Тофацитиниб-ВМ таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - тофацитиниба цитрат 8.078 мг (эквивалентно тофацитинибу 5 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Опадри® YS-1-7027 белый. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Ревматоидный артрит (РА) Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного РА средней и тяжелой степени у взрослых пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью одного или нескольких болезнь‐модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП). Тофацитиниб можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом нецелесообразно. Псориатический артрит (ПсА) Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ПсА у взрослых пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью предшествующей терапии БМАРП. Анкилозирующий спондилит (АС) Тофацитиниб показан для лечения активного АС у взрослых пациентов с недостаточным ответом на традиционную терапию. Язвенный колит (ЯК) Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным ЯК средней и тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционной терапии или биологического агента. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Тофацитиниб показан для лечения активного полиартикулярного ЮИА (полиартрит с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] ревматоидным фактором и распространенный олигоартрит) и ювенильного ПсА у пациентов в возрасте 2 лет и старше с недостаточным ответом на предшествующую терапию БМАРП. Тофацитиниб можно назначать в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно.

Код ATХ L04AA29. Механизм действия Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства JAK. В ферментативных анализах тофацитиниб ингибирует JAK1, JAK2, JAK3 и, в меньшей степени, TyK2. Тофацитиниб обладает высокой степенью селективности в отношении других киназ в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, которые связаны с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью по сравнению с рецепторами цитокинов, которые передают сигналы через пары JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа. У пациентов с РА лечение тофацитинибом в течение до 6 месяцев ассоциировалось с дозозависимым снижением количества циркулирующих естественных киллеров CD16/56+, при этом максимальное снижение наблюдалось примерно через 8-10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно проходят в течение 2-6 недель после прекращения лечения. Лечение тофацитинибом ассоциировалось с дозозависимым увеличением числа В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были небольшими и непостоянными. После длительного лечения (средняя продолжительность лечения тофацитинибом около 5 лет) число CD4+ и CD8+ в среднем снизилось на 28% и 27% соответственно по сравнению с исходным уровнем. В отличие от наблюдаемого снижения после краткосрочного приема, число естественных киллеров CD16/56+ в среднем увеличилось на 73% по сравнению с исходным уровнем. Количество В-клеток CD19+ не увеличивалось после длительного лечения тофацитинибом. Все эти изменения субпопуляции лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временного прекращения лечения. Отсутствуют доказательства взаимосвязи между серьезными или оппортунистическими инфекциями или опоясывающим герпесом и количеством субпопуляций лимфоцитов (см. раздел 4.2). Изменения уровней общего сывороточного IgG, IgM и IgA в течение 6 месяцев приема тофацитиниба у пациентов с РА были небольшими, не зависели от дозы и были схожи с таковыми при применении плацебо, что указывает на отсутствие системной гуморальной супрессии. После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение С-реактивного белка в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего периода приема препарата. Изменения уровня С-реактивного белка, наблюдаемые при лечении тофацитинибом, не исчезают полностью в течение 2 недель после отмены, что указывает на большую продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения. Исследования вакцин В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с РА, начавших принимать тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки или плацебо, число ответивших на противогриппозную вакцину было схожим в группах тофацитиниба (57%) и плацебо (62%). Для пневмококковой полисахаридной вакцины количество ответивших было следующим: 32% пациентов, получавших тофацитиниб и метотрексат, 62% для монотерапии тофацитинибом, 62% для монотерапии метотрексатом, 77% для плацебо. Клиническая значимость этого неизвестна, однако аналогичные результаты были получены в отдельном исследовании вакцины против гриппа и пневмококковой полисахаридной вакцины у пациентов, длительно получавших тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки. Было проведено контролируемое исследование у пациентов с РА на фоне приема метотрексата, пациенты были иммунизированы живой аттенуированной вакциной против вируса герпеса за 2-3 недели до начала 12-недельного приема тофацитиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки или плацебо. Через 6 недель доказательства гуморального и клеточно-опосредованного ответа на вирус ветряной оспы наблюдались у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших плацебо. Эти ответы были аналогичны таковым у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и старше. У пациента, ранее не болевшего ветряной оспой и не имевшего антител против ветряной оспы на исходном уровне, наблюдалось распространение вакцинного штамма ветряной оспы через 16 дней после вакцинации. Прием тофацитиниба был прекращен, и пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусного препарата. Впоследствии у данного пациента развилась устойчивая, хотя и отсроченная, гуморальная и клеточная реакция на вакцину (см. раздел 4.4).

Режим дозирования Лечение должно начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан тофацитиниб. Дозировка Ревматоидный артрит и псориатический артрит Рекомендуемая доза не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Коррекция дозы при применении в комбинации с метотрексатом не требуется. Информацию о переключении между таблетками тофацитиниба, покрытыми пленочной оболочкой, и таблетками тофацитиниба с пролонгированным высвобождением см. в таблице 1. Таблица 1. Переключение между таблетками тофацитиниба, покрытыми пленочной оболочкой, и таблетками тофацитиниба с пролонгированным высвобождением Переключение между таблетками 5 мг тофацитиниба, покрытыми пленочной оболочкой, и таблетками 11 мг тофацитиниба с пролонгированным высвобождениема — Схемы лечения таблетками 5 мг тофацитиниба, покрытыми пленочной оболочкой, 2 раза в сутки и таблетками 11 мг тофацитиниба с пролонгированным высвобождением 1 раз в сутки могут переключаться между собой на следующий день после приема последней дозы любой таблетки а См. раздел «Фармакокинетические свойства» для сравнения фармакокинетики таблеток с пролонгированным высвобождением и таблеток, покрытых пленочной оболочкой Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая доза тофацитиниба составляет 5 мг 2 раза в сутки. Язвенный колит Индукционная терапия Рекомендуемая доза составляет 10 мг 2 раза в сутки для индукции в течение 8 недель. Для пациентов, не достигших адекватного терапевтического эффекта к 8 неделе, индукционная доза 10 мг 2 раза в сутки может быть продлена еще на 8 недель (всего 16 недель), затем по 5 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии. Индукционная терапия тофацитинибом должна быть прекращена у пациентов, у которых нет признаков терапевтического эффекта к 16-й неделе. Поддерживающая терапия Рекомендуемая доза тофацитиниба для поддерживающей терапии составляет 5 мг 2 раза в сутки. Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется пациентам с ЯК, имеющим известные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда подходящее альтернативное лечение отсутствует. Для пациентов с ЯК, которые не относятся к группе повышенного риска ВТЭ, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований, можно рассмотреть назначение тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в сутки, если у пациента наблюдается снижение ответа на тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки и отсутствие ответа на альтернативные варианты лечения ЯК, такие как лечение ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО). Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии следует использовать в течение как можно более короткого периода времени. Следует использовать самую низкую эффективную дозу, необходимую для поддержания ответа. При наличии ответа на терапию тофацитинибом, дозу кортикостероидов можно уменьшить и/или прекратить их прием в соответствии со стандартом лечения. Повторное лечение ЯК В случае прерывания терапии можно рассмотреть возможность возобновления лечения тофацитинибом. В случае утраты ответа можно рассмотреть повторную индукцию тофацитинибом в дозе 10 мг 2 раза в сутки. Период перерыва в лечении в клинических исследованиях продлевался до 1 года. Эффективность может быть восстановлена через 8 недель терапии по 10 мг 2 раза в сутки. Полиартикулярный ЮИА и ювенильный ПсА (дети в возрасте от 2 до 18 лет) Тофацитиниб может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте 2 лет и старше основана на следующих весовых категориях: Таблица 2. Доза тофацитиниба у пациентов с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА в возрасте 2 лет и старше Масса тела (кг) — Режим дозирования 10 - < 20 — 3,2 мг (3,2 мл раствора для приема внутрь) 2 раза в сутки 20 - < 40 — 4 мг (4 мл раствора для приема внутрь) 2 раза в сутки ≥ 40 — 5 мг (5 мл раствора для приема внутрь или 5 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой) 2 раза в сутки Пациенты с массой тела ≥ 40 кг, получающие раствор тофацитиниба для приема внутрь по 5 мл 2 раза в сутки, могут быть переведены на тофацитиниб таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг 2 раза в сутки. Пациенты с массой тела < 40 кг не могут быть переведены с раствора тофацитиниба для приема внутрь. Отмена дозы и прекращение приема у взрослых и детей Лечение тофацитинибом следует отменить, если у пациента развивается серьезная инфекция, до тех пор, пока инфекция не станет контролируемой. Отмена дозы может быть необходима для лечения дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию. Как описано в таблицах 3, 4 и 5 ниже, рекомендации по временной отмене препарата или постоянному прекращению лечения даются в зависимости от тяжести лабораторных отклонений. Не рекомендуется начинать дозирование у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (AЧЛ) менее 750 клеток/мм3. Таблица 3. Низкое значение АЧЛ Низкое значение АЧЛ Лабораторное значение (клетки/мм3) — Рекомендация АЧЛ больше или равно 750 — Дозу следует поддерживать АЧЛ 500-750 — При стойком (2 последовательных значения в этом диапазоне при рутинном тестировании) снижении в этом диапазоне дозу следует уменьшить или отменить прием. Для пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки, дозу следует снизить до 5 мг 2 раза в сутки. Для пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки, дозу следует отменить. Когда АЧЛ превысит 750, лечение следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями. АЧЛ меньше 500 — Если лабораторное значение подтверждается повторным тестированием в течение 7 дней, прием следует прекратить Не рекомендуется начинать дозирование у взрослых пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000 клеток/мм3. Не рекомендуется начинать дозирование у детей с АЧН менее 1200 клеток/мм3. Таблица 4. Низкое значение АЧН Низкое значение АЧН Лабораторное значение (клетки/мм3) — Рекомендация АЧН больше 1000 — Дозу следует поддерживать АЧН 500-1000 — При стойком (2 последовательных значения в этом диапазоне при рутинном тестировании) снижении в этом диапазоне дозу следует уменьшить или отменить прием. Для пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки, дозу следует снизить до 5 мг 2 раза в сутки. Для пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки, дозу следует отменить. Когда АЧН превысит 1000, лечение следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями. АЧН меньше 500 — Если лабораторное значение подтверждается повторным тестированием в течение 7 дней, прием следует прекратить Не рекомендуется начинать дозирование у взрослых с уровнем гемоглобина ниже 9 г/дл. Не рекомендуется начинать дозирование у детей с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл. Таблица 5. Низкое значение гемоглобина Низкое значение гемоглобина Лабораторное значение (г/дл) — Рекомендация ≥ 9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее — Дозу следует поддерживать < 8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено повторным тестированием) — Дозу следует отменить до нормализации показателей гемоглобина Взаимодействия Общая суточная доза тофацитиниба должна быть снижена наполовину у пациентов, получающих сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, кетоконазол), а также у пациентов, получающих одновременно 1 или несколько препаратов, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол), следующим образом: • Доза тофацитиниба должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки у пациентов, получающих 5 мг 2 раза в сутки (взрослые и дети). • Доза тофацитиниба должна быть снижена до 5 мг 2 раза в сутки у пациентов, получающих 10 мг 2 раза в сутки (взрослые пациенты). Только у детей: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 18 недель после начала лечения тофацитинибом. Следует тщательно пересмотреть вопрос о продолжении терапии у пациентов с отсутствием клинического улучшения в течение этого периода времени. Прекращение дозирования при АС Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала лечения тофацитинибом. Следует тщательно пересмотреть вопрос о продолжении терапии у пациентов с отсутствием клинического улучшения в течение этого периода времени. Метод и путь введения Для приема внутрь. Тофацитиниб принимают внутрь независимо от приема пищи. Пациентам, которые испытывают трудности с проглатыванием, таблетки тофацитиниба можно измельчить и запить водой. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - активный туберкулез, серьезные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции - тяжелая печеночная недостаточность - период беременности и кормления грудью

• Данный препарат, как и все другие лекарственные средства, может вызывать нежелательные реакции хотя и не у всех пациентов. • Некоторые из них могут быть серьезными и требовать медицинской помощи. • Нежелательные реакции у пациентов с полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита и ювенильного псориатического артрита соответствовали побочным эффектам, наблюдаемым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, за исключением некоторых инфекций (грипп, фарингит, синусит, вирусная инфекция) и желудочно-кишечных или общих расстройств (боль в животе, тошнота, рвота, лихорадка, головная боль, кашель), которые чаще встречались у детей с идиопатическим ювенильным артритом. Возможные серьезные нежелательные реакции В редких случаях инфекции могут угрожать жизни. Также сообщалось о раке легких, лейкозе и сердечном приступе. При возникновении любой из указанных ниже серьезных нежелаетльных реакций Вам следует немедленно сообщить об этом врачу. Часто - лимфопения, анемия - головная боль - гипертензия - кашель - боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия - акне, сыпь - артралгия - периферические отеки - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Нечасто - рак легкого, НМРК - лейкопения, нейтропения - дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание - бессоница - парестезия - ВТЭ - инфаркт миокарда - одышка, заложенность носовых пазух - стеатоз печени, повышение уровня ферментов печени, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы - эритема, зуд - отек суставов, тендинит - лихорадка, утомляемость - повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня ЛПНП, увеличение массы тела - растяжение связок, мышечное напряжение Редко - лимфома - изменение результатов функциональных печеночных проб - скелетно-мышечная боль При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. Специфического антидота при передозировке тофацитиниба не существует. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Фармакокинетические данные при приеме однократной дозы до 100 мг включительно у здоровых добровольцев показывают, что более 95% принятой дозы выводится в течение 24 часов.

Тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящих альтернатив для лечения: • пациентов в возрасте 65 лет и старше; • пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или продолжительное время в прошлом); • пациентов с факторами риска злокачественных новообразований (например, злокачественное новообразование в настоящее время или в анамнезе). Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше Учитывая повышенный риск серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смертности от всех причин при применении тофацитиниба у пациентов в возрасте 65 лет и старше, препарат следует применять у таких пациентов только при отсутствии подходящих альтернатив. Комбинация с другими видами терапии Тофацитиниб не изучался; следует избегать его прием в сочетании с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНО, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела против CD20, антагонисты IL-17, IL-12/IL-23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции и сильнодействующие иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, из-за возможного усиления иммуносупрессии и повышенного риска инфекции. В клинических исследованиях РА наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с тофацитинибом в качестве монотерапии. Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 в клинических исследованиях тофацитиниба не изучалось. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Серьезные ВТЭ, включая легочную эмболию (ЛЭ), некоторые из которых были фатальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ), наблюдались у пациентов, принимавших тофацитиниб. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось дозозависимое повышение риска ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. В ретроспективном исследовательском анализе в рамках этого же исследования последующие случаи ВТЭ среди пациентов с известными факторами риска ВТЭ чаще наблюдались у получавших тофацитиниб, у которых через 12 месяцев лечения уровень D-димера составлял ≥ 2×ВПН по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2×ВПН; это не было очевидно у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Интерпретация лимитирована небольшим числом случаев ВТЭ и ограниченной доступностью теста на D-димер (оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЭ во время исследования, средние уровни D-димера были значительно снижены через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения. Однако уровни D-димера ≥ 2×ВПН через 12 месяцев наблюдались примерно у 30% пациентов без последующих случаев ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность тестирования D-димера в этом исследовании. Пациентам с ЯК, имеющим известные факторы риска ВТЭ, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований, тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется, за исключением случаев, когда подходящее альтернативное лечение недоступно. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых или злокачественных заболеваний тофацитиниб должен применяться только при отсутствии подходящих альтернатив. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований. Факторы риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований, включают предшествующую ВТЭ, перенесенные обширные операции, иммобилизацию, прием комбинированных гормональных контрацептивов или заместительную гормональную терапию, наследственные нарушения свертывания крови. Во время лечения тофацитинибом у пациентов следует периодически оценивать изменения факторов риска ВТЭ. Для пациентов с РА с известными факторами риска ВТЭ следует рассмотреть возможность определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев лечения. Если результат теста на D-димер ≥ 2×ВПН, необходимо убедиться, что клиническая польза превышает риск, прежде чем принимать решение о продолжении лечения тофацитинибом. Следует немедленно обследовать пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и прекратить прием тофацитиниба при подозрении на ВТЭ, независимо от дозы или показаний. Венозный тромбоз сетчатки Сообщалось о венозном тромбозе сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться за медицинской помощью в случае появления у них симптомов, указывающих на венозный тромбоз сетчатки. Серьезные инфекции У пациентов, получавших тофацитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда фатальные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными микроорганизмами. Риск оппортунистических инфекций выше в азиатских географических регионах. Пациенты с РА, принимающие кортикостероиды, могут быть предрасположены к инфекции. Тофацитиниб не следует назначать пациентам с активными инфекциями, включая локализованные инфекции. Прежде чем начинать лечение тофацитинибом, следует учитывать пользу и риск для пациентов: • при рецидивирующих инфекциях, • при наличии серьезной или оппортунистической инфекции в анамнезе, • при проживании или поездке в районы, эндемичные по микозам, • при сопутствующих заболеваниях, которые могут предрасполагать к инфекциям. Пациентов следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов инфекции во время и после лечения тофацитинибом. Лечение следует отменить при развитии серьезной инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса. Пациентам, у которых во время лечения тофацитинибом развилась новая инфекция, следует провести незамедлительное и полное диагностическое обследование, подходящее для иммунокомпрометированных пациентов, начать соответствующую противомикробную терапию и обеспечить тщательное наблюдение. Поскольку частота развития инфекций в целом выше у пожилых людей и у пациентов с диабетом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив для лечения. Риск инфекции может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска инфицирования пациента следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения приема и мониторинга лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы». Туберкулез Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение пользы и риска от терапии у пациентов, контактировавших с возбудителем туберкулеза, и у пациентов, которые проживают или посещают эндемичные по туберкулезу районы. Пациенты должны быть обследованы и протестированы на латентную или активную инфекцию до и во время применения тофацитиниба в соответствии с применимыми рекомендациями. Пациентам с латентным туберкулезом, у которых результаты теста оказались положительными, перед назначением тофацитиниба следует провести стандартную антимикобактериальную терапию. Перед началом приема тофацитиниба у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром. Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии. Вирусная реактивация Вирусная реактивация и случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) наблюдались у пациентов, получавших тофацитиниб. У пациентов, получающих лечение тофацитинибом, частота возникновения опоясывающего герпеса увеличивается в следующих случаях: • пациенты японской или корейской национальности, • пациенты с уровнем АЧЛ ниже 1000 клеток/мм3, • пациенты с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП, • пациенты, получающие 10 мг препарата 2 раза в сутки. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным тестом на гепатит B или C были исключены из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом необходимо выполнить скрининг на наличие вирусного гепатита в соответствии с клиническими руководствами. Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда) У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалась повышенная частота инфарктов миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания Тофацитиниб может оказывать влияние на защиту организма от злокачественных новообразований. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно немеланомного рака кожи (НМРК), рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов, получавших тофацитиниб, в других клинических исследованиях и в пострегистрационной практике также наблюдались НМРК, рак легкого и лимфома. У пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях и в пострегистрационной практике наблюдались другие злокачественные новообразования, в том числе рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также пациентов с другими факторами риска злокачественного новообразования (например, злокачественным новообразованием в настоящее время или в анамнезе, кроме успешно вылеченного НМРК) тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящей альтернативной терапии. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, кто подвержен повышенному риску развития рака кожи. Интерстициальное заболевание легких Также рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям. Случаи интерстициального заболевания легких (некоторые закончились летальным исходом) были зарегистрированы у пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях РА и при пострегистрационном применении, хотя роль ингибирования Янус-киназ (JAK) в этих событиях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА подвержены более высокому риску интерстициального заболевания легких, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) В клинических исследованиях сообщалось о перфорации ЖКТ, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентов с впервые появившимися абдоминальными признаками и симптомами следует немедленно обследовать для раннего выявления перфорации ЖКТ. Переломы У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с известными факторами риска переломов, такими как пожилой возраст, пациенты женского пола и пациенты, принимающие кортикостероиды, независимо от показаний и дозы. Ферменты печени Прием тофацитиниба ассоциировался с повышением уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов. Следует тщательно рассматривать вопрос о начале лечения тофацитинибом у пациентов с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в сочетании с потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами, такими как метотрексат. После начала лечения рекомендуется рутинный мониторинг печеночных тестов и быстрое установление причин любых повышений активности печеночных ферментов для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени. При подозрении на лекарственное поражение печени введение тофацитиниба следует прекратить до исключения этого диагноза. Гиперчувствительность В пострегистрационной практике сообщалось о случаях гиперчувствительности, связанной с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; также имели место серьезные реакции. В случае возникновения какой-либо серьезной аллергической или анафилактической реакции прием тофацитиниба следует немедленно прекратить. Лабораторные параметры Лимфоциты Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 ассоциировалось с повышенной частотой серьезных инфекций. Не рекомендуется начинать или продолжать лечение тофацитинибом у пациентов с подтвержденным числом лимфоцитов менее 750 клеток/мм3. Лимфоциты следует контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на количестве лимфоцитов, см. раздел «Способ применения и дозы». Нейтрофилы Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм3 и у детей с АЧН менее 1200 клеток/мм3. АЧН следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на АЧН, см. раздел «Способ применения и дозы». Гемоглобин Лечение тофацитинибом было связано со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и менее 10 г/дл у детей. Гемоглобин следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на уровне гемоглобина, см. раздел «Способ применения и дозы». Мониторинг липидов Лечение тофацитинибом было связано с повышением показателей липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Оценку параметров липидов следует проводить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентов следует вести согласно клиническим рекомендациям по лечению гиперлипидемии. Связанное с тофацитинибом повышение общего холестерина и холестерина ЛПНП может быть снижено с помощью терапии статинами до уровня, предшествующего лечению. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение от диабета Имеются сообщения о гипогликемии после начала приема тофацитиниба у пациентов, получающих лечение от диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов. Вакцинация Перед началом лечения тофацитинибом рекомендуется, чтобы все пациенты, особенно пациенты с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА, получили все прививки в соответствии с текущими рекомендациями по иммунизации. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения об использовании живых вакцин перед лечением тофацитинибом должна учитываться имеющаяся у пациента иммуносупрессия. Профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП. Живую вакцину против опоясывающего герпеса следует вводить только пациентам с ветряной оспой в анамнезе или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Если наличие ветряной оспы в анамнезе считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется провести тест на антитела против ветряной оспы. Вакцинация живыми вакцинами должна проводиться не менее чем за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала применения тофацитиниба или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации в отношении иммуномодулирующих лекарственных средств. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами пациентам, получающим тофацитиниб. Специальные предупреждения Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность тофацитиниба у детей в возрасте до 2 лет с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА не установлена. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность тофацитиниба у детей младше 18 лет с другими показаниями (например, ЯК) не установлена. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Имеются ограниченные данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше. См. раздел «Особые указания» по применению у пациентов старше 65 лет. Пациенты с печеночной недостаточностью Таблица 6. Коррекция дозы при печеночной недостаточности Категория печеночной недостаточности — Классификация — Коррекция дозы при печеночной недостаточности для таблеток разной дозировки Легкая — A по Чайлд-Пью — Коррекция дозы не требуется Умеренная — B по Чайлд-Пью — Дозу следует уменьшить до 5 мг 1 раз в сутки, тогда как при нормальной функции печени показана доза 5 мг 2 раза в сутки. Дозу следует уменьшить до 5 мг 2 раза в сутки, тогда как при нормальной функции печени показана доза 10 мг 2 раза в сутки Тяжелая — C по Чайлд-Пью — Тофацитиниб не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью Пациенты с почечной недостаточностью Таблица 7. Коррекция дозы при почечной недостаточности Категория почечной недостаточности — Клиренс креатинина — Коррекция дозы при почечной недостаточности для таблеток разной дозировки Легкая — 50-80 мл/мин — Коррекция дозы не требуется Умеренная — 30-49 мл/мин — Коррекция дозы не требуется Тяжелая (включая пациентов на гемодиализе) — ˂ 30 мл/мин — Дозу следует уменьшить до 5 мг 1 раз в сутки, тогда как при нормальной функции почек показана доза 5 мг 2 раза в сутки. Дозу следует уменьшить до 5 мг 2 раза в сутки, тогда как при нормальной функции почек показана доза 10 мг 2 раза в сутки. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны оставаться на сниженной дозе даже после гемодиализа Вспомогательные вещества Тофацитиниб-ВМ содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Тофацитиниб-ВМ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть практически «не содержит натрий». Во время беременности Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов и влиял на роды и пери/постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано. Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у женщин Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения тофацитинибом и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли тофацитиниб в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Тофацитиниб выделялся с молоком у лактирующих крыс. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время грудного вскармливания противопоказано. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Тофацитиниб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В инструкции не указано.

Возможное влияние других препаратов на фармакокинетику тофацитиниба Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием CYP3A4, вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол) или одним или более сопутствующим препаратом, что приводит как к умеренному ингибированию CYP3A4 так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Экспозиция тофацитиниба снижается при одновременном применении с сильными индукторами CYP (например, рифампицин). Вероятность значительного влияния ингибиторов CYP2C19 или P-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала. Совместное применение с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4 и сильный ингибитор CYP2C19), такролимусом (слабый ингибитор CYP3A4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP3A4) увеличивает системную экспозицию (AUC) тофацитиниба, а совместное применение с рифампицином (сильный индуктор CYP) снижает AUC тофацитиниба. Совместное применение тофацитиниба с сильными индукторами CYP (например, рифампицин) может привести к потере или снижению клинического ответа. Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендовано. Совместное применение с кетоконазолом и флуконазолом увеличивает максимальную концентрацию (Cmax) тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижают Cmax тофацитиниба. Одновременный прием метотрексата в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю не влиял на фармакокинетику тофацитиниба у пациентов с РА. При совместном применением с кетоконазолом дозу тофацитиниба 10 мг 2 раза в сутки следует снизить до 5 мг 2 раза в сутки. При совместном применении с флуконазолом дозу тофицитиниба 5 мг 2 раза в сутки следует снизить до 5 мг 1 раз в сутки. При совместном применении с рифампицином может уменьшиться эффективность тофацитиниба. Коррекция дозы при применении в комбинации с метотрексатом не требуется. Следует избегать комбинированного применения тофацитиниба и такролимуса. Следует избегать комбинированного применения тофацитиниба и циклоспорина. Возможное влияние тофацитиниба на фармакокинетику других препаратов Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин. У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба и метотрексата в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало AUC и Cmax метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данное снижение экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуальных дозировок метотрексата. Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25ºС в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!