Трансларна™ гранулы 1000 мг

1 саше содержит активное вещество: аталурен 125 мг, 250 мг или 1000 мг вспомогательные вещества: полидекстроза, маннитол, коллифор Р 407 (Полоксамер 407) микро, полиэтиленгликоль 3350, гидроксиэтилцеллюлоза, кросповидон, ароматизатор искусственный «Ванилин»2, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. 2 Состав ароматизатора искусственный «Ванилин»: кукурузный мальтодекстрин 80-90 %, пропиленгликоль 1-5 %, вкусовая добавка 5-10 % Описание внешнего вида, запаха, вкуса Порошок белого или почти белого цвета.

ТрансларнаТМ назначается ходячим пациентам в возрасте от 2 лет и старше для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, вызываемой нонсенс-мутацией в гене дистрофина. Наличие нонсенс-мутации гена дистрофина должно быть установлено посредством генетического исследования.

Механизм действия Нонсенс-мутация в ДНК приводит к преждевременному появлению терминирующего кодона в мРНК. Этот преждевременный стоп-кодон в мРНК вызывает заболевание, обрывая передачу до того, как образуется полноразмерный белок. Аталурен обеспечивает рибосомное прочитывание мРНК, содержащей такой преждевременный стоп-кодон, что приводит к образованию полноразмерного белка. Фармакодинамический эффект Доклинические эксперименты in vitro, направленные на оценку состояния клеток при нонсенс-мутации и изучение личинок рыб, выращенных в растворе аталурена, показали, что аталурен обеспечивает рибосомное прочитывание терминатора во взаимодействии концентрация-реакция колоколообразной формы (в форме перевернутой U). Существует гипотеза о том, что in vivo зависимость доза-реакция также может иметь форму колокола, но данных in vivo было недостаточно, чтобы подтвердить эту гипотезу на модели мыши для нмМДД и на людях. Доклинические исследования in vitro позволяют предположить, что непрерывное воздействие аталурена может быть важно для максимизации активности лекарственного средства, и что воздействие активного вещества на рибосомное прочитывание преждевременных стоп-кодонов может возыметь обратный эффект вскоре после прекращения приема аталурена. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность препарата "Трансларна" оценивались в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях методом случайной выборки, проведенных на пациентах, страдающих от мышечной дистрофии Дюшенна, вызванной нонсенс-мутацией. Основной контрольной точкой проверки эффективности в обоих исследованиях были изменения в расстоянии, проходимом пешком за 6 минут (6MWD) на 48 неделе. Другие контрольные точки в обоих исследованиях были представлены временем стойкого 10% ухудшения показателя 6MWD, изменениями во времени, необходимом для того, чтобы пройти/пробежать 10 метров на 48 неделе, изменениями во времени, необходимом для того, чтобы подняться на 4 ступеньки на 48 неделе, и изменениями во времени, необходимом для того, чтобы спуститься на 4 ступеньки на 48 неделе. От пациентов требовалось документальное подтверждение наличия нонсенс-мутации в гене дистрофина, выявленной путем генетического секвенирования. В исследовании 1 участвовало 174 пациента мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет. Все пациенты должны были быть способны пройти ≥75 метров, не нуждаясь в помощи специальных устройств во время скрининг-теста на ходьбу в течение 6 минут (6MWT). Большая часть пациентов во всех группах принадлежала к белой европеоидной расе (90%). Пациенты распределялись методом случайной выборки в соотношении 1:1:1 и получали аталурен или плацебо 3 раза в день (утро, день, вечер); при этом 57 пациентов получали аталурен в дозировке 40 мг/кг/день (10, 10, 20 мг/кг), 60 получали аталурен в дозировке 80 мг/кг/день (20, 20, 40 мг/кг) и 57 пациентов получали плацебо. В исследовании 1 ретроспективный анализ основной контрольной точки показал, что с начальной точки до 48 недели пациенты, получавшие аталурен 40 мг/кг/день, продемонстрировали среднее снижение 6MWD в размере 12.9 метров, а у пациентов, получавших плацебо, это снижение достигло 44.1 метра (рис. 1). Таким образом, среднее изменение 6MWD с начала исследования до 48 недели составило на 31.3 метра меньше в группе пациентов, получавших аталурен 40 мг/кг/день, в сравнении с получавшими плацебо пациентами (p = 0.056). На статистической модели расчетная средняя разница составила 31.7 метра (откорректированное p = 0.0367). Не было выявлено различий между группами пациентов, получавших аталурен 80 мг/кг/день и плацебо. Эти результаты указывают на то, что прием аталурена 40 мг/кг/день замедляет потерю способности к ходьбе у пациентов с нмМДД. Рис. 1. Средние изменения в расстоянии, проходимом пешком за 6 минут (Исследование 1) Ретроспективный анализ времени стойкого 10% ухудшения показателя 6MWD показал, что прогрессия болезни к 48 неделе была выявлена у 26% пациентов в группе аталурена 40 мг/кг/день и у 44% в группе плацебо (p = 0.0652) (рис. 2). Не было выявлено различий между группами пациентов, получавших аталурен 80 мг/кг/день и плацебо. Эти результаты указывают на то, что за 48 недель показатель 6MWD ухудшился у меньшего количества пациентов из группы аталурена 40 мг/кг/день. Рис. 2. Кривая Каплана-Майера для отображения времени стойкого10% ухудшения показателя 6MWD (Исследование 1) При хронометрированных функциональных исследованиях, испытаниях на время, необходимое для того, чтобы пройти/пробежать 10 метров, время, необходимое для того, чтобы подняться на 4 ступеньки, и время, необходимом для того, чтобы спуститься на 4 ступеньки, пациенты, получавшие аталурен, продемонстрировали улучшения в показателе времени, необходимом для прохождения/пробегания 10 метров, подъема и спуска с 4 ступенек, что указывает на замедление прогрессии нмМДД в сравнении с плацебо. Среднее изменение в хронометрированных функциональных исследованиях с начала исследования до 48 недели было лучше в группе аталурена 40 мг/кг/день, чем в группе плацебо, в части времени прохождения/пробегания 10 метров (лучше на 1.5 секунды), подъема на 4 ступеньки (лучше на 2.4 секунды) и спуска с 4 ступенек (лучше на 1.6 секунды), рис. 3. Рис. 3. Средние изменения в хронометрированных функциональных исследованиях (Исследование 1) Результаты по показателю 6MWD у пациентов с базовой линией 6MWD менее 350 метров. У пациентов с базовой линией 6MWD менее 350 метров среднее изменение в наблюдаемом 6MWD с начала исследования по 48 неделю составило на 68 метров меньше в группе аталурена 40 мг/кг/день, чем в группе плацебо (p = 0.0053). У этих пациентов среднее изменение при хронометрированных функциональных исследованиях с начала исследования по 48 неделю было лучше в группе аталурена 40 мг/кг/день, чем в группе плацебо, в части времени прохождения/пробегания 10 метров (лучше на 3.5 секунды), подъема на 4 ступеньки (лучше на 6.4 секунды) и спуска с 4 ступенек (лучше на 5.0 секунд). В исследовании 2 принимало участие 230 пациентов мужского пола в возрасте от 7 до 14 лет. Все пациенты должны были быть способны пройти ≥150 метров (и менее 80% от этого расстояния без помощи специальных устройств) во время скрининг-теста на ходьбу в течение 6 минут (6MWT). Большая часть пациентов во всех группах принадлежала к белой европеоидной расе (76%). Пациенты распределялись методом случайной выборки в соотношении 1:1 и получали аталурен в дозировке 40 мг/кг/день (115 пациентов) или плацебо (115 пациентов) 3 раза в день (утро, день, вечер). У пациентов, получавших аталурен, наблюдались клинические улучшения, о чем свидетельствуют более благоприятные численные показатели разницы с пациентами в группе плацебо в части первичной и вторичной контрольных точек эффективности. Так как первичная контрольная точка (изменения 6MWD с начала исследования по 48 неделю) не достигла статистической значимости (p ≤ 0.05), все остальные значения р следует считать номинальными. В группе всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы препарата, разница между группами аталурена и плацебо в части средних изменений наблюдаемого показателя 6MWD с начала исследования до 48 недели была на 15.4 метра лучше в группе аталурена 40 мг/кг/день, чем в группе плацебо. На статистической модели расчетная средняя разница составила 13.0 метров (p = 0.213), рис. 4. Разделение между аталуреном и плацебо поддерживалось с 16 недели до конца исследования. Рис. 4. Среднее изменение в показателе расстояния, проходимого за 6 минут (Исследование 2). За 48 недель пациенты, получавшие аталурен, выказали меньшее ухудшение мышечных функций, о чем свидетельствуют небольшие увеличения в части времени прохождения/пробегания 10 метров, подъема на 4 ступеньки и спуска с 4 ступенек в группе пациентов, получавших аталурен, в сравнении с группой плацебо. Разница в пользу аталурена в сравнении с плацебо в части средних изменений при хронометрированных функциональных исследованиях на 48 неделе в группе всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы препарата, достигла порогового значения для клинически значимой разницы (изменения в пределах ~1-1.5 секунд). Среднее изменение в хронометрированных функциональных исследованиях с начала исследования до 48 недели было лучше в группе аталурена 40 мг/кг/день, чем в группе плацебо, в части времени прохождения/пробегания 10 метров (лучше на 1.2 секунды, р = 0.117), подъема на 4 ступеньки (лучше на 1.8 секунды, р = 0.058) и спуска с 4 ступенек (лучше на 1.8 секунды, р = 0.012), рис. 5. Рис. 5. Среднее изменение в хронометрированных функциональных исследованиях (Исследование 2) Время до наступления 10% ухудшения показателя 6MWD определялось как последний момент времени, когда показатель 6MWD не был на 10% хуже базовой линии. В группе всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы препарата, коэффициент моментного риска для аталурена в сравнении с плацебо составил 0.75 (р = 0.160), что представляет собой 25% снижение риска 10% ухудшения показателя 6MWD. Пациенты детского возраста Безопасность, фармакокинетика и поисковые показатели эффективности препарата "Трансларна" оценивались в открытом исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет, страдающих от нмМДД. Эффективность препарата "Трансларна" для детей в возрасте от 2 до 5 лет была установлена посредством экстраполяции данных пациентов старше 5 лет. В клинической программе исследования эффективности и безопасности монотерапии аталуреном для пациентов с вызванным нонсенс-мутацией кистозным фиброзом не наблюдалось статистически значимого эффекта в отношении первичного и ключевого вторичного показателей клинических результатов (ppFEV1 и частота легочных обострений) у взрослых и детей в возрасте от 6 лет. В рамках открытого исследования (исследование 045) с участием 20 пациентов в возрасте от 2 до 7 лет с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной нонсенс-мутацией (нмМДД), оценивали количественное содержания дистрофина в мышечной ткани перед началом лечения и через 40 недель терапии аталуреном. Содержание дистрофина измеряли с помощью электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) и иммуногистохимического исследования (ИГХ). Проводили отбор образцов мышечной ткани в трех экземплярах у каждого участника в начале исследования и в конце периода лечения посредством пункционной биопсии из икроножной мышцы и передней большеберцовой мышцы. В рамках исследования 045 также проводили анализ функциональных тестов (с помощью тестов на время (TFTs) и пересмотренной шкалы системы оценки подвижности пациента North Star (rNSAA)). Медианное значение уровня дистрофина, измеренное в начале исследования посредством ЭХЛА, составило 0,42 % от нормы (в диапазоне от 0,00 % до 41,85 %). Медианное значение уровня дистрофина, измеренное в конце исследования, составило 0,33 % от нормы (в диапазоне от 0,04 % до 48,55 %). Доля положительных мышечных волокон (медианное значение), измеренная в начале исследования посредством ИГХ, составила 73 % (в диапазоне от 0,42 % до 99,6 %). В конце исследования этот показатель составил 66 % (в диапазоне от 0,51 % до 99,77 %). На момент окончания исследования средний (медиана) показатель ухудшения относительно исходного уровня по rNSAA составил 0,1 (1,0) балла от общей оценки, а среднее (медиана) изменение относительно исходного уровня по показателям времени подъема из положения лежа, бег или прохождение дистанции 10 метров, времени подъема на 4 ступеньки и времени спуска с 4 ступенек составили -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5) и -2,43 (-0,7) секунд соответственно. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательств в части предоставления результатов исследования аталурена в двух подкатегориях пациентов детского возраста (возрастные группы: от рождения до 28 дней и от 28 дней до менее 6 месяцев) с нмМДД, согласно решению в рамках Плана исследования у детей в отношении данных показаний к применению (информация пациентах детского возраста приведена в разделе 4.2). Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило исполнение обязательств в части предоставления результатов исследования аталурена в подкатегории пациентов детского возраста от 6 месяцев до менее 2 лет с нмМДД, согласно решению в рамках Плана исследования у детей в отношении данных показаний к применению (информация пациентах детского возраста приведена в разделе 4.2). Данное лекарственное средство зарегистрировано по схеме так называемого "условного одобрения". Это означает, что ожидается появление новых данных в части этого лекарственного средства. Европейское агентство по лекарственным средствам проводит анализ новой информации о данном лекарственном средстве, как минимум, ежегодно, и данная характеристика лекарственного средства будет обновляться по мере необходимости.

Режим дозирования Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг массы тела утром, 10 мг/кг массы тела в обеденное время, и 20 мг/кг массы тела вечером (с тем, чтобы общая суточная доза составила 40 мг/кг массы тела). Лекарственное средство ТрансларнаТМ доступно в саше по 125, 250 и 1000 мг. В таблице приведена информация, помогающая подобрать дозу с учетом массы тела. Диапазон массы тела (кг) — Количество саше Утро — День — Вечер 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше — 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше — 125 мг саше — 250 мг саше — 1000 мг саше 12 — 14 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 0 — 1 — 0 15 — 16 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 1 — 0 17 — 20 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 21 — 23 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 24 — 26 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 2 — 0 27 — 31 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 2 — 0 32 — 35 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 2 — 0 36 — 39 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 0 — 3 — 0 40 — 44 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 3 — 0 45 — 46 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 1 — 3 — 0 47 — 55 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 0 — 0 — 1 56 — 62 — 0 — 2 — 0 — 0 — 2 — 0 — 0 — 1 — 1 63 — 69 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 1 — 1 70 — 78 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 2 — 1 79 — 86 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 0 — 0 — 3 — 1 87 — 93 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 3 — 1 94 — 105 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 2 106 — 111 — 0 — 0 — 1 — 0 — 0 — 1 — 0 — 1 — 2 112 — 118 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 2 119 — 125 — 0 — 1 — 1 — 0 — 1 — 1 — 0 — 2 — 2 Способ применения Препарат ТрансларнаТМ предназначен для приема внутрь, после приготовления из него суспензии посредством смешивания с жидкой или полутвердой пищей. Саше следует открывать только в момент приготовления дозы. Полное содержимое каждого саше следует смешивать с не менее 30 мл жидкости (вода, молоко, фруктовый сок) или 3 столовыми ложками полутвердой пищи (йогурт или яблочное пюре). Приготовленную дозу следует хорошо перемешать перед приемом. Объем жидкости или полутвердой пищи можно увеличить при желании пациента. Пациент должен принять дозу полностью. Частота применения с указанием времени приема Взрослые и дети старше 2 лет с массой тела более 12 кг принимают препарат ТрансларнаТМ внутрь 3 раза в день. Первая доза принимается утром, вторая в обеденное время, третья вечером. Рекомендуемый интервал между приемом утренней и дневной дозы и между приемом дневной и вечерней дозы составляет 6 часов и между вечерней дозой и следующей утренней дозой -12 часов. Длительность лечения Лечение следует начинать под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт в лечении мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера. Не следует прекращать прием ТрансларнаТМ без обсуждения с вашим доктором. Если у вас есть какие-либо дополнительные вопросы относительно использования этого лекарства, спросите своего доктора. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Безопасность и эффективность аталурена для пациентов старше 65 лет в данный момент не установлены. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл / мин) или терминальной почечной недостаточностью не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции печени Для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не требуется корректировка дозы. Пациенты детского возраста Пациентам детского возраста с массой тела 12 кг или более следует принимать лекарственное средство согласно диапазону массы тела (см. таблицу выше). Рекомендуемая доза идентична для всех возрастных категорий - 10 мг/кг массы тела утром, 10 мг/кг массы тела в обеденное время, и 20 мг/кг массы тела вечером (общая суточная доза - 40 мг/кг массы тела). Безопасность и эффективность препарата ТрансларнаТМ для детей с массой тела менее 12 кг и возраста от 6 месяцев до 2 лет в данный момент не установлена. Данные отсутствуют. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Отложенная или пропущенная доза В случае задержки приема дневной или вечерней дозы менее чем на 3 часа или утренней дозы менее чем на 6 часов, пропущенную дозу следует принять без изменений графика. Если задержка в приеме дневной или вечерней дозы составляет более 3 часов, или утренней дозы более 6 часов после принятия вечерней дозы, пропущенную дозу принимать не следует, и пациенту необходимо вернуться к обычному графику приема. Пациент не должен принимать двойную или дополнительную дозу, если он пропустил одну из доз по графику. Важно принимать точно отмеренные дозы. Превышение рекомендуемой дозы может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Указание на наличие риска симптомов отмены Не применимо

- Гиперчувствительность к активному веществу Аталурен или любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав лекарственного препарата» - сочетанное применение с внутривенными антибиотиками группы аминогликозидов - беременность и период лактации - детский возраст до 2 лет

Побочные реакции у пациентов с нмМДД, получавших рекомендуемую суточную дозу аталурена в объеме 40 мг/кг/день в ходе двух плацебо-контролируемых исследований, приведены внизу. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у более чем 1 пациента в группе 40 мг/кг с частотой выше, чем в группе плацебо, представлены по системно-органному классу, предпочитаемому термину для побочной реакции и частоте проявления. Группировка по частоте основана на следующем принципе: очень часто ((≥1/10) и часто (от ≥1/100 до <1/10). Очень часто - рвота Часто - головная боль - снижение аппетита, гипертриглицеридемия - гипертония - кашель, носовое кровотечение - тошнота, боль в верхней части живота, метеоризм, неприятные ощущения в желудке, запор - эритематозная сыпь - боль в конечностях, костно-мышечная боль в груди - гематурия, энурез - лихорадка, снижение веса Частота неизвестна - Изменения уровня липидов (повышенные триглицериды и холестерин) - Изменения показаний почечной функции (повышенный креатинин, азот в мочевине крови, цистатин С) Описание отдельных побочных реакций Сывороточные липиды Отмечалось повышение уровней сывороточных липидов, т.е. холестерина и триглицеридов. В некоторых случаях аномально высокие уровни наблюдались спустя 4 недели. Исследования функции почек Сообщалось о небольшом повышении средних уровней сывороточного креатинина, азота мочевины крови и цистатина С, однако эти показатели стабилизируются без дальнейшего их повышения в ходе терапии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

У здоровых добровольцев, получивших однократную пероральную дозу аталурена в объеме 200 мг/кг, наблюдались преходящие, слабо выраженные симптомы в виде головной боли, тошноты, рвоты и диареи. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. В случае вероятной передозировки следует обеспечить поддерживающий медицинский уход и обратиться за медицинской консультацией к специалисту в целях наблюдения за клиническим состоянием пациента.

Пациенты, у которых не имеется нонсенс-мутации Перед назначением препарата ТрансларнаТМ необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина. Нонсенс-мутация в гене дистрофина должна быть генетически подтверждена. Если у пациента не выявлена нонсенс-мутация, принимать аталурен не следует. Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин) сообщалось об увеличении действия аталурена и метаболита аталурена. Токсичность метаболита неизвестна. Более высокое действие аталурена было связано с потенциальным снижением эффективности. Поэтому пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности следует принимать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Следует внимательно следить за возможной токсичностью метаболитов и снижением эффективности. Следует рассмотреть более низкие дозы аталурена.Не следует начинать лечение у ранее нелеченных пациентов с СКФ <30 мл / мин. Изменения уровня липидов Рекомендуется на ежегодной основе отслеживать уровни общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов у пациентов, страдающих от вызываемой нонсенс-мутацией мышечной дистрофии Дюшенна (нмМДД) и получающих аталурен; объем мониторинга может быть увеличен в зависимости от клинического состояния пациента. Артериальная гипертензия в результате сочетанного применения с системными кортикостероидами Рекомендуется контроль систолического и диастолического артериального давления каждые 6 месяцев в состоянии покоя у пациентов страдающих от нмМДД и получающих аталурен в сочетании с кортикостероидами; объем мониторинга может быть увеличен в зависимости от клинического состояния пациента. Мониторинг функций почек В связи с наличем данных, указывающих о небольшом повышении уровня креатинина, повышении концентрации мочевины и уровня цистатина С при приеме препарата ТрансларнаТМ, рекомендуется каждые 6-12 месяцев отслеживать уровни сывороточного креатинина, мочевины и цистатина С у пациентов, страдающих от нмМДД и получающих аталурен; объем мониторинга может быть увеличен в зависимости от клинического состояния пациента. Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами Следует с осторожностью совмещать аталурен с лекарственными средствами, являющимися стимуляторами уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы, UGT1A9, или субстратами OAT1 и OAT3. Аминогликозиды В ходе лабораторных исследований было установлено, что аминогликозиды снижают способность аталурена к прочитыванию терминаторов. Кроме того, было обнаружено, что аталурен повышает почечную токсичность внутривенных аминоглюкозидов. Следует избегать сочетанного применения таких лекарственных средств с аталуреном. Так как механизм повышения аталуреном нефротоксичности внутривенных аминоглюкозидов неизвестен, сочетанное применение иных нефротоксичных лекарственных средств с аталуреном также не рекомендуется. Если такая ситуация неизбежна (например, при использовании ванкомицина для лечения метициллин-устойчивого золотистого стафилококка), следует тщательно отслеживать функциональное состояние почек. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата ТрансларнаТМ для детей с массой тела менее 12 кг и возраста от 6 месяцев до 2 лет в данный момент не установлена. Данные отсутствуют. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Воздействие аталурена на способность управлять автомобилем, велосипедом или использовать механизмы не исследовалось. Пациентам, испытывающим головокружение, следует управлять автомобилем, велосипедом или использовать механизмы с осторожностью.

Недостаточно данных об использовании препарата ТрансларнаТМ у беременных женщин. Однако, исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение препарата ТрансларнаТМ у беременных женщин не рекомендуется. Неизвестно выделяется ли аталурен или его метаболиты в материнское молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Во время терапии аталуреном грудное вскармливание следует прекратить.

Аминогликозиды Сообщалось о нарушениях почечной функции, связанных с приемом аталурена, у пациентов с кистозным фиброзом. Поэтому, если возникает необходимость применения внутривенных аминогликозидов, терапия при помощи ТрансларнаТМ должна быть прекращена, и может быть продолжена спустя 2 дня после окончания курса аминогликозидов. Данных о совместном применении аталурена с иными нефротоксичными лекарственными средствами не имеется. У пациентов с кистозным фиброзом, принимавших аталурен совместно с внутривенными аминогликозидами и рядом антибиотиков для лечения осложнений кистозного фиброза, наблюдался рост уровней сывороточного креатинина. Эти данные говорят о том, что сочетанное применение ТрансларнаТМ и внутривенных аминогликозидов может усиливать нефротоксическое воздействие аминогликозидов. При прекращении одновременного применения препарата ТрансларнаТМ или аминогликозидов уровень креатинина возвращался к норме. Некоторые из этих случаев могли быть усугублены обезвоживанием. Пациентам следует поддерживать водный баланс организма при приеме ТрансларнаТМ. Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена По данным лабораторных исследований, аталурен является субстратом UGT1A9 (уридин-дифосфат-глюкоронилтрансфераза, изоформа 1А9). Сочетанное применение рифампицина, мощного стимулятора метаболических энзимов, включая UGT1A9, снижает экспозицию аталурена на 29%. Клиническая значимость данного эффекта не известна. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ТрансларнаТМ и индукторов UGT1A9 (например, рифампицин). Воздействие аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств По данным лабораторных исследований, аталурен обладает потенциалом к ингибированию уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы, изоформа 1А9 (UGT1A9), белков, переносящих органические анионы 1 и 3 типов (OAT1 и OAT3), и полипептида, переносящего органические анионы 1В3 (OATP1B3). Сочетанное применение аталурена с микофенолата мофетилом у здоровых добровольцев не повлияло на экспозицию его активного метаболита, микофеноловой кислоты (субстрата UGT1A9). При сочетаном применении аталурена с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A9, не требуется корректировка дозы. Наблюдалось усиление воздействия разовой дозы телмисартана 80 мг на 28%, однако эффект считается клинически несущественным. Тем не менее, магнитуда данного эффекта может быть больше для дозы телмисартана 40 мг. В связи с этим следует с осторожностью применять аталурен совместно с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT1 или OATP1B3, по причине риска повышения концентрации этих лекарственных средств (например, оселтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, росувастатин, аторвастатин, питавастатин). Следует также с осторожностью сочетать аталурен с субстратами OAT3 (например, ципрофлоксацином), особенно с субстратами ОАТ3 с узким терапевтическим диапазоном. Имеются данные, указывающие на увеличение степени воздействия ципрофлоксацина в присутствии аталурена на 32%. Также сообщалось об увеличении степени воздействия адефовира в присутствии аталурена на 60%. Следует с осторожностью применять аталурен совместно с адефовиром. По данным лабораторных исследований, аталурен не является ингибитором транспортной системы гликопротеина-Р и не влияет на метаболизм, опосредованный системой цитохрома Р450. Точно также, in vivo аталурен не выступает индуктором изоэнзимов цитохрома Р450. Сочетанное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизон или преднизолон) с аталуреном не влияет на плазменную концентрацию аталурена. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений в плазменной концентрации кортикостероидов при сочетанном применении с аталуреном. Эти данные указывают на отсутствие явного взаимодействия между кортикостероидами и аталуреном, и корректировка дозы не требуется. Лекарственные средства, воздействующие на транспортер гликопротеина-Р В лабораторных условиях аталурен не является субстратом для транспортной системы гликопротеина-Р. Воздействие лекарственных средств, ингибирующих транспортер гликопротеина Р, на фармакокинетику аталурена маловероятно.

Срок хранения 4 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения При температуре не выше 30о С. Каждую приготовленную дозу желательно использовать сразу после приготовления. Приготовленную дозу хранят в холодильнике при температуре 2-8°C в течение 24 ч или при комнатной температуре (15-30°C) в течение 3 ч. Хранить в недоступном для детей месте!