной клетки или наличием легочных каверн, подтвержденных результатами рентгенографии. Оценку образцов опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 48 недель после Дня 1 цикла 1 и каждые 9 недель в дальнейшем. Образцы опухолей оценивали на предмет определения подгрупп экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (ОК) и иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (ИК), для анализа, описанного ниже. В исследование были включены и рандомизированы (1:1:1) 1202 пациента для получения схем терапии, описанных в Таблице 8. Рандомизация была стратифицирована по полу, наличию метастазов в печени и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК. Таблица 8. Режимы внутривенной терапии (исследование IMpower150) Схема лечения — Фаза индукции (Четыре или шесть 21-дневных цикла) — Поддерживающий режим (21-дневные циклы) A — Атезолизумабa (1200 мг) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатинc (AUC 6) — Атезолизумабa (1200 мг) B — Атезолизумабa (1200 мг) + бевацизумабd (15 мг/кг массы тела) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатин c (AUC 6) — Атезолизумабa (1200 мг) + бевацизумабd (15 мг/кг массы тела) C — Бевацизумабd (15 мг/кг массы тела) + паклитаксел (200 мг/м2)b,c + карбоплатинc (AUC 6) — Бевацизумабd (15 мг/кг массы тела) a Атезолизумаб вводили до утраты клинической пользы по оценке исследователя b Начальная доза паклитаксела у пациентов азиатской расы/этноса составляла 175 мг/м2 ввиду более высокого уровня гематологической токсичности у пациентов из стран Азии по сравнению с пациентами из других стран c Паклитаксел и карбоплатин вводили до завершения 4 или 6 циклов или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше d Бевацизумаб вводили до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности Демографические и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 63 года (диапазон: от 31 до 90 лет), 60% пациентов были представителями мужского пола. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (82%). Приблизительно у 10% пациентов имелась установленная EGFR геномная мутация, у 4% - подтвержденные ALK-транслокации опухолей, у 14% были метастазы в печени на момент включения в исследование, большинство пациентов были курильщиками на момент проведения анализа или в прошлом (80%). Показатель общего состояния по шкале ECOG на момент включения в исследование составил 0 (43%) или 1 (57%). У 51% пациентов наблюдались показатели уровня экспрессии PD-L1 на ОК или ИК ≥1%, у 49% показатели уровня экспрессии PD-L1 на ОК или ИК составили <1%. На момент проведения окончательного анализа PFS медиана периода последующего наблюдения составила 15.3 месяца. В ITT-популяции пациентов, включая пациентов с EGFR мутациями или ALK-транслокациями, которые ранее должны были получить терапию ингибиторами тирозинкиназы, в Группе B по сравнению с Группой C были продемонстрированы клинически значимые улучшения показателя PFS (ОР 0.61, 95% ДИ: 0.52, 0.72; медиана PFS 8.3 vs 6.8 месяца). На момент проведения промежуточного анализа OS медиана периода последующего наблюдения составила 19.7 месяца. Основные результаты данного исследования, а также результаты обновленного анализа PFS в ITT-популяции пациентов обобщены в Таблицах 9 и 10. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки OS в ITT-популяции пациентов приведена на Рисунке 4. На Рисунке 5 обобщены результаты OS в ITT-популяции пациентов и подгруппах PD-L1. Обновленные результаты PFS также приведены на Рисунках 6 и 7. Таблица 9. Обзор обновленных данных эффективности в ITT-популяции пациентов (исследование IMpower150) Конечная точка эффективности — Группа А (атезолизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) — Группа B (атезолизумаб+ бевацизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) — Группа C (бевацизумаб+ паклитаксел+ карбоплатин) Вторичные конечные точки# PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1)* Количество событий (%) Медиана продолжительности PFS (месяцы) 95% ДИ Стратифицированный показатель отношения рисков‡^ (95% ДИ) — n=402 330 (82.1%) 6.7 (5.7, 6.9) 0.91 (0.78, 1.06) — n=400 291 (72.8%) 8.4 (8.0, 9.9) 0.59 (0.50, 0.69) — n=400 355 (88.8%) 6.8 (6.0, 7.0) - р-значение1,2 12-месячная PFS (%) — 0.2194 24 — < 0.0001 38 — 20 Промежуточный анализ OS* Количество случаев летального исхода (%) Медиана времени до развития события (месяцы) — n= 402 206 (51.2%) 19.5 — n=400 192 (48.0%) 19.8 — n=400 230 (57.5%) 14.9 95% ДИ Стратифицированный показатель отношения рисков‡^ (95% ДИ) р-значение1,2 6-месячная OS (%) 12-месячная OS (%) — (16.3, 21.3) 0.85 (0.71, 1.03) 0.0983 84 66 — (17.4, 24.2) 0.76 (0.63, 0.93) 0.006 85 68 — (17.4, 24.2) - 81 61 Общий наилучший ответ по оценке исследователя3* (RECIST v1.1) — n=401 — n=397 — n=393 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) 95% ДИ Количество случаев полного ответа (%) Количество случаев частичного ответа (%) — 163 (40.6%) (35.8, 45.6) 8 (2.0%) 155 (38.7%) — 224 (56.4%) (51.4, 61.4) 11 (2.8%) 213 (53.7%) — 158 (40.2%) (35.3, 45.2) 3 (0.8%) 155 (39.4%) DOR по оценке исследователя3* (RECIST v1.1) Медиана (месяцы) (95% ДИ) — n=163 8.3 (7.1, 11.8) — n=224 11.5 (8.9, 15.7) — n=158 6.0 (5.5, 6.9) # Первичные конечные точки PFS и OS подвергались анализу в ITT-популяции с мутациями дикого типа (ДТ), т.е. пациенты с EGFR геномной мутацией или ALK-транслокациями были исключены. 1 На основании стратифицированного логрангового критерия 2 С информационной целью; в ITT-популяции, по предварительно определенному порядку иерархического тестирования формального сравнения между Группами B и C, Группой A и C не проводилось 3 Общий наилучший ответ при полном и частичном ответе ‡ Стратификация по полу, наличию метастазов в печени и экспрессии PD-L1 на ОК и ИК ^ Группа С – сравнительная группа для всех отношений рисков * Обновленный анализ PFS и промежуточный анализ OS на момент окончания сбора клинических данных 22 января 2018 года PFS, progression-free survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST v1.1 = критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1. ДИ = доверительный интервал; DOR, duration of response = продолжительность ответа; OS, overall survival = общая выживаемость Таблица 10. Обзор обновленных сравнительных данных эффективности в Группах А и B в ITT-популяции пациентов (исследование IMpower150) Конечная точка эффективности — Группа A (атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин) — Группа B (атезолизумаб+бевацизумаб+паклитаксел+карбоплатин) PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1)* — n=402 — n=400 Количество событий (%) — 330 (82.1%) — 291 (72.8%) Медиана продолжительности PFS (месяцы) — 6.7 — 8.4 95% ДИ — (5.7, 6.9) — (8.0, 9.9) Стратифицированный показатель отношения рисков‡^ (95% ДИ) p-значение1,2 — 0.67 (0.57, 0.79) < 0.0001 Промежуточный анализ OS* — n=402 — n=400 Количество случаев летального исхода (%) Медиана времени до развития события (месяцы) 95% ДИ — 206 (51.2%) 19.5 (16.3, 21.3) — 192 (48.0%) 19.8 (17.4, 24.2) Стратифицированный показатель отношения рисков‡^ (95% ДИ) p-значение1,2 — 0.90 (0.74, 1.10) 0.3000 1 На основании стратифицированного логрангового критерия 2 С информационной целью; в ITT-популяции, по предварительно определенному порядку иерархического тестирования сравнения между группами A и В не проводилось ‡ Стратификация по полу, наличию метастазов в печени и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК * Обновленный анализ PFS и промежуточный анализ OS на момент окончания сбора клинических данных 22 января 2018 года ^ Группа А – сравнительная группа для всех отношений рисков Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости в ITT-популяции пациентов (исследование IMpower150) Рисунок 5. Метаанализ сравнительных данных общей выживаемости по уровню экспрессии PD-L1 в ITT-популяции пациентов в Группах B и C (исследование IMpower150) Рисунок 6 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки выживаемости без прогрессирования в ITT-популяции пациентов (исследование IMpower150) Рисунок 7. Метаанализ сравнительных данных выживаемости без прогрессирования по уровню экспрессии PD-L1 в ITT-популяции пациентов в Группах B и C (исследование IMpower150) Промежуточный анализ подгрупп в группе B по сравнению с группой C продемонстрировал улучшение показателя OS у пациентов с EGFR мутациями или ALK-транслокациями (ОР 0.54, 95% ДИ: 0.29, 1.03; медиана OS не достигнута vs 17.5 месяца) и у пациентов с наличием метастазов в печени (ОР 0.52, 95% ДИ: 0.33, 0.82; медиана OS 13.3 vs 9.4 месяца). Также были продемонстрированы улучшения показателя PFS у пациентов с EGFR мутациями или ALK-транслокациями (ОР 0.55, 95% ДИ: 0.35, 0.87; медиана PFS 10.0 vs 6.1 месяца) и у пациентов с наличием метастазов в печени (ОР 0.41, 95% ДИ: 0.26, 0.62; медиана PFS 8.2 vs 5.4 месяца). Результаты оценки OS были сходными у пациентов в возрасте <65 и ≥65 лет, соответственно. Данные о пациентах ≥75 лет очень ограничены, невозможно сформулировать выводы о применении препарата в данной популяции. Для анализов всех подгрупп отдельное статистическое тестирование не планировалось. Исследование IMpower130 (GO29537): рандомизированное исследование III фазы применения атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии Для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии, было проведено открытое рандомизированное исследование III фазы GO29537 (IMpower130). Пациенты с EGFR-мутациями или ALK-транслокациями должны были получить предшествующее лечение ингибиторами тирозинкиназы. Стадии заболевания были определены в соответствии с классификацией Американского объединенного комитета по изучению рака (AJCC), версия 7. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе; пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты, получавшие иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС. Пациенты, которые ранее получали лечение агонистами CD137 или препаратами, блокирующими контрольные иммунные точки (анти-PD-1 и анти-PD-L1 терапевтические антитела), в исследование включены не были. Однако, пациенты, которые ранее проходили лечение ингибиторами антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом (CTLA-4), могли быть включены в исследование, если последняя доза была получена по крайней мере за 6 недель до рандомизации, и при отсутствии серьезных иммуноопосредованных нежелательных реакций, связанных с терапией (3 и 4 степени согласно NCI CTCAE). Оценку опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 48 недель после Цикла 1, а затем каждые 9 недель. Образцы опухолей оценивали на уровень экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (ОК) и иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (ИК), результаты использовали для определения подгрупп по уровню экспрессии PD-L1 для анализов, описанных ниже. Пациенты, включая пациентов с мутациями EGFR или ALK-транслокациями, были включены в исследование и рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одного из режимов лечения, описанных в Таблице 11. Рандомизация была стратифицирована по полу, наличию метастазов в печени и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК. Пациенты, получавшие схему лечения B, могли перейти на монотерапию атезолизумабом после прогрессирования заболевания. Таблица 11. Режимы внутривенной терапии (исследование IMpower130) Схема лечения — Фаза индукции (четыре или шесть 21-дневных циклов) — Поддерживающий режим (21-дневные циклы) A — Атезолизумаб (1200 мг)a + наб-паклитаксел (100 мг/м2)b,c + карбоплатин (AUC 6)c — Атезолизумаб (1200 мг)a B — Наб-паклитаксел (100 мг/м2)b,c + карбоплатин (AUC 6)c — Наилучшая поддерживающая терапия или пеметрексед а Атезолизумаб вводили до утраты клинической пользы согласно оценке исследователя b Наб-паклитаксел вводили в Дни 1, 8 и 15 каждого цикла c Наб-паклитаксел и карбоплатин вводили до окончания 4-6 циклов или до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше Демографические и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции (ITT-популяция с мутациями дикого типа, n=679) были хорошо сбалансированы в обеих группах лечения. Медиана возраста составила 64 года (диапазон: от 18 до 86 лет). Большинство пациентов были представителями мужского пола (59%) и европеоидной расы (90%). У 14.7% пациентов до начала терапии были метастазы в печени, большая часть пациентов были курильщиками или курили в прошлом (90%). Показатель общего состояния по шкале ECOG у большей части пациентов составлял 1 (59%) и уровень экспрессии PD-L1 <1% (приблизительно 52%). В Группе В из 107 пациентов c ответом (стабилизация заболевания, частичный ответ или полный ответ на индукционную терапию) 40 получали поддерживающую терапию пеметрекседом. Первичный анализ проводили у всех пациентов, за исключением пациентов с мутациями в гене EGFR или ALK-транслокациями (ITT-популяция с мутациями дикого типа, n=679). Медиана выживаемости в периоде последующего наблюдения составила 18.6 месяца, продемонстрированно улучшение показателей OS и PFS в группе атезолизумаба, наб-паклитаксела и карбоплатина по сравнению с контрольной группой. Основные результаты обобщенны в Таблице 12 и кривые Каплана-Мейера по результатам оценки OS и PFS показаны на Рисунках 7 и 9, соответственно. Результаты исследовательского исследования OS и PFS по экспрессии PD-L1 показаны на Рисунках 8 и 10, соответственно. У пациентов с метастазами в печени показатели PFS или OS в группе атезолизумаба, наб-паклитаксела и карбоплатина не продемонстрировали улучшения по сравнению с наб-паклитакселом и карбоплатином (ОР 0.93, 95% ДИ: 0.59, 1.47 для PFS и ОР 1.04, 95% ДИ: 0.63, 1.72 для OS, соответственно). В группе наб-паклитаксела и карбоплатина 59% пациентов после прогрессирования заболевания получали противоопухолевую иммунотерапию, которая включала атезолизумаб в качестве перекрестного лечения (41% всех пациентов), по сравнению с 7.3% пациентов в группе атезолизумаба, наб-паклитаксела и карбоплатина. В исследовательском анализе с длительным периодом последующего наблюдения (медиана: 24.1 месяца) медиана OS в обеих группах не изменилась по сравнению с результатми первичного анализа, ОР =0.82 (95% ДИ: 0.67, 1.01). Таблица 12. Обзор результатов оценки эффективности в исследовании IMpower130, полученные в первичном анализе (ITT-популяция с мутациями дикого типа) Конечные точки эффективности — Группа A Aтезолизумаб + наб-паклитаксел + карбоплатин — Группа B наб-паклитаксел + карбоплатин Комбинированные конечные точки OS — n=451 — n=228 Количество случаев летального исхода (%) — 226 (50.1%) — 131 (57.5%) Медиана времени до развития события (месяцы) — 18.6 — 13.9 95% ДИ — (16.0, 21.2) — (12.0, 18.7) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.79 (0.64, 0.98) р-значение — 0.033 12-месячная OS (%) — 63 — 56 PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=451 — n=228 Количество случаев летального исхода (%) — 347 (76.9%) — 198 (86.8%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 7.0 — 5.5 95% ДИ — (6.2, 7.3) — (4.4, 5.9) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.64 (0.54, 0.77) p-значение — <0.0001 12-месячная PFS (%) — 29% — 14% Другие конечные точки ORR по оценке исследователя (RECIST v1.1)^ — n=447 — n=226 Количество пациентов, с подтвержденным ответом (%) — 220 (49.2%) — 72 (31.9%) 95% ДИ — (44.5, 54.0) — (25.8, 38.4) Количество случаев полного ответа (%) — 11 (2.5%) — 3 (1.3%) Количество случаев частичного ответа (%) — 209 (46.8%) — 69 (30.5%) DOR по оценке исследователя (RECIST 1.1)^ — n=220 — n=72 Медиана (месяцы) — 8.4 — 6.1 95% ДИ — (6.9, 11.8) — (5.5, 7.9) ‡ Стратификация по полу и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК ^ Подтвержденная ORR и DOR - исследовательские конечные точки PFS, progression-free survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST v1.1 = критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1; ДИ = доверительный интервал; ORR, objective response rate = частота объективного ответа; DOR, duration of response = продолжительность ответа; OS, overall survival = общая выживаемость Рисунок 8. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости (исследование IMpower130) Рисунок 9. Метаанализ общей выживаемости по уровню экспрессии PD-L1 (исследование IMpower130) Рисунок 10. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки выживаемости без прогрессирования (исследование IMpower130) Рисунок 11 . Метаанализ выживаемости без прогрессирования по уровню экспрессии PD-L1 (исследование IMpower130) Исследование IMpower110 (GO29431): рандомизированное исследование III фазы у пациентов с метастатическим НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии Открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы IMpower110 было проведено для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба у пациентов с метастатическим НМРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии. Пациенты имели экспрессию PD-L1 ≥1% на ОК (окрашенные в отношении PD-L1 ОК ≥1% площади опухоли клеток) или ≥1% на ИК (окрашенные в отношении PD-L1 ИК ≥1% площади опухоли), которая оценивалась по результатам анализа VENTANA PD-L1 (SP142). В общей сложности 572 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения атезолизумаба (Группа A) или химиотерапии (Группа B). Атезолизумаб вводили внутривенно в фиксированной дозе 1200 мг каждые 3 недели до момента утраты клинического эффекта по оценке исследователя или развития признаков неприемлемой токсичности. Режимы химиотерапии описаны в Таблице 13. Рандомизация стратифицирована по полу, показателю общего состояния по шкале ECOG, гистологическим показателям и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК. Таблица 13. Режимы лечения внутривенной химиотерапии (исследование IMpower110) Схема лечения — Фаза индукции (четыре или шесть 21-дневных цикла) — Поддерживающий режим (21-дневные циклы) B (Неплоскоклеточный) — Цисплатинa (75 мг/м²) + пеметрекседa (500 мг/м²) ИЛИ карбоплатинa (AUC 6) + пеметрекседa (500 мг/м²) — Пеметрекседb,d (500 мг/м²) B (Плоскоклеточный) — Цисплатинa (75 мг/м²) + гемцитабинa,c (1250 мг/м²) ИЛИ карбоплатинa (AUC 5) + гемцитабинa,c (1000 мг/м²) — Наилучшая симптоматическая терапияd а Цисплатин, карбоплатин, пеметрексед и гемцитабин вводили до окончания 4-6 циклов или до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности b Пеметрексед вводили в поддерживающем режиме каждый 21 день или до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности c Гемцитабин вводили в Дни 1 и 8 каждого цикла d Не допускалось перехода пациентов из контрольной группы (химиотерапия платиносодержащими препаратами) в группу атезолизумаба (Группа A). Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе; пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты, получавшие системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС. Оценку опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 48 недель после Дня 1 Цикла 1, а затем каждые 9 недель. Демографические и исходные характеристики заболевания у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% на ОК или ≥1% на ИК с отсутствием мутаций в гене EGFR или ALK-транслокаций (n=554), были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 64.5 лет (диапазон: от 30 до 87 лет), 70% пациентов были представителями мужского пола. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (84%), 14% - азиатской расы. Большая часть пациентов были курильщиками или курили в прошлом (87%), показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 (36%) или 1 (64%). В целом 69% пациентов имели неплоскоклеточный рак легкого, 31% пациентов - плоскоклеточный. Демографические и исходные характеристики заболевания у пациентов с высоким уровнем экспресси PD-L1 (PD-L1 ≥50% на ОК или ≥10% на ИК) с отсутствием мутаций в гене EGFR или ALK-транслокаций (n=205) в целом были репрезентативными для более широкого исследования популяции и сбалансированы между группами лечения. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS). Во время промежуточного анализа OS у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1, за исключением пациентов с мутациями в гене EGFR или ALK-транслокацями (n=205), продемонстрировано статистически значимое улучшение OS у пациентов, рандомизированных для приема атезолизумаба (Группа A), по сравнению с химиотерапией (Группа B) (ОР 0.59, 95% ДИ: 0.40, 0.89; медиана OS 20.2 месяца vs 13.1 месяца) с двусторонним p-значением 0.0106. Медиана выживаемости в период последующего наблюдения у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 составила 15.7 месяца. В исследовательском анализе OS с более продолжительным периодом наблюдения (медиана: 31.3 месяца) данных пациентов, медиана OS в группе атезолизумаба не изменилась по сравнению с первичным промежуточным анализом OS (20.2 месяца) и составила 14.7 месяца для группы химиотерапии (ОР 0.76, 95% ДИ: 0.54, 1.09). Ключевые результаты исследовательского анализа обобщены в Таблице 14. Кривые Каплана-Мейера по результатам оценки OS и PFS у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 представлены на Рисунках 11 и 12. В группе атезолизумаба (16/107, 15.0%) по сравнению с группой химиотерапии (10/98, 10.2%) у большей части пациентов зарегистрированы летальные исходы в течение первых 2.5 месяцев. Специфичный (е) фактор (ы), ассоциированные с ранней смертностью, не выявлены. Таблица 14. Обзор результатов оценки эффективности у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 ≥50% на ОК или ≥10% на ИК (исследование IMpower110) Конечные точки эффективности — Группа A (атезолизумаб) — Группа B (химиотерапия) Первичная конечная точка Общая выживаемость — n=107 — n=98 Количество случаев летального исхода (%) — 64 (59.8%) — 64 (65.3%) Медиана времени до развития события (месяцы) — 20.2 — 14.7 95% ДИ — (17.2, 27.9) — (7.4, 17.7) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.76 (0.54, 1.09) 12-месячная OS (%) — 66.1 — 52.3 Вторичные конечные точки PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=107 — n=98 Количество событий (%) — 82 (76.6%) — 87 (88.8%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 8.2 — 5.0 95% ДИ — (6.8, 11.4) — (4.2, 5.7) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.59 (0.43, 0.81) 12-месячная PFS (%) — 39.2 — 19.2 ORR по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=107 — n=98 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 43 (40.2%) — 28 (28.6%) 95% ДИ — (30.8, 50.1) — (19.9, 38.6) Количество случаев полного ответа (%) — 1 (0.9%) — 2 (2.0%) Количество случаев частичного ответа (%) — 42 (39.3%) — 26 (26.5%) DOR по оценке исследователя (RECIST 1.1) — n=43 — n=28 Медиана (месяцы) — 38.9 — 8.3 95% ДИ — (16.1, NE) — (5.6, 11.0) ‡ Стратификация по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG (0 vs 1) PFS, Progression-Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1; ДИ = доверительный интервал; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость, NE = не поддающийся оценке Рисунок 12 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 ≥50% на ОК или ≥10% на ИК (исследование IMpower110) Рисунок 13 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки выживаемости без прогрессирования у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 ≥50% на ОК или ≥10% на ИК (исследование IMpower110) Наблюдаемое улучшение показателя OS в группе атезолизумаба по сравнению с группой химиотерапии было последовательно продемонстрировано во всех подгруппах пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1, включая пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (ОР 0.62, 95% ДИ: 0.40, 0.96; медиана OS 20.2 vs 10.5 месяца) и пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (ОР 0.56, 95% ДИ: 0.23, 1.37; медиана OS не достигнута vs 15.3 месяца). Данные о пациентах в возрасте ≥75 лет и пациентов, которые никогда не курили, очень ограничены, невозможно сформулировать выводы о применении препарата в данной популяции. Исследование IPSOS (MO29872): Рандомизированное исследование фазы III у пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим НМРЛ, не получавших ранее лечения, которые не подходят для химиотерапии на основе платины. Было проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы III MO29872 (IPSOS) для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба по сравнению с режимом химиотерапии одним агентом (винорельбин или гемцитабин по выбору исследователя) у ранее не получавших лечения пациентов с распространенным или рецидивирующим (стадия IIIB [согласно AJCC 7-го издания], не поддающимся мультимодальному лечению) или метастатическим (стадия IV) НМРЛ, которые считались не подходящими для химиотерапии на основе платины. Следующие критерии отбора определяют пациентов, не подходящих на химиотерапию на основе платины, которые включены в терапевтическое показание: Пациенты в возрасте > 80 лет или с показателем состояния ECOG (PS) 3, или пациенты с показателем ECOG PS 2 в сочетании с соответствующими сопутствующими заболеваниями или пожилого возраста (≥ 70 лет) в сочетании с соответствующими сопутствующими заболеваниями. Соответствующие сопутствующие заболевания связаны с сердечными расстройствами, расстройствами нервной системы, психиатрическими расстройствами, сосудистыми расстройствами, расстройствами почек, нарушениями обмена веществ и питания или легочными расстройствами, которые являются противопоказаниями к лечению платиносодержащей терапией, по оценке лечащего врача. В исследование не включались пациенты моложе 70 лет с показателем ECOG PS 0 или 1; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС; введение живой ослабленной вакцины в течение 4 недель до рандомизации; введение системных иммуностимулирующих или системных иммуносупрессивных лекарственных средств в течение 4 недель до рандомизации. Пациенты с мутациями EGFR или перестройками ALK также были исключены из исследования. Пациенты имели право на участие независимо от статуса PD-L1 опухоли. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения атезолизумаба (группа A) или химиотерапии (группа B). Атезолизумаб вводился в фиксированной дозе 1200 мг путем внутривенной инфузии каждые 3 недели. Режимы химиотерапии описаны в Таблице 15. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания по RECIST v1.1 или неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по гистологии (плоскоклеточный/неплоскоклеточный), экспрессии PD-L1 (статус ИГХ PD-L1, измеренный с помощью анализа VENTANA PDL1 (SP142): TC3 или IC3 против TC0/1/2 и IC0/1/2 против неизвестного) и метастазам в мозг (да/нет). Таблица 15. Схемы лечения (IPSOS) Схема лечения А Атезолизумаб 1 200 мг внутривенно в первый день каждого 21-дневного цикла. Б Винорелбин: внутривенная инфузия в дозе 25–30 мг/м2 или пероральный прием в дозе 60–80 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла или еженедельное введение или Гемцитабин: внутривенная инфузия в дозе 1 000–1 250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла Всего в исследовании приняли участие 453 пациента (популяция ITT). Популяция в основном состояла из белых пациентов (65,8%) и пациентов мужского пола (72,4%). Средний возраст пациентов составил 75 лет, а 72,8% пациентов были в возрасте 70 лет и старше. Доля пациентов с PS ECOG 0, 1, 2 и 3 составила 1,5%, 15,0%, 75,9% и 7,5% соответственно. В целом, у 13,7% пациентов была стадия заболевания IIIB, не поддающаяся мультимодальному лечению, а у 86,3% была стадия заболевания IV. Процент пациентов с опухолями с экспрессией PD-L1 TC< 1%, 1-49% и ≥ 50%, измеренный с помощью анализа VENTANA PD-L1 (SP263), составил 46,8%, 28,7% и 16,6% соответственно, в то время как 7,9% пациентов имели неизвестный статус экспрессии PD-L1. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (OS). На момент окончательного анализа OS медиана наблюдения составила 41,0 месяца. Результаты эффективности представлены в таблице 16 и на рисунке 14. Таблица 16. Резюме эффективности для пациентов с НМРЛ, которым не подходит химиотерапия на основе платины (IPSOS) Контрольная точка эффективности — Атезолизумаб Химиотерапия (n= 302) (n= 151) Первичная конечная точка OS Кол-во событий (%) 249 (82.5%) 130 (86.1 %) Медиана времени до событий (мес) (95% СI) 10.3 (9.4,11.9) 9.2 (5.9,11.2) Стратифицированное отношение рисков (95% СI) ǂ 0.78 (0.63, 0.97) p-значение (стратифицированный лог-ранг) p = 0.028 Вторичная конечная точка PFS по оценке исследователя (RECIST 1.1) Кол-во событий (%) 276 (91.4%) 138 (91.4%) Медианая продолж-ти PFS (месяцы) (95% CI ) 4.2 (3.7, 5.5) 4.0 (2.9, 5.4) Стратифицированное отношение рисков (95% СI) ǂ 0.87 (0.70, 1.07) ORR (RECIST 1.1) Кол-во подтвержденных ответчиков (%) 51 (16.9%) 12 (7.9%) DOR (RECIST 1.1) Медиана в месяцах (95% CI) 14.0 (8.1, 20.3) 7.8 (4.8, 9.7) CI = доверительный интервал; DOR = длительность ответа; ORR = частота объективная ответа; OS = общая выживаемость; PFS = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1. ǂ Оценочное отношение рисков и 95% ДИ получены по модели Кокса с группой лечения в качестве ковариата. Для стратифицированного анализа гистологический подтип, статус PD-L1 ИГХ и метастазы в мозг (да/нет) были добавлены в качестве факторов стратификации. Рисунок 14: Кривые Каплана-Майера для общей выживаемости пациентов с НМРЛ, которым не подходит химиотерапия на основе платины (IPSOS) Вторая линия терапии НМРЛ Исследование OAK (G028915): рандомизированное исследование III фазы с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получавших химиотерапию Открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы OAK было проведено с целью оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в сравнении с доцетакселом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, с прогрессией заболевания во время или после терапии с применением платиносодержащих препаратов. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе; пациенты с активными или стероидзависимыми метастазами в головном мозге; пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование; пациенты, получившие системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до включения в исследование. Оценку образцов опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 36 недель и каждые 9 недель в дальнейшем. Образцы опухолей оценивали проспективно на предмет уровня экспрессии PD-L1 на ОК и ИК. В исследование было включено общей сложности 1225 пациентов, согласно плана анализа первые 850 рандомизированных пациентов были включены в первичный анализ эффективности. Рандомизация была стратифицирована по статусу экспрессии PD-L1 на ИК, по количеству предшествовавших циклов химиотерапии и по гистологическим показателям. Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема атезолизумаба и доцетаксела. Атезолизумаб вводили в фиксированной дозе 1200 мг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели. Снижение дозы не допускалось. Пациенты получали терапию до утраты клинической пользы по критериям исследователя. Доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности лечения у всех пациентов, получавших терапию, составила 2.1 месяца в группе доцетаксела и 3.4 месяца в группе атезолизумаба. Демографические и исходные характеристики заболевания в популяции первичного анализа были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 64 года (диапазон: от 33 до 85 лет), 61% пациентов были представителями мужского пола. Большинство пациентов были европеоидной расы (70%). Приблизительно у трех четвертей пациентов определен неплоскоклеточный подтип опухоли (74%), у 10% ранее была выявлена мутация EGFR, у 0.2% - подтвержденные ALK-транслокации, у 10% на момент начала исследования имелись метастазы в ЦНС, при этом большинство пациентов были курильщиками на момент включения в исследование или ранее (82%). Показатель общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне составил 0 (37%) или 1 (63%). Ранее получили только один курс терапии платиносодержащими препаратами 75% пациентов. Первичной конечной точкой эффективности была OS. Основные результаты данного исследования (медиана периода последующего наблюдения на предмет выживаемости - 21 месяц) обобщены в Таблице 17. Кривые Каплана-Мейера по результатам оценки OS в ITT-популяции пациентов приведены на Рисунке 14. На Рисунке 15 приведены результаты оценки OS в ITT-популяции пациентов и PD-L1, демонстрирующие преимущество атезолизумаба с точки зрения OS во всех подгруппах, в том числе с экспрессией PD-L1 <1% на ОК и ИК. Таблица 17. Обзор результатов оценки эффективности в популяции первичного анализа (все пациенты)* (исследование OAK) Конечная точка эффективности — Атезолизумаб (n=425) — Доцетаксел (n=425) Первичная конечная точка эффективности OS Количество случаев летального исхода (%) — 271 (64%) — 298 (70%) Медиана времени до развития события (месяцы) — 13.8 — 9.6 95% ДИ — (11.8, 15.7) — (8.6, 11.2) Стратифицированный‡ показатель отношения рисков (95% ДИ) — 0.73 (0.62, 0.87) р-значение** — 0.0003 12-месячная OS (%)*** — 218 (55%) — 151 (41%) 18-месячная OS (%)*** — 157 (40%) — 98 (27%) Вторичные конечные точки PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1) Количество событий (%) — 380 (89%) — 375 (88%) Медиана продолжительности PFS (месяцы) — 2.8 — 4.0 95% ДИ — (2.6, 3.0) — (3.3, 4.2) Стратифицированный показатель отношения рисков (95% ДИ) — 0.95 (0.82, 1.10) ORR по оценке исследователя (RECIST v1.1) Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 58 (14%) — 57 (13%) 95% ДИ — (10.5, 17.3) — (10.3, 17.0) DOR по оценке исследователя (RECIST v1.1) — n=58 — n=57 Медиана (месяцы) — 16.3 — 6.2 95% ДИ — (10.0, NE) — (4.9, 7.6) ДИ = доверительный интервал; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; NE = не оцениваемый параметр; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость; PFS, Progression-Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1. * Популяция первичного анализа состояла из первых 850 рандомизированных пациентов ‡ Рандомизация была стратифицирована по статусу экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, количеству циклов ранее полученной химиотерапии и результатам гистологического исследования ** С учетом стратифицированного логрангового критерия *** По оценке с использованием метода Каплана-Мейера Рисунок 15 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости в популяции первичного анализа (все пациенты) (исследование OAK) Рисунок 16 . Метаанализ общей выживаемости с учетом экспрессии PD-L1 в популяции первичного анализа (исследование OAK) Улучшение показателя OS при применении атезолизумаба в сравнении с доцетакселом наблюдалось как у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (ОР 0.73, 95% ДИ: 0.60, 0.89; медиана OS 15.6 vs 11.2 месяца: для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно), так и у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (ОР 0.73, 95% ДИ: 0.54, 0.98; медиана OS 8.9 vs 7.7 месяца для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно). Наблюдаемое улучшение показателя OS стабильно отмечалось среди всех подгрупп пациентов, включая пациентов с метастазами в головной мозг на момент включения в исследование (ОР 0.54, 95% ДИ: 0.31, 0.94; медиана OS 20.1 vs 11.9 месяца для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно) и пациентов, ранее никогда не куривших (ОР 0.71, 95% ДИ: 0.47, 1.08; медиана OS 16.3 vs 12.6 месяца для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно). Однако у пациентов с EGFR-мутациями улучшения показателя OS при приеме атезолизумаба в сравнении с доцетакселом не отмечалось (ОР 1.24, 95% ДИ: 0.71, 2.18; медиана OS 10.5 vs 16.2 месяца для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно). Отсрочивание времени до усиления боли в грудной клетке, отмеченной самими пациентами, измеренное с использованием опросника Европейской организации исследования и лечения рака для пациентов с раком легкого для оценки качества жизни по 13 показателям (EORTC QLQ-LC13), наблюдалось при приеме атезолизумаба в сравнении с доцетакселом (ОР 0.71, 95% ДИ: 0.49, 1.05; медиана не была достигнута ни в одной группе). Время до усугубления других симптомов рака легких (т. е. кашля, одышки и боли в руке/плече), по результатам EORTC QLQ-LC13, было сопоставимым между группами атезолизумаба и доцетаксела. К интерпретации данных результатов следует подходить критично, принимая во внимание открытый дизайн исследования. Исследование POPLAR (G028753): рандомизированное исследование II фазы с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получавших химиотерапию В многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании II фазы POPLAR принимали участие пациенты с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с прогрессией заболевания во время или после терапии с применением платиносодержащих препаратов, независимо от статуса экспрессии PD-L1. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость. В общей сложности 287 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы атезолизумаба (1200 мг внутривенно каждые 3 недели до утраты клинической пользы) и доцетаксела (75 мг/м2 путем внутривенной инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания). Рандомизация была стратифицирована по статусу экспрессии PD-L1 на ИК, количеству предшествовавших циклов химиотерапии и по гистологическим показателям. Обновленный анализ, в котором наблюдалось, в общей сложности, 200 случаев летального исхода, с медианой периода последующего наблюдения на предмет выживаемости, составившей 22 месяца, продемонстрировал медиану OS 12.6 месяца у пациентов, получавших атезолизумаб, в сравнении с 9.7 месяца у пациентов, получавших доцетаксел (ОР 0.69, 95% ДИ: 0.52, 0.92). Показатель ORR составил 15.3% vs 14.7% и медиана DOR составила 18.6 месяца vs 7.2 месяца для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) Исследование IMpower133 (GO30081): рандомизированное исследование I/III фазы применения атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом у пациентов с распространенным МРЛ, ранее не получавших препараты химиотерапии Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование I/III фазы IMpower133 проведено с целью оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом у пациентов с распространенным МРЛ (рМРЛ), ранее не получавших препараты химиотерапии. Из исследования были исключены пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС; пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе; пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до рандомизации; пациенты, получившие системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 1 недели до рандомизации. Оценку опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 48 недель после Цикла 1, дня 1, а затем каждые 9 недель. У пациентов, соответствовавших установленным критериям, согласным продолжать лечение после прогрессирования заболевания, оценку опухоли проводили каждые 6 недель до завершения терапии. В исследование было включены и рандомизированы в общей сложности 403 пациента (1:1) для получения режимов терапии, описанных в Таблице 18. Рандомизация была стратифицирована по полу, статусу общего состояния по шкале ECOG и наличию метастазов с головной мозг. Таблица 18 . Режимы внутривенной терапии (исследование IMpower133) Схема лечения — Фаза индукции (четыре 21-дневных цикла) — Поддерживающий режим (21-дневные циклы) A — Атезолизумаб (1200 мг)a + карбоплатин (AUC 5)b + этопозид (100 мг/м2)b,c — Атезолизумаб (1200 мг)a B — Плацебо + карбоплатин (AUC 5)b + этопозид (100 мг/м2)b,c — Плацебо a Атезолизумаб вводили до утраты клинической пользы по оценке исследователя b Карбоплатин и этопозид вводили до завершения 4 циклов или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше c Этопозид вводили в День 1, 2 и 3 каждого цикла Демографические и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 64 года (диапазон: от 26 до 90 лет), 10% пациентов были в возрасте ≥75 лет. Большая часть пациентов (65%) были представителями мужского пола, европеоидной расы (80%), у 9% выявлены метастазы в головной мозг. Большинство пациентов являлись курильщиками или курили в прошлом (97%). Показатель общего состояния по шкале ECOG на момент включения в исследование составил 0 (35%) или 1 (65%). На момент проведения первичного анализа медиана выживаемости в период последующего наблюдения пациентов составила 13.9 месяца. В группе лечения атезолизумабом в комбинации с карбоплатином и этопозидом наблюдалось статистически значимое улучшение показателя OS по сравнению с контрольной группой (ОР 0.70, 95% ДИ: 0.54, 0.91; медиана OS 12.3 vs с 10.3 месяца). В окончательном исследовательском анализе OS с продленным периодом наблюдения (медиана: 22.9 месяца), медиана OS в обеих группах лечения по сравнению с результатами промежуточного первичного анализа OS не изменилась. Результаты оценки PFS, ORR и DOR, полученные после первичного анализа, а также по результатам окончательного исследовательского анализа OS обобщенны в Таблице 19. Кривые Каплана-Мейера по результатам анализа OS и PFS приведены на Рисунках 15 и 16. Данные, по которым можно было бы сделать выводы по пациентам с метастазами в головной мозг, ограничены. Таблица 19 . Обзор результатов оценки эффективности (исследование IMpower133) Конечные точки эффективности — Группа A (Атезолизумаб + карбоплатин + этопозид) — Группа B (Плацебо + карбоплатин + этопозид) Комбинированные конечные точки Анализ OS* — n=201 — n=202 Количество случаев летального исхода (%) — 142 (70.6%) — 160 (79.2%) Медиана времени до развития события (месяцы) — 12.3 — 10.3 95% ДИ — (10.8, 15.8) — (9.3, 11.3) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.76 (0.60, 0.95) р-значение** — 0.0154*** 12-месячная OS (%) — 51.9 — 39.0 PFS по оценке исследователя (RECIST v1.1) ** — n=201 — n=202 Количество случаев летального исхода (%) — 171 (85.1%) — 189 (93.6%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 5.2 — 4.3 95% ДИ — (4.4, 5.6) — (4.2, 4.5) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.77 (0.62, 0.96) p-значение — 0.0170 6-месячная PFS (%) 12-месячная PFS (%) — 30.9 12.6 — 22.4 5.4 Другие конечные точки ORR по оценке исследователя (RECIST v1.1)**^ — n=201 — n=202 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 121 (60.2%) — 130 (64.4%) 95% ДИ — (53.1, 67.0) — (57.3, 71.0) Количество случаев полного ответа (%) — 5 (2.5%) — 2 (1.0%) Количество случаев частичного ответа (%) — 116 (57.7%) — 128 (63.4%) DOR по оценке исследователя (RECIST 1.1)**^ — n=121 — n=130 Медиана (месяцы) — 4.2 — 3.9 95% ДИ — (4.1, 4.5) — (3.1, 4.2) PFS, Progression-Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST= Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1; ДИ = доверительный интервал; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость ‡ Стратификация по полу и статусу общего состояния по шкале ECOG * Окончательный исследовательский анализ OS на момент окончания сбора клинических данных 24 января 2019 года ** Анализ PFS, ORR и DOR на момент окончания сбора клинических данных 24 апреля 2018 года *** Приводится исключительно в наглядных целях ^ Исследовательские конечные точки: подтвержденная ORR и DOR Рисунок 17 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости (исследование IMpower133) Рисунок 18 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки выживаемости без прогрессирования (исследование IMpower133) Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) Исследование IMpassion130 (WO29522): рандомизированное исследование III фазы среди пациентов с местно-распространённым или метастатическим тройным ТНРМЖ, ранее не получавших лечение по поводу метастатического заболевания Двойное слепое двухгрупповое многоцентровое международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы IMpassion130 было проведено с целью оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим ТНРМЖ, не получавших предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Пациенты должны были удовлетворять критериям для получения монотерапии таксанами (т. е. отсутствие быстрого клинического прогрессирования, жизнеугрожающих висцеральных метастазов или потребности в купировании симптомов и/или заболевания), однако были исключены в том случае, если они получали предшествующую химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме за последние 12 месяцев, имели аутоиммунное заболевание в анамнезе; получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до рандомизации, системные иммуностимулирующие препараты за 4 недели или системные иммуносупрессивные лекарственные средства в течение 2 недель до рандомизации; а также имели нелеченые симптоматические или стероид-зависимые метастазы в головном мозге. Оценку образцов опухолей проводили каждые 8 недель (± 1 неделя) в течение первых 12 месяцев после Дня 1 Цикла 1 и каждые 12 недель (± 1 неделя) в дальнейшем. В общей сложности 902 пациента были включены в исследование и стратифицированы по наличию метастазов в печень, предшествующему лечению таксанами и статусу экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (ИК) (окрашенные в отношении PD-L1 ИК <1% площади опухоли по сравнению с ≥1% площади опухоли), который оценивался по результатам анализа VENTANA PD-L1 (SP142). Пациенты были рандомизированы для получения атезолизумаба в дозе 840 мг или плацебо путем внутривенных инфузий в Дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в комбинации с наб-паклитакселом (100 мг/м2), вводимого путем внутривенной инфузии в Дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Пациенты получали лечение до подтвержденного рентгенографическим методом прогрессирования заболевания согласно критериям RECIST, версия 1.1 или до развития признаков неприемлемой токсичности. Лечение атезолизумабом могло быть продолжено если лечение наб-паклитакселом было прекращено вследствие развития признаков неприемлемой токсичности. Медиана количества циклов лечения составила 7 для атезолизумаба и 6 для наб-паклитаксела в каждой группе лечения. Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции были хорошо сбалансированными между группами лечения. Большинство пациентов были женского пола (99.6%), 67.5% — европеоидной расы, 17.8% — азиатской расы. Медиана возраста составила 55 лет (диапазон: 20–86). Показатель общего состояния по шкале ECOG на момент включения в исследование составил 0 (58.4%) или 1 (41.3%). В целом, у 41% включенных в исследование пациентов имела место экспрессия PD-L1 ≥1%, у 27% пациентов имелись метастазы в печень, а у 7% — бессимптомные метастазы в головном мозге в исходный момент времени. Приблизительно половина пациентов получала таксаны (51%) или антрациклины (54%) в (нео) адъювантном режиме. Демографические характеристики пациентов и наличие опухолевого заболевания в исходный момент времени у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% в целом были характерными для более широкой исследуемой популяции. К комбинированным первичным конечным точкам эффективности относились выживаемость без прогрессирования (PFS) по оценке исследователя в ITT-популяции и среди пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% согласно критериям RECIST, версия 1.1, а также общая выживаемость (OS) в ITT-популяции и среди пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1%. К вторичным конечным точкам эффективности относились частота объективного ответа (ORR) и продолжительность ответа (DOR) согласно критериям RECIST, версия 1.1. Результаты в отношении показателей PFS, ORR и DOR, полученные в исследовании IMpassion130, у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% на момент заключительного анализа PFS с медианой периода последующего наблюдения, равной 13 месяцев, обобщены в Таблице 20 , а кривая Каплана-Мейера для PFS представлена на Рисунке 18 . Пациенты с экспрессией PD-L1 <1% не продемонстрировали улучшение показателя PFS при добавлении атезолизумаба к терапии наб-паклитакселом (ОР 0.94, 95% ДИ 0.78, 1.13). Окончательный анализ OS был проведен у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% с медианой периода последующего наблюдения 19.12 месяца. Результаты в отношении показателя OS представлены в Таблице 20, кривая Каплана-Мейера представлена на Рисунке 19. Пациенты с экспрессией PD-L1 <1% не продемонстрировали улучшение показателя OS при добавлении атезолизумаба к терапии наб-паклитакселом (ОР 1.02, 95% ДИ 0.84, 1.24). Исследовательские анализы в подгруппах проводились среди пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1%, при этом исследовались предшествующая (нео)адъювантная терапия, мутация BRCA1/2 и бессимптомные метастазы в головном мозге в исходный момент времени. У пациентов, которые получали предшествующую (нео) адъювантную терапию (n=242), отношение рисков в первичном (окончательном) анализе PFS составило 0.79 и 0.82 в окончательном анализе OS, в то время как у пациентов, не получавших предшествующую (нео) адъювантную терапию (n=127), отношение рисков составило 0.44 в первичном (окончательном) анализе PFS и 0.53 в окончательном анализе OS. В исследовании IMpassion130 из протестированных 614 пациентов, 89 (15%) являлись носителями патогенных мутаций BRCA1/2. Из подгруппы с мутацией PD-L1+/BRCA1/2, 19 пациентов получали атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом, а 26 пациентов получали плацебо в комбинации с наб-паклитакселом. Принимая во внимание результаты исследовательского анализа и небольшой размер выборки, наличие мутации BRCA1/2, по всей видимости, не влияет на клиническую пользу атезолизумаба и наб-паклитаксела в отношении PFS. Отсутствовали какие-либо свидетельства эффективности лечения у пациентов с бессимптомными метастазами в головном мозге в исходный момент времени, хотя количество пациентов, получавших лечение, было небольшим; медиана PFS составила 2.2 месяца в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом (n=15), по сравнению с 5.6 месяца в группе, получавшей плацебо в комбинации с наб-паклитакселом (n=11) (ОР 1.40; 95% ДИ 0.57, 3.44). Таблица 20 . Обзор результатов оценки эффективности у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% (исследование IMpassion130) Основные конечные точки эффективности — Атезолизумаб + наб-паклитаксел — Плацебо + наб-паклитаксел Первичные конечные точки эффективности — n=185 — n=184 PFS по оценке исследователя (RECIST, версия 1.1) – Первичный анализ3 Количество пациентов с событием (%) — 138 (74.6%) — 157 (85.3%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 7.5 — 5.0 95% ДИ — (6.7, 9.2) — (3.8, 5.6) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.62 (0.49, 0.78) p-значение1 — <0.0001 12-месячная PFS (%) — 29.1 — 16.4 PFS по оценке исследователя (RECIST, версия 1.1) – Обновленный исследовательский анализ4 Количество пациентов с событием (%) — 149 (80.5%) — 163 (88.6%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 7.5 — 5.3 95% ДИ — (6.7, 9.2) — (3.8, 5.6) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.63 (0.50-0.80) p-значение1 — <0.0001 12-месячная PFS (%) — 30.3 — 17.3 OS1,2,4 Количество случаев летального исхода (%) — 120 (64.9%) — 139 (75.5%) Медиана времени до развития событий (месяцы) — 25.4 — 17.9 95% ДИ — (19.6, 30.7) — (13.6, 20.3) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.67 (0.53, 0.86) Вторичные и исследовательские конечные точки ORR по оценке исследователя (RECIST 1.1)3 — n=185 — n=183 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 109 (58.9%) — 78 (42.6%) 95% ДИ — (51.5, 66.1) — (35.4, 50.1) Количество случаев полного ответа (%) — 19 (10.3%) — 2 (1.1%) Количество случаев частичного ответа (%) — 90 (48.6%) — 76 (41.5%) Количество случаев стабилизации заболевания — 38 (20.5%) — 49 (26.8%) DOR по оценке исследователя3 — n=109 — n=78 Медиана (месяцы) — 8.5 — 5.5 95% ДИ — (7.3, 9.7) — (3.7, 7.1) • На основании стратифицированного логрангового критерия • Сравнение OS между группами лечения среди пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% отдельно не проводились согласно предварительно установленному иерархическому анализу • Согласно заключительному анализу показателей PFS, ORR, DOR и первому промежуточному анализу OS на момент окончания сбора клинических данных 17 апреля 2018 года • Согласно исследовательскому анализу PFS на момент окончания сбора клинических данных 2 января 2019 года • Согласно окончательному анализу OS на момент окончания сбора клинических данных 14 апреля 2020 года ‡ Стратифицированы по наличию метастазов в печень и предшествующему лечению таксанами PFS, Progression-Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST= Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1; ДИ = доверительный интервал; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость Рисунок 19. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки выживаемости без прогрессирования у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% (исследование IMpassion130) Рисунок 20. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥1% (исследование IMpassion130) Время до ухудшения (сохраняющееся ухудшение на ≥10 баллов по сравнению с оценкой в исходный момент времени) показателя сообщаемого пациентом общего состояния здоровья/качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, который измерялся с помощью опросника по качеству жизни QLQ-C30 Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), было схожим в каждой группе лечения — это свидетельствует о том, что у всех пациентов сохранялась их исходная оценка согласно опроснику по качеству жизни, обусловленному состоянием здоровья (HRQoL), в течение сопоставимого периода времени. Гепатоцеллюлярная карцинома IMbrave150 (YO40245): рандомизированное исследование III фазы применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом у пациентов с неоперабельной ГЦК, ранее не получавших системную терапию Рандомизированное многоцентровое международное открытое исследование III фазы IMbrave150 было проведено для оценки эффективности и безопасности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом у пациентов с местнораспространенной метастатической и/или неоперабельной ГЦК, ранее не получавших системную терапию. В общей сложности 501 пациент был рандомизирован (2:1) для получения атезолизумаба (1200 мг) и бевацизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии или сорафениба в дозе 400 мг перорально два раза в день. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону, макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению, исходному уровню α-фетопротеина (АФП) и показателю общего состояния по шкале ECOG. Пациенты в обеих группах получали лечение до утраты клинической пользы или до развития неприемлемой токсичности. Пациенты могли прекратить приём атезолизумаба или бевацизумаба (например, ввиду развития нежелательных реакций) и продолжить монотерапию до утраты клинической пользы или до развития неприемлемой токсичности, ассоциированной с препаратом. В исследование были включены взрослые пациенты, не подлежащие лечению, или без прогрессирования заболевания после хирургического и/или локорегионарного лечения, с заболеванием печени степени А по шкале Чайлд-Пью, показателем общего состояния по шкале ECOG 0/1, которые ранее не получали системного лечения. Развитие кровотечения (в том числе с летальным исходом) - известная нежелательная реакция на бевацизумаб, а кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта - частое и жизнеугрожающее осложнение у пациентов с ГЦК. По этой причине требовалось обследование пациентов на наличие варикозного расширения вен в течение 6 месяцев до начала лечения; пациенты были исключены, если в течение 6 месяцев до начала лечения у них наблюдалось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, если у них имелись нелеченые или полностью не пролеченные варикозные узлы, кровоточащие или при наличии высокого риска развития кровотечения. Для пациентов с активным гепатитом B уровень ДНК вируса гепатита B должен был составлять <500 МЕ/мл в течение 28 дней до начала лечения в рамках исследования, в течение минимум 14 дней до включения в исследование и на протяжении всего исследования было обязательным стандартное лечение против ВГВ. Пациенты также были исключены из исследования при наличии асцита умеренной или тяжелой степени; печеночной энцефалопатии в анамнезе; известной фиброламеллярной ГЦК; саркоматоидной ГЦК, смешанной холангиокарциномой и ГЦК; активной коинфекции ВГВ и ВГС; аутоиммунного заболевания в анамнезе; в случае введения живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до рандомизации; введения системных иммуностимулирующих препаратов в течение 4 недель или системных иммуносупрессивных лекарственных средств в течение 2 недель до рандомизации; при наличии нелеченых или стероид-зависимых метастазов в головном мозге. Оценку образцов опухолей проводили каждые 6 недель в течение первых 54 недель после Дня 1 Цикла 1, а затем каждые 9 недель. Демографические и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста составила 65 лет (диапазон: от 26 до 88 лет), 83% были представителями мужского пола. Большинство пациентов были азиатской (57%) и европеоидной расы (35%). 40% пациентов были жителями Азии (исключая Японию), а 60% - из других стран. Приблизительно у 75% пациентов наблюдалась макрососудистая инвазия и/или внепеченочное распространение, а у 37% исходный уровень АФП ≥400 нг/мл. Показатель общего состояния по шкале ECOG в начале лечения составлял 0 (62%) или 1 (38%). Основными факторами риска развития ГЦК были инфицирование вирусом гепатита B у 48% пациентов, инфицирование вирусом гепатита С у 22% пациентов и невирусное заболевание у 31% пациентов. По Барселонской классификации рака ГЦК был отнесен к стадии C у 82% пациентов, стадии B у 16% пациентов и стадии A у 3% пациентов. Первичные комбинированные конечные точки эффективности включали OS и PFS по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1. На момент проведения первичного анализа медиана выживаемости составила 8.6 месяца. Данные продемонстрировали статистически значимое улучшение OS и PFS по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1, при применении схемы атезолизумаб+бевацизумаб по сравнению с сорафенибом. Также наблюдалось статистически значимое улучшение частоты объективного ответа (ORR) по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1 и критериями оценки объективного ответа при ГЦК (mRECIST). Ключевые результаты эффективности первичного анализа обобщены в Таблице 21 . Описательный обновленный анализ эффективности был проведен с медианой продолжительности последующего наблюдения 15.6 месяца. Медиана OS составила 19.2 месяца (95% ДИ: 17.0, 23.7) в группе атезолизумаб+бевацизумаб по сравнению с 13.4 месяца (95% ДИ: 11.4, 16.9) в группе сорафениба с ОР 0.66 (95% ДИ: 0.52, 0.85). Медиана PFS по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1 составила 6.9 месяца (95% ДИ: 5.8, 8.6) в группе атезолизумаб+бевацизумаб по сравнению с 4.3 месяца (95% ДИ: 4.0, 5.6) в группе сорафениба с ОР 0.65 (95% ДИ: 0.53, 0.81). Показатель ORR по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1, составил 29.8% (95% ДИ: 24.8, 35.0) в группе атезолизумаб+бевацизумаб и 11.3% (95% ДИ: 6.9, 17.3) в группе сорафениба. Медиана продолжительности подтвержденного ответа (DOR) по оценке ННК в соответствии с RECIST, версия 1.1, у респондентов составила 18.1 месяца (95% ДИ: 14.6, NE) в группе атезолизумаб+бевацизумаб по сравнению с 14.9 месяца (95% ДИ: 4.9, 17.0) в группе сорафениба. Кривая Каплана-Мейера для OS (обновленный анализ) и PFS (первичный анализ) представлены на Рисунках 20 и 21 , соответственно. Таблица 21. Обзор результатов оценки эффективности (исследование IMbrave150, первичный анализ) Основные конечные точки эффективности — Атезолизумаб + бевацизумаб — Сорафениб OS — n=336 — n=165 Количество случаев летального исхода (%) — 96 (28.6%) — 65 (39.4%) Медиана времени до развития события (месяцы) — NE — 13.2 95% ДИ — (NE, NE) — (10.4, NE) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.58 (0.42, 0.79) p-значение1 — 0.0006 6-месячная OS (%) — 84.8% — 72.3% PFS по оценке ННК (RECIST, версия 1.1) — n=336 — n=165 Количество событий (%) — 197 (58.6%) — 109 (66.1%) Медиана продолжительности периода PFS (месяцы) — 6.8 — 4.3 95% ДИ — (5.8, 8.3) — (4.0, 5.6) Стратифицированный показатель отношения рисков‡ (95% ДИ) — 0.59 (0.47, 0.76) p-значение1 — <0.0001 6-месячная PFS — 54.5% — 37.2% ORR по оценке ННК (RECIST, версия 1.1) — n=326 — n=159 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 89 (27.3%) — 19 (11.9%) 95% ДИ — (22.5, 32.5) — (7.4, 18.0) p-значение2 — <0.0001 Количество случаев полного ответа (%) — 18 (5.5%) — 0 Количество случаев частичного ответа (%) — 71 (21.8%) — 19 (11.9%) Количество случаев стабилизации состояния (%) — 151 (46.3%) — 69 (43.4%) DOR по оценке ННК (RECIST, версия 1.1) — n=89 — n=19 Медиана (месяцы) — NE — 6.3 95% ДИ — (NE, NE) — (4.7, NE) Диапазон (месяцы) — (1.3+, 13.4+) — (1.4+, 9.1+) ORR по оценке ННК (mRECIST ГЦК) — n=325 — n=158 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) — 108 (33.2%) — 21 (13.3%) 95% ДИ — (28.1, 38.6) — (8.4, 19.6) p-значение2 — <0.0001 Количество случаев полного ответа (%) — 33 (10.2%) — 3 (1.9%) Количество случаев частичного ответа (%) — 75 (23.1%) — 18 (11.4%) Количество случаев стабилизации состояния (%) — 127 (39.1%) — 66 (41.8%) DOR по оценке ННК (mRECIST ГЦК) — n=108 — n=21 Медиана (месяцы) — NE — 6.3 95% ДИ — (NE, NE) — (4.9, NE) Диапазон (месяцы) — (1.3+, 13.4+) — (1.4+, 9.1+) ‡ Стратификация по географическому региону (Азия, исключая Японию по сравнению с другими странами), макрососудистой инвазией и/или внепеченочным распространением (наличие или отсутствие) и исходному уровню АФП (<400 против ≥400 нг/мл) На основании двустороннего стратифицированного логрангового критерия 2. Номинальные p-значения на основании двустороннего критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля. «+» обозначает цензурированный показатель, PFS, Progression-Free Survival = выживаемость без прогрессирования; RECIST = Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия, версия 1.1; HCC mRECIST = Критерии оценки объективного ответа при ГЦК; ДИ = доверительный интервал; ORR, Objective Response Rate = частота объективного ответа; DOR, Duration of Response = продолжительность ответа; OS, Overall Survival = общая выживаемость; NE = не поддающийся оценке Рисунок 21 . Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки общей выживаемости в ITT-популяции пациентов (исследование IMbrave150, обновленный анализ) Отношение рисков расcчитано в стратифицированном анализе. Факторы стратификации включали географический регион (Азия, исключая Японию по сравнению с другими странами), макрососудистую инвазию и/или внепеченочное распространение (наличие vs отсутствие) и уровень АФП (<400 vs ≥400 нг/мл) в соответствии с IxRS. Рисунок 22. Кривая Каплана-Мейера по результатам оценки ННК PFS в соответствии с RECIST, версия 1.1 в ITT-популяции пациентов (исследование IMbrave150, первичный анализ) Эффективность у пациентов пожилого возраста В целом различий в эффективности препарата у пациентов ≥65 лет и более молодых пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, не наблюдалось. В исследовании IMpower150 возраст ≥65 лет ассоциирован с пониженным эффектом атезолизумаба у пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. Данные о пациентах в возрасте ≥75 лет, полученные в исследованиях IMpower150, IMpower133 и IMpower110, очень ограничены, невозможно сформулировать выводы о применении препарата в данной популяции. Дети Для оценки безопасности и фармакокинетических параметров атезолизумаба у детей (<18 лет, n=69) и молодых пациентов (18-30 лет, n=18) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями, а также с ходжкинской и неходжкинской лимфомами, было проведено многоцентровое открытое исследование ранней фазы. Пациентам назначали атезолизумаб внутривенно в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели (см. раздел 5.2).

Режим дозирования Лечение препаратом Тецентрик® проводится опытным врачом онкологом в условиях стационара. Рекомендуемая доза составляет: • 840 миллиграммов (мг) каждые две недели или • 1200 миллиграммов (мг) каждые три недели или • 1680 миллиграммов (мг) каждые четыре недели. Метод и путь введения Препарат Тецентрик® вводят внутривенно капельно (внутривенная инфузия). Ваша первая инфузия будет длиться более 60 минут. • Ваш лечащий врач будет внимательно наблюдать за вами во время первой инфузии. • Если во время первой инфузии у вас не наблюдается реакции на инфузию, следующие инфузии будут проводиться в течение 30 минут. Длительность лечения Ваш лечащий врач будет продолжать лечение препаратом Тецентрик® до тех пор, пока препарат не перестанет приносить вам пользу. Однако лечащий врач может прекратить лечение, если побочные эффекты станут слишком серьезными. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы пропустили очередную инфузию препарата, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом. Чтобы лечение было полностью эффективным, очень важно продолжать инфузии. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте лечение препаратом Тецентрик®, если вы не обсудили это со своим лечащим врачом. Прекращение терапии может прекратить действие лекарственного препарата. Если у вас имеются дополнительные вопросы по применению данного препарата, обратитесь к лечащему врачу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Тецентрик® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметите какие-либо из следующих нежелательных реакций или в случае их усугубления. Они могут развиться через несколько недель или месяцев после введения последней дозы. Не пытайтесь самостоятельно лечить симптомы, применяя другие лекарственные препараты. Перечень нежелательных реакций: О следующих нежелательных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик® в монотерапии: Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • инфекции мочевыводящих путей • снижение аппетита • головная боль • кашель, одышка • тошнота, рвота, диарея • сыпь, зуд кожи • боль в суставах, боль в спине • повышенная температура тела, утомляемость, астения Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • тромбоцитопения, которая может проявляться кровоподтеками и кровоточивостью) • аллергические реакции (инфузионная реакция, гиперчувствительность или анафилаксия) • гипотиреоз, гипертиреоз • гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия • перикадиальные нарушения • артериальная гипотензия • пневмонит, гипоксия, заложенность носа, назофарингит • колит, боль в животе, нарушение глотания, боль в горле, сухость во рту • повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, гепатит • сухость кожи • мышечно-скелетная боль • повышение концентрации креатинина в крови • гриппоподобный синдром, озноб Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) • сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, гипофизит • онемение или паралич, как признак синдрома Гийена-Барре, менингоэнцефалит • панкреатит • тяжелые кожные нежелательные реакции, псориаз, лишай • миозит • нефрит Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000) • гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз • миастенический синдром, парез лицевого нерва, миелит • увеит • миокардит • целиакия • пемфигоид • повышение уровня креатинфосфокиназы Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • неинфекционный цистит О следующих нежелательных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик® в комбинации с противоопухолевыми препаратами: Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • инфекции легких • анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • гипотиреоз • снижение аппетита • периферическая нейропатия, головная боль • артериальная гипертензия • одышка, кашель, назофарингит • тошнота, диарея, запор, рвота • сыпь, зуд кожи, алопеция • боль в суставах, мышечно-скелетная боль, боль в спине • повышенная температура тела, утомляемость, астения, периферический отек Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • сепсис • лимфопения • инфузионная реакция • гипертиреоз • гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагнезиемия • обморок, головокружение • нарушение голосовой функции • стоматит, извращение вкуса, колит • повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ • протеинурия, повышение концентрации креатинина в крови • повышение активности щелочной фосфатазы Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) • перикадиальные нарушения • тяжелые кожные нежелательные реакции, псориаз • гипофизит Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000) • гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз • парез лицевого нерва • пемфигоид • целиакия При развитии нежелательных лекарственных реакций следует обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Перед началом терапии препаратом Тецентрик® сообщите лечащему врачу если: • у вас аутоиммунное заболевание (состояние, при котором организм атакует собственные клетки) • вам сообщили о распространении рака в головной мозг • у вас когда-либо наблюдалось воспаление легких (так называемый пневмонит) • вы имеете или когда-либо имели хроническое вирусное поражение печени, включая гепатит B или гепатит C • у вас вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) • у вас серьезное сердечно-сосудистое заболевание или нарушение кровообращения, или поражение какого-либо органа вследствие недостаточности кровообращения • у вас когда-либо наблюдались серьезные побочные эффекты на фоне другой терапии антителами, которые помогают вашей иммунной системе бороться с онкологическим заболеванием • вы принимали препараты, стимулирующие иммунную систему • вы принимали препараты, подавляющие иммунную систему • вы получили живую аттенуированную вакцину • в течение последних двух недель вы получали лекарственные препараты для лечения инфекций (антибиотики) Если что-либо из вышеперечисленного имеет отношение к вам (или вы не уверены) перед началом терапии препаратом Тецентрик® проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Применение препарата Тецентрик® может вызвать некоторые побочные эффекты, о которых вы должны немедленно сообщить своему лечащему врачу. Они могут развиться через несколько недель или месяцев после приема последней дозы. Немедленно сообщите своему врачу, если заметите какие-либо из перечисленных симптомов: • воспаление легких (пневмонит): симптомы могут включать появление кашля или усугубление имеющегося кашля, затруднение дыхания и боль в груди • воспаление печени (гепатит): симптомы могут включать пожелтение кожи или глаз, тошноту, рвоту, кровотечение или кровоподтеки, потемнение цвета мочи и боль в животе • воспаление кишечника (колит): симптомы могут включать диарею (водянистый, жидкий или мягкий стул), кровь в стуле и боль в животе • воспаление щитовидной железы, надпочечников и гипофиза (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность или гипофизит): симптомы могут включать утомляемость, потерю веса, увеличение веса, изменение настроения, выпадение волос, запор, головокружение, головные боли, повышенную жажду, учащенное мочеиспускание и изменения зрения • диабет 1 типа, включая серьезные, в некоторых случаях носящие жизнеугрожающий характер проблемы в связи с закислением крови, вызванным диабетом (диабетический кетоацидоз): симптомы могут включать нехарактерное усиленное чувство голода или жажды, учащенное мочеиспускание, потерю веса, чувство усталости или затруднение мыслительной функции, «фруктовое» дыхание, имеющее характерный сладковатый запах, привкус сладкого или металла во рту или изменение запаха мочи или пота, тошноту или рвоту, боль в животе и углубление или учащение дыхания • воспаление головного мозга (энцефалит) или воспаление оболочек спинного и головного мозга (менингит): симптомы могут включать напряженность мышц шеи, головную боль, повышение температуры тела, озноб, рвоту, чувствительность глаз к свету, спутанность сознания и сонливость • воспаление или проблемы с нервами (нейропатия): симптомы могут включать слабость и онемение в мышцах рук, ног, или в мышцах лица, двоение в глазах, затруднение при разговоре и жевании, онемение и покалывание в руках и ногах • воспаление спинного мозга (миелит): симптомы могут включать боль, патологические ощущения, такие как онемение, покалывание, чувство холода или жара, слабость в руках или ногах, проблемы с мочеиспусканием и актом дефекации • воспаление поджелудочной железы (панкреатит): симптомы могут включать боль в животе, тошноту и рвоту • воспаление сердечной мышцы (миокардит): симптомы могут включать затруднение дыхания, снижение переносимости физических нагрузок, чувство усталости, боль в груди, отек лодыжек или ног, нерегулярное сердцебиение и обморок • воспаление почек (нефрит): симптомы могут включать изменение объема и цвета мочи, боль в области таза и отечность тела, и могут приводить к почечной недостаточности • воспаление мышц (миозит): симптомы могут включать мышечную слабость, утомляемость после ходьбы или стояния, спотыкания или падения, а также проблемы с глотанием или дыханием • тяжелые реакции, связанные с инфузией (явления, развивающиеся во время инфузии или в течение одного дня после инфузии): могут включать повышение температуры тела, озноб, затруднение дыхания и приливы • тяжелые кожные реакции, которые могут включать сыпь, зуд, образование волдырей, шелушение или язвы на коже, и/или язвы во рту или на слизистой оболочке носа, горла или гениталий • воспаление сердечной сумки с накоплением жидкости (в некоторых случаях) (перикардиальные нарушения): симптомы схожи с таковыми при миокардите и могут включать боль в груди (обычно в переднем отделе грудной клетки, острую, усиливающуюся при глубоком вдохе и ослабевающую при наклоне вперед в положении сидя в случае воспаления сердечной сумки), кашель, нерегулярное сердцебиение, отек лодыжек, ног или живота, укорочение дыхания, утомляемость и обморок • состояние, при котором иммунная система вырабатывает чрезмерное количество клеток для борьбы с инфекцией, так называемых гистиоцитов и лимфоцитов, что может приводить к развитию различных симптомов (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз): симптомы могут включать увеличение размеров печени и/или селезенки, кожную сыпь, увеличение лимфоузлов, проблемы с дыханием, образование кровоподтеков при незначительной травме, нарушения функции почек и проблемы с сердцем. Если вы заметили развитие какого-либо из вышеперечисленных симптомов, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу. Не пытайтесь самостоятельно лечить симптомы, применяя другие лекарственные препараты. Ваш врач может: • назначить вам другие препараты, чтобы предотвратить осложнения и уменьшить выраженность симптомов. • приостановить введение следующей дозы препарата Тецентрик®. • прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Лабораторные и инструментальные данные Перед началом лечения ваш врач проведет обследование общего состояния здоровья. Во время лечения у вас также будут проводить анализы крови. Другие препараты и препарат Тецентрик® Сообщите своему лечащему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарственные препараты. К ним относятся лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта, в том числе лекарственные травы. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Препарат Тецентрик® не назначают детям и подросткам младше 18 лет. Это связано с тем, что безопасность и эффективность препарата Тецентрик® для данной возрастной группы не установлены. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Тецентрик® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени очень ограничены, невозможно сформулировать выводы о применении препарата в данной популяции. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучено. Беременность и контрацепция Сообщите своему лечащему врачу, если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть. Вам не назначат препарат Тецентрик®, если вы беременны, если только ваш врач не сочтет это необходимым. Это связано с тем, что влияние препарата Тецентрик® на беременных неизвестно - возможно, он может нанести вред вашему ребенку. Если вы можете забеременеть, вы должны использовать эффективные методы контрацепции: • во время лечения препаратом Тецентрик® и • в течение 5 месяцев после приема последней дозы. Если вы забеременели во время лечения препаратом Тецентрик®, сообщите об этом своему лечащему врачу. Кормление грудью Неизвестно, попадает ли препарат Тецентрик® в грудное молоко. Спросите своего лечащего врача, следует ли вам прекратить грудное вскармливание или лечение препаратом Тецентрик®. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Тецентрик® оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если вы чувствуете усталость, воздержитесь от управления автомобилем и работы с механизмами, пока не почувствуете себя лучше.

В инструкции не указано.

Отдельные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводились. Перед началом применения атезолизумаба следует избегать использования системных кортикостероидов или иммуносупрессантов. Тем не менее, после начала терапии препаратом Тецентрик® системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения В оригинальной упаковке, при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать! Не встряхивать! Допустимый период нахождения препарата при температуре от 9 °С до 30 °С - 312 часов, включая 240 часов (10 суток) при 25 °С и 72 часа (3 суток) при 30 °С. После разведения концентрата допустимый период нахождения раствора для инфузий при температуре от 2 °С до 8 °С – не более 24 часов, при температуре не выше 30 °С – 8 часов. Хранить в недоступном для детей месте!