Трастузумаб лиофилизат 440 мг

1 флакон содержит: активное вещество: трастузумаб 440,0 мг, вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат, гистидин, трегалозы дигидрат, полисорбат-20. Растворитель для препарата Трастузумаб (бактериостатическая вода для инъекций) состав: бензиловый спирт, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета. Растворитель для препарата Трастузумаб (бактериостатическая вода для инъекций) — прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Рак молочной железы Метастатический рак молочной железы Препарат Трастузумаб показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ): - в виде монотерапии для лечения пациентов, получивших не менее двух курсов химиотерапии по поводу основного заболевания. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда такое лечение не показано. Трастузумаб показан после неудачной гормональной терапии пациентов с положительными гормональными рецепторами, кроме случаев, когда такое лечение не показано; - в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания, а также для пациентов, которым лечение антрациклинами не показано; - в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания; - в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе, ранее не получавших лечение трастузумабом. Ранний рак молочной железы Препарат Трастузумаб показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы (рРМЖ): - после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо); - после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом; - в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином; - в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Трастузумабом для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре. Трастузумаб следует назначать только пациентам с метастатическим или ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, подтвержденными валидированным методом диагностики. Распространенный рак желудка Трастузумаб в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с HER2-позитивной распространенной роденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Трастузумаб должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точные и валидированные методы определения.

Препарат Трастузумаб является биоаналогичным лекарственным препаратом. Фармакодинамические эффекты Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15–20% больных. Общая частота выявления HER2-положительного статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% по данным ИГХ (метод иммуно-гистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH+ (метод гибридизации in situ) или 22,1% при применении более широкого определения ИГХ3+ или FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2. Клиническая эффективность и безопасность Метастатический рак молочной железы В клинических исследованиях трастузумаб применялся в качестве монотерапии для лечения пациентов с мРМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, которые получили один или несколько режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания (трастузумаб применялся как единственное лекарственное средство), оказавшихся неэффективными. Трастузумаб также применялся в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Пациентам, ранее получавшим адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, назначали лечение паклитакселом (в дозе 175 мг/м2, инфузия в течение 3 часов) совместно с трастузумабом или без него. В базовом исследовании с применением доцетаксела (в дозе 100 мг/м2, инфузия в течение 1 часа) совместно с трастузумабом или без него 60% пациентов получили предшествующую адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов. Пациенты получали терапию трастузумабом до прогрессирования заболевания. Эффективность терапии трастузумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших адъювантную терапию на основе антрациклинов, не изучалась. Тем не менее, комбинация трастузумаба и доцетаксела была эффективна у пациентов вне зависимости от того, получали ли они ранее адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов или нет. Для определения гиперэкспрессии HER2 у пациентов, удовлетворяющих критериям включения в базовые клинические исследования с применением трастузумаба в качестве монотерапии и в комбинации с паклитакселом использовался метод иммуногистохимической (ИГХ) оценки фиксированных образцов опухолевой ткани молочной железы с использованием мышиных моноклональных антител СВ11 и 4D5. Ткани были фиксированы в формалине или в фиксаторе Боуэна. Оценка проводилась в центральной лаборатории с использованием балльной шкалы от 0 до 3+. Пациенты с результатами окрашивания образцов опухолевой ткани 2+ или 3+ балла были включены в исследование, пациенты с результатами 0 или 1+ баллов из исследования были исключены. Более 70% пациентов, включенных в исследование, имели гиперэкспрессию, оцененную как 3+ балла. Полученные данные позволяют говорить о более значительной эффективности лечения у пациентов с более высоким уровнем гиперэкспрессии HER2 (3+ балла). ИГХ исследование являлся основным методом определения гиперэкспрессии HER2 в базовых исследованиях применения доцетаксела с/без трастузумаб. У малой части пациентов для тестирования использовался метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). У 87% пациентов, включенных в данное исследование, наблюдалась гиперэкспрессия HER2 (ИГХЗ+), у 95% - ИГХЗ+ и/или положительный результат FISH. Еженедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии обобщены в Таблице 1: Таблица 1. Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии Параметр — Монотерапия — Комбинированная терапия трастузумаб 1 N=172 — трастузумаб плюс паклитаксел2 N=68 — Паклитаксел2 N=77 — трастузумаб плюс доцетаксел3 N=92 — Доцетаксел3 N=94 Частота ответа (95% ДИ) — 18% (13-25) — 49% (36- 61) — 17% (9-27) — 61% (50-71) — 34% (25-45) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (95% ДИ) — 9.1 (5.6-10.3) — 8.3 (7.3-8.8) — 4.6 (3.7-7.4) — 11.7 (9.3–15.0) — 5.7 (4.6-7.6) Медиана TTP (месяцы) (95% ДИ) — 3.2 (2.6-3.5) — 7.1 (6.2-12.0) — 3.0 (2.0-4.4) — 11.7 (9.2-13.5) — 6.1 (5.4-7.2) Медиана выживаемости (месяцы)(95% ДИ) — 16.4 (12.3-ne) — 24.8 (18.6-33.7) — 17.9 (11.2-23.8) — 31.2 (27.3-40.8) — 22.74 (19.1-30.8) TTP – время до прогрессирования; «ne» означает, что значение не может быть оценено или не было достигнуто 1. Исследование H0649g: подгруппа пациентов с ИГХЗ+ 2. Исследование H0648g: подгруппа пациентов с ИГХЗ+ 3. Исследование М77001: полная выборка пациентов для анализа (ITT-популяция), результаты за 24 месяца Комбинированная терапия трастузумаба и анастрозолом Было изучено применение трастузумаба в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии мРМЖ у пациентов в постменопаузе с опухолевой гиперэкспрессией HER2 с положительным гормон-рецепторным статусом (эстрогеновый и/или прогестероновый). Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания был вдвое выше в группе терапии трастузумабом в комбинации с анастрозолом по сравнению с группой, получавшей анастрозол (4.8 месяца по сравнению с 2.4 месяца). Применение комбинированной терапии привело к улучшению других показателей: общий ответ (16.5% по сравнению с 6.7%), частота клинической эффективности (42.7% по сравнению с 27.9%), время до прогрессирования (4.8 месяца по сравнению с 2.4 месяца). Разницы показателей «время до ответа» и «продолжительность ответа» между группами не зарегистрировано. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца в группе пациентов, получавших комбинированную терапию. Разница не была статистически значимой, однако после прогрессирования заболевания более половины пациентов из группы монотерапии анастрозолом перешли на режим терапии, содержащий трастузумаб. Трехнедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы Результаты несравнительных исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии обобщены в Таблице 2: Таблица 2. Результаты несравнительных исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии Параметр — Монотерапия — Комбинированная терапия трастузумаб 1 N=105 — трастузумаб 2 N=72 — трастузумаб плюс паклитаксел3 N=32 — трастузумаб плюс доцетаксел4 N=110 Частота ответа (95% ДИ) — 24% (15-35) — 27% (14-43) — 59% (41-76) — 73% (63-81) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (в диапазоне) — 10.1 (2.8-35.6) — 7.9 (2.1-18.8) — 10.5 (1.8-21) — 13.4 (2.1-55.1) Медиана TTP (месяцы) (95% ДИ) — 3.4 (2.8-4.1) — 7.7 (4.2-8.3) — 12.2 (6.2-ne) — 13.6 (11-16) Медиана выживаемости (месяцы)(95% ДИ) — ne — ne — ne — 47.3 (32-ne) TTP – время до прогрессирования; «ne» означает, что значение не может быть оценено или не было достигнуто 1. Исследование WО16229: нагрузочная доза 8 мг/кг, затем – 6 мг/кг по трехнедельной схеме 2. Исследование МО16982: нагрузочная доза 6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель, затем – 6 мг/кг по трехнедельной схеме 3. Исследование BO15935 4. Исследование MO16419 Локализации прогрессирования Частота прогрессирования в печень была значительно снижена у пациентов, получавших комбинированное лечение трастузумабом и паклитакселом, по сравнению с монотерапией паклитакселом (21.8% по сравнению с 45.7%; р=0.004). У пациентов, получавших комбинированное лечение трастузумабом и паклитакселом прогрессирование в центральной нервной системе отмечалось чаще, чем при монотерапии паклитакселом (12.6% по сравнению с 6.5%; р=0.377). Ранний рак молочной железы (адъювантный режим) Ранний рак молочной железы определялся как неметастатическая первичная инвазивная карцинома молочной железы. Применение трастузумаба в адъювантном режиме изучено в 4 крупных мультицентровых рандомизированных исследованиях. • Исследование ВО16348 было направлено на сравнение результатов трехнедельной терапии трастузумабом в течение одного года и двух лет и результатов наблюдений за пациентами с НЕR2-позитивным рРМЖ после проведения хирургического вмешательства, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (если применимо). Кроме того, было проведено сравнение результатов лечения трастузумабом в течение двух лет и одного года. Начальная нагрузочная доза трастузумаба составила 8 мг/кг, с последующим введением доз 6 мг/кг каждые 3 недели в течение одного года или двух лет • Исследования NSABP В-31 и NCCTG N9831, которые включают совместный анализ, были направлены на изучение клинической целесообразности применения комбинированной терапии трастузумабом и паклитакселом после химиотерапии по схеме АС, дополнительно в исследовании NCCTG N9831 изучалось последовательное добавление трастузумаба к химиотерапии по схеме AC→P у пациентов с НЕR2-позитивным рРМЖ после проведения хирургического вмешательства • Исследование BCIRG 006 было направлено на изучение эффективности комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом после химиотерапии по схеме АС или комбинации с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с НЕR2-позитивным рРМЖ после проведения хирургического вмешательства. Ранний рак молочной железы в исследовании ВО16348 был ограничен операбельной, инвазивной первичной аденокарциномой молочной железы с вовлечением подмышечных лимфоузлов или отсутствием такового если размер опухоли составляет не менее 1 см в диаметре. В совместный анализ исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 рРМЖ были включены только женщины с операбельным РМЖ с высокой степенью риска, который определяется как НЕR2-позитивный с вовлечением подмышечных лимфоузлов или HER2-позитивный без вовлечения подмышечных лимфоузлов с высокой степенью риска (размер опухоли >1 см, отрицательный эстроген-рецепторный статус или размер опухоли >2 см, вне зависимости от гормон-рецепторного статуса). В исследовании BCIRG 006 HER2-позитивный рРМЖ у пациентов определялся как наличие реакции со стороны лимфоузлов, либо без вовлечения их в метастатический процесс (pNO) с высоким риском и наличие хотя бы одного из следующих факторов: размер опухоли более 2 см, отрицательный эстроген- и прогестерон-рецепторный статус, степень гистологической дифференцировки и/или степень полиморфизма ядер 2-3 или возраст <35 лет. Результаты эффективности, полученные в исследовании ВО16348 (медиана последующих наблюдений - 12 месяцев* и 8 лет**) обобщены в Таблице 3: Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании ВО16348 Медиана последующего наблюдения 12 месяцев* — Медиана последующего наблюдения 8 лет** Параметр — Наблюдение N=1693 — Трастузумаб в течение 1 года N=1693 — Наблюдение N=1697*** — Трастузумаб в течение 1 года N=1702*** Выживаемость без признаков заболевания - количество пациентов с событием — 219 (12.9%) — 127 (7.5%) — 570 (33.6%) — 471 (27.7%) - количество пациентов без события — 1474 (87.1%) — 1566 (92.5%) — 1127 (66.4%) — 1231 (72.3%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.54 — 0.76 Безрецидивная выживаемость - количество пациентов с событием — 208 (12.3%) — 113 (6.7%) — 506 (29.8%) — 399 (23.4%) - количество пациентов без события — 1485 (87.7%) — 1580 (93.3%) — 1191 (70.2%) — 1303 (76.6%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.51 — 0.73 Отдаленная выживаемость без признаков заболевания - количество пациентов с событием — 184 (10.9%) — 99 (5.8%) — 488 (28.8%) — 399 (23.4%) - количество пациентов без события — 1508 (89.1%) — 1594 (94.6%) — 1209 (71.2%) — 1303 (76.6%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.50 — 0.76 Общая выживаемость (летальный исход) - количество пациентов с событием — 40 (2.4%) — 31 (1.8%) — 350 (20.6%) — 278 (16.3%) - количество пациентов без события — 1653 (97.6%) — 1662 (98.2%) — 1347 (79.4%) — 1424 (83.7%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — 0.24 — 0.0005 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.75 — 0.76 * Показатель «выживаемость без признаков заболевания» (DFS) (комбинированная первичная конечная точка) в течение 1 года по сравнению с наблюдением соответствовал предварительно заданной статистической границе ** Итоговый анализ (с учетом перехода 52% пациентов из группы наблюдения в группу терапии трастузумабом) *** Существует несоответствие в общем размере выборки из-за небольшого числа пациентов, которые были рандомизированы после даты завершения сбора данных для анализа с медианой последующего наблюдения 12 месяцев. Результаты промежуточного анализа эффективности пересекли предварительно заданную статистическую границу при сравнении результатов в группе лечения трастузумабом и в группе наблюдения в течение 1 года. После достижения медианы наблюдения 12 месяцев отношение рисков (ОР) для показателя DFS составило 0.54 (95% ДИ 0.44, 0.67), что трактуется как абсолютное преимущество по показателю двухлетней выживаемости без признаков заболевания и на 7.6% (85.8% по сравнению с 78.2%) выше в группе лечения трастузумабом. Итоговый анализ проводился по достижению медианы наблюдения 8 лет и продемонстрировал, что лечение трастузумабом в течение 1 года ассоциируется со снижением рисков на 24% по сравнению с группой наблюдения (ОР=0.76, 95% ДИ 0.67, 0.86). Это трактуется как абсолютное преимущество по показателю 8-летней выживаемости без признаков заболевания и на 6.4% выше в группе лечения трастузумабом в течение 1 года. Данный итоговый анализ не выявил дополнительного преимущества продления лечения трастузумабом до 2 лет по сравнению с лечением трастузумаба в течение 1 года (ОР по показателю DFS в ITT-популяции в течение 2 лет по сравнению с 1 годом =0.99 (95% ДИ: 0.87, 1.13), р-значение=0.90 и ОР по показателю общей выживаемости (OS) =0.98 (0.83, 1.15); р-значение=0.78). В группе лечения препаратом в течение 2 лет возросла частота развития бессимптомной дисфункции сердца (8.1% по сравнению с 4.6% в группе лечения в течение 1 года). Пациентов, перенесших по крайней мере одно нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести, было больше в группе лечения препаратом в течение 2 лет (20.4%) по сравнению с группой лечения в течение 1 года (16.3%). В исследованиях NSABP В-31 и NCCTG N9831 трастузумаб применяли в комбинации с паклитакселом после химиотерапии по схеме АС. Доксорубицин и циклофосфамид назначали совместно следующим образом: • доксорубицин внутривенно болюсно в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения • циклофосфамид внутривенно в дозе 600 мг/м2 в течение 30 минут каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения. Паклитаксел в комбинации с трастузумабом назначали следующим образом: • паклитаксел внутривенно в дозе 80 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 12 недель или • паклитаксел внутривенно в дозе 175 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения (в день 1 каждого цикла). Результаты эффективности по итогам объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа DFS* обобщены в Таблице 4. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 1.8 года у пациентов из группы АС→Р и 2.0 года у пациентов из группы АС→PH. Таблица 4. Обзор результатов эффективности по итогам объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа DFS* Параметр — АС→Р (n=1679) — АС→PH (n=1672) — Отношение рисков по сравнению с АС→Р (95% ДИ) р-значение Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием (%) — 261 (15.5) — 133 (8.0) — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 193 (11.5) — 96 (5.7) — 0.47 (0.37, 0.60) p<0.0001 Летальный исход (OS): Количество пациентов с событием — 92 (5.5) — 62 (3.7) — 0.67 (0.48, 0.92) p=0.014** А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб *при медиане продолжительности последующего наблюдения 1.8 года у пациентов из группы АС→Р и 2.0 года у пациентов из группы АС→PH **р-значение для OS не пересекло предварительно заданную статистическую границу при сравнении схем АС→PH и АС→Р. Для первичной конечной точки DFS добавление трастузумаба к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Отношение рисков интерпретируется как абсолютное преимущество по показателю 3-х летней выживаемости без признаков заболевания и на 11.8% выше (87.2% по сравнению с 75.4%) в группе АС→PH (трастузумаб). При обновлении данных по безопасности по прошествии медианы наблюдения 3.5-3.8 лет, анализ DFS повторно подтверждает преимущество, продемонстрированное в итоговом анализе DFS. Несмотря на переход пациентов из контрольной группы на прием трастузумаба, его добавление к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Добавление трастузумаба к химиотерапии паклитакселом также привело к снижению риска смерти на 37%. Предварительный итоговый анализ OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 был проведен после 707 смертельных исходов (медиана последующего наблюдения составила 8.3 года в группе АС→РН). Применение схемы АС→PH привело к статистически значимому улучшению показателя OS по сравнению с применением схемы АС→Р (стратифицированное ОР=0.64; 95% ДИ [0.55, 0.74]; логранговый критерий р-значения <0.0001). К 8 годам частота выживаемости составила 86.9% в группе АС→PH и 79.4% в группе AC→P, что является абсолютным преимуществом в 7.4% (95% ДИ 4.9%, 10.0%). Окончательные результаты OS, полученные по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831, приведены в Таблице 5: Таблица 5. Окончательный анализ OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В- 31 и NCCTG N9831 Параметр — АС→Р (n=2032) — АС→PH (n=2031) — р-значение по сравнению с АС→Р — Отношение рисков по сравнению с АС→Р (95% ДИ) Летальный исход (OS): Количество пациентов с событием (%) — 418 (20.6%) — 289 (14.2%) — <0.0001 — 0.64 (0.55, 0.74) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб Анализ DFS был также проведен при окончательном анализе OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831. Обновленные результаты анализа DFS (стратифицированное ОР=0.61; 95% ДИ [0.54, 0.69]) продемонстрировали аналогичное преимущество по показателю DFS в окончательном первичном анализе DFS, несмотря на то, что 24.8% пациентов из группы АС→Р перешли в группу лечения трастузумабом. К 8 годам частота DFS составила 77.2% (95% ДИ: 75.4, 79.1) в группе АС→PH с абсолютным преимуществом в 11.8%, по сравнению с группой АС→Р. В исследовании BCIRG 006 трастузумаб назначали либо в комбинации с доцетакселом после химиотерапии по схеме АС (АС→DH), либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH). Доцетаксел применяли следующим образом: • доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения (в день 2 первого цикла лечения доцетакселом, затем в день 1 каждого последующего цикла) или • доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели на протяжении 6 циклов лечения (в день 2 цикла 1, затем в день 1 каждого последующего цикла) за которым последовало применение: • карбоплатина в дозе для достижения целевой AUC=6 мг/мл/мин, которую вводили в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 мин каждые 3 недели на протяжении, в общей сложности, 6 циклов. Трастузумаб назначали один раз в неделю с химиотерапией и затем каждые 3 недели на протяжении, в общей сложности, 52 недель. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования BCIRG 006, обобщены в Таблицах 6 и 7. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 2.9 года в группе АС→D, а в группах АС→DH и DCarbH - по 3.0 года. Таблица 6. Анализ эффективности по результатам исследования BCIRG 006, схема АС→D по сравнению со схемой АС→DH Параметр — АС→D (n=1073) — АС→DH (n=1074) — Отношение рисков по сравнению с АС→D (95% ДИ) р-значение Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием — 195 — 134 — 0.61 (0.49, 0.77) p<0.0001 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 144 — 95 — 0.59 (0.46, 0.77) p<0.0001 Летальный исход (ОS) Количество пациентов с событием — 80 — 49 — 0.58 (0.40, 0.83) p=0.0024 AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, затем – доцетаксел; AC→DH = доксорубицин плюс циклофосфамид, затем – доцетаксел плюс трастузумаб; ДИ = доверительный интервал. Таблица 7. Анализ эффективности по результатам исследования BCIRG 006, схема АС→D по сравнению со схемой DCarbH Параметр — АС→D (n=1073) — DCarbH (n=1074) — Отношение рисков по сравнению с АС→D (95% ДИ) Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием — 195 — 145 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 144 — 103 — 0.65 (0.50, 0.84) p=0.0008 Летальный исход (ОS) Количество пациентов с событием — 80 — 56 — 0.66 (0.47, 0.93) p=0.0182 AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, затем – доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал. В исследовании BCIRG 006 для первичной конечной точки DFS отношение рисков интерпретируется как абсолютное преимущество по показателю 3-х летней выживаемости без признаков заболевания и на 5.8% выше (86.7% по сравнению с 80.9%) в группе АС→DH (трастузумаб) и на 4.6% выше (85.5% по сравнению с 80.9%) в группе DCarbH (трастузумаб) по сравнению с группой АС→D. В исследовании BCIRG 006 у 213 из 1075 пациентов в группе DCarbH (ТСН), у 221 из 1074 пациентов в группе АС→DH (АС→ТН) и у 217 из 1073 пациентов в группе АС→D (АС→Т) общее состояние по шкале Карновского составило ≤90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов не было отмечено преимущества по показателю DFS (ОР=1.16, 95% ДИ [0.73, 1.83] для схемы DCarbH (ТСН) по сравнению со схемой АС→D (АС→Т); ОР=0.97, 95% ДИ [0.60, 1.55] для схемы АС→DH (АС→ТН) по сравнению со схемой АС→D. Кроме того, был проведен ретроспективный исследовательский анализ совокупных данных, полученных в ходе совместного анализа клинических исследований NSABP B-31/NCCTG N9831* и BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматические кардиальные события; результаты обобщены в Таблице 10: Таблица 8. Ретроспективный исследовательский анализ результатов, полученных в ходе совместного анализа клинических исследований NSABP В-31/NСCЕG Т9831* и BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматические кардиальные события AC→PH (по сравнению с AC→P) (NSABP B-31 и NCCTG N9831)* — AC→DH (по сравнению с AC→D) (BCIRG 006) — DCarbH (по сравнению с AC→D) (BCIRG 006) Анализ первичной эффективностиОтношение рисков для DFS(95% ДИ)р-значение — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 — 0.61 (0.49, 0.77) p< 0.0001 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Анализ эффективности при долгосрочном последующем наблюдении**Отношения рисков для DFS(95% ДИ)р-значение — 0.61 (0.54, 0.69) p<0.0001 — 0.72 (0.61, 0.85) p<0.0001 — 0.77 (0.65, 0.90) p=0.0011 Ретроспективный исследовательский анализ событий DFS и симптоматических кардиальных событийДолгосрочное последующее наблюдение**Отношения рисков(95% ДИ) — 0.67 (0.60, 0.75) — 0.77 (0.66, 0.90) — 0.77 (0.66, 0.90) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб; ДИ = доверительный интервал. *Во время проведения окончательного анализа DFS. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 1.8 года в группе АС→Р и 2.0 года в группе АС→РН **Медиана долгосрочного последующего наблюдения для совместного анализа клинических исследований составила 8.3 года (диапазон: 0.1 до 12.1) в группе АС→PH и 7.9 года (диапазон: 0.0 до 12.2) в группе АС→Р; Медиана долгосрочного последующего наблюдения для клинического исследования BCIRG 006 составила 10.3 года в обеих группах АС→D (диапазон: 0.0 до 12.6) и в группе DCarbH (диапазон: 0.0 до 13.1) и 10.4 года (диапазон: 0.0 до 12.7) в группе АС→DH. Ранний рак молочной железы (неоадъювантный и адъювантный режим) Результаты сравнения эффективности применения комбинации «трастузумаб +химиотерапия» в адъювантном режиме и в неоадъювантном/адъювантном режиме в настоящее время отсутствуют. Неоадъювантный-адъювантный режим лечения: дизайн многоцентрового рандомизированного исследования МО16432 был разработан с целью изучения клинической эффективности совместного применения трастузумаба и неоадъювантной химиотерапии, включающей антрациклины и таксаны, после которого следовал адъювантный курс лечения трастузумабом с общей продолжительностью лечения 1 год. В исследование были включены пациенты с впервые выявленной местно-распространенной (стадия III) или воспалительной формой рРМЖ. Пациенты с HER2-позитивными опухолями были рандомизированы для получения неоадъювантной химиотерапии совместно с неоадъювантным-адъювантным лечением трастузумабом или только неоадъювантной химиотерапии. В исследовании МО16432 трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели) назначали совместно с 10 циклами неоадъювантной химиотерапии следующим образом: • доксорубицин в дозе 60 мг/м2 и паклитаксел в дозе 150 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 3 циклов лечения; за которым следовало введение • паклитаксела в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения; за которым следовало введение • CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) в день 1 и день 8 каждые 4 недели на протяжении 3 циклов лечения; за которым после хирургического вмешательства следовали • дополнительные циклы адъювантной терапии трастузумабом (до завершения лечения продолжительностью 1 год). Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432, обобщены в Таблице 9. Медиана продолжительности последующего наблюдения в группе применения трастузумаба составила 3.8 года. Таблица 9. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432 Параметр — Химиотерапия + трастузумаб (n=115) — Только химиотерапия (n=116) Бессобытийная выживаемость Количество пациентов с событием — 46 — 59 — ОР (95% ДИ) 0.65 (0.44, 0.96) p=0.0275 Общий патоморфологический полный ответ* (95% ДИ) — 40% (31.0, 49.6) — 20.7% (13.7, 29.2) — p=0.0014 Общая выживаемость Количество пациентов с событием — 22 — 33 — ОР (95% ДИ) 0.59 (0.35, 1.02) p=0.0555 *определяется как отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и в подмышечных лимфатических узлах. При анализе показателя 3-х летней бессобытийной выживаемости было определено абсолютное преимущество терапии трастузумабом на 13% (65% по сравнению с 52%). Метастатический рак желудка В одном рандомизированном открытом исследовании III фазы ToGA (BO18255) изучалось применение трастузумаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией. Химиотерапию проводили следующим образом: • капецитабин - 1000 мг/м2 перорально 2 раза в сутки в течение 14 дней каждые 3 недели в течение 6 циклов (с вечера 1 дня до утра 15 дня каждого цикла) Или • 5-фторурацил внутривенно - 800 мг/м2/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 5 дней каждые 3 недели в течение 6 циклов (с 1 по 5 дни каждого цикла). Указанная химиотерапия проводилось с: • цисплатин - 80 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов в 1-й день каждого цикла. В исследование были включены пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода, не поддающиеся лечению. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время от даты рандомизации до даты смерти от любой причины. Апостериорный анализ подгрупп показывает, что положительные эффекты лечения ограничиваются нацеливанием на опухоли с более высоким уровнем белка HER2 (ИГХ 2+/FISH+ или ИГХ 3+). Медиана общей выживаемости для группы с высоким уровнем экспрессии HER2 составила 11,8 месяцев по сравнению с 16 месяцами, отношение рисков 0,65 (95% ДИ 0,51-0,83) и медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяца по сравнению с 7,6 месяца, отношение рисков 0,64 (95% ДИ 0,51-0,79) для химиотерапии по сравнению с химиотерапией в комбинации с трастузумабом, соответственно. Для общей выживаемости отношение рисков составило 0,75 (95% ДИ 0,51-1,11) в группе ИГХ 2+/FISH+ и 0,58 (95% ДИ 0,41-0,81) в группе ИГХ 3+/FISH+. Иммуногенность В исследовании неоадъювантной-адъювантной терапии раннего рака молочной железы (медиана последующего наблюдения >70 месяцев) у 10,1 % пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, появились антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены по сравнению с исходным уровнем у 2 из 30 пациентов, получавших трастузумаб для внутривенного введения. Клиническая значимость этих антител неизвестна. Данные антитела не оказывали влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу и выживаемости без событий) и безопасность (определяемую по частоте инфузионных реакций) трастузумаба при внутривенном введении. Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте развития нежелательных реакций, ассоциированных с введением препарата) трастузумаба при внутривенном введении. Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Трастузумаб является обязательным. Лечение препаратом Трастузумаб должен начинать только врач, имеющий опыт проведения цитотоксической химиотерапии; введение препарата должно проводиться только квалифицированным медицинским работником. Перед введением препарата важно проверить маркировку и убедиться, что пациенту вводится надлежащая лекарственная форма препарата (для внутривенного введения или подкожного введения фиксированной дозы) в соответствии с назначением. Препарат Трастузумаб в лекарственной форме для внутривенного введения не предназначен для подкожного введения и должен применяться только в виде внутривенной инфузии. В целях предотвращения ошибочного применения важно ознакомиться с информацией, указанной на этикетке флакона и убедиться, что приготовленный и вводимый препарат Трастузумаб, а не другой препарат, содержащий трастузумаб (трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан). Режим дозирования Стандартный режим дозирования Метастатический рак молочной железы Еженедельное введение Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Альтернативное введение - через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом Паклитаксел или доцетаксел могут вводиться на следующий день после введения препарата Трастузумаб (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после введения препарата Трастузумаб, если при предшествовавшем введении препарат Трастузумаб переносился хорошо. Применение в комбинации с ингибитором ароматазы Трастузумаб и анастрозол могут вводиться в день 1. Ограничений по времени введения трастузумаба и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы). Ранние стадии рака молочной железы Еженедельное введение При еженедельном введении, Трастузумаб вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддерживающей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю, одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Введение через 3 недели При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Распространенный рак желудка Введение через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Коррекция режима дозирования Снижение дозы Трастузумаба не рекомендовано. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Трастузумабом может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Трастузумаб, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением. Применение у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Снижение дозы препарата Трастузумаб у больных пожилого возраста не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Изменение дозы препарата Трастузумаб у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным. Пациенты с печеночной недостаточностью В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным. Дети Применение препарата детям не показано. Метод и путь введения Во время каждого введения препарата Трастузумаб необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Трастузумаб. Трастузумаб в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Внимание! Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор Трастузумаб совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Инструкция по приготовлению концентрата для приготовления раствора для инфузии Содержимое флакона со 440 мг препарата Трастузумаб растворяют в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. • Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Трастузумаб, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. • Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Концентрат раствора препарата Трастузумаб, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать! В качестве растворителя препарата Трастузумаб 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать! Инструкция по приготовлению раствора для инфузии Определить объем раствора: - необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) - необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле: Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления. В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор. Готовый раствор нельзя замораживать. Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Длительность лечения Лечение трастузумабом у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию трастузумабом в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение трастузумабом пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пропуск в плановом введении Трастузумаб составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком. Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу препарата Трастузумаб (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела) в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).

- повышенная чувствительность к трастузумабу, любому из вспомогательных веществ или белку мыши. - тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании трастузумаба, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких. Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении трастузумаба как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях. Очень часто – инфекции, назофарингит - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения - снижение массы тела, анорексия - бессонница - парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), тремор1, головокружение, головные боли - конъюнктивит, повышенное слезоотделение - снижение и повышение артериального давления (АД)1, нарушение сердечного ритма1, сердцебиение1, трепетание (предсердий или желудочков)1, снижение фракции выброса левого желудочка*, «приливы» - хрипы†1, одышка† , кашель, носовое кровотечение, ринорея - стоматит, диарея, рвота, тошнота, отек губ1, боли в животе, диспепсия, запор - ладонно-подошвенный синдром, эритема, сыпь, отек лица1, алопеция, нарушение структуры ногтей - артралгия, мышечная скованность1, миалгия - периферические отеки, астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобное заболевание, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит Часто - фарингит, нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона - реакции гиперчувствительности - тревога, депрессия - периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия - сухость глаз - сердечная недостаточность (хроническая)†, суправентрикулярная тахиаритмия†1, кардиомиопатия, артериальная гипотензия†1, вазодилатация - пневмония†, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот†; нечасто – пневмонит, хрипы - панкреатит, геморрой, сухость во рту - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях - заболевание почек - воспаление молочной железы/мастит - недомогание, отеки - ушиб Нечасто - сепсис - глухота - перикардиальный выпот - крапивница Редко - желтуха Неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования -гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения - анафилактические реакции†, анафилактический шок† - гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку - кардиогенный шок, брадикардия, ритм «галопа» - интерстициальная болезнь лёгких, легочный фиброз†, дыхательная недостаточность†, инфильтрация легких†, острый отек легких†, острый респираторный дистресс-синдром†, бронхоспазм†, гипоксия†, снижение насыщения гемоглобина кислородом†, отек гортани, ортопноэ, отек легкого - ангионевротический отек - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода † – нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом. 1 – нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено. * – нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами. Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Дисфункция сердца Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении трастузумаба и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без трастузумаба), и у пациентов, получавших таксаны и трастузумаб последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами (2,0%). Опыт использования трастузумаба в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен. При применении трастузумаба в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0,8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4,6%. Тяжелая ХСН была обратима в 71,4% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79,5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии трастузумабом. В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении трастузумаба в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии трастузумаба частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих трастузумаб одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН. Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих трастузумаб, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли трастузумаб совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба, такие реакции ассоциировались с летальным исходом. В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции. Гематологическая токсичность Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда. Нарушения со стороны легких С применением трастузумаба ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: усиление токсичности, в первую очередь явлений кардиотоксичности. Лечение: симптоматическое. Данных об эффективности гемодиализа не существует.

Прослеживаемость С целью улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациента следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Определение HER2-статуса должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащий контроль качества процедур тестирования. В настоящее время данные о повторном лечении пациентов, которые уже получали трастузумаб в адъювантном режиме, отсутствуют. Дисфункция сердца Общие указания Пациенты, получающие Трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с таксанами (например, паклитакселом), особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%. Больные, которым планируется назначение препарата Трастузумаб, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. До начала лечения препаратом Трастузумаб необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения. Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Трастузумаб, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Трастузумаб. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца. У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Трастузумаб, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением. Если на фоне терапии препаратом Трастузумаб развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца. Метастатический рак молочной железы Не рекомендуется применять Трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы. Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и трастузумаба. Ранние стадии рака молочной железы Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Трастузумаб в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Трастузумаб или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ. Лечение препаратом Трастузумаб не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены. Адъювантная терапия Не рекомендуется применять Трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения трастузумаба и таксанов, чем при последовательном использовании. Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и трастузумабом). Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии трастузумабом являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов. Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения трастузумабом и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м2. Неоадъювантная-адъювантная терапия Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Трастузумаб совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2). У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Трастузумаб в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов. Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов неоадъювантной терапии антрациклинами (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1,7%). Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности При введении трастузумаба возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом. Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Трастузумаб. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию трастузумабом. Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения. Нарушения со стороны легких При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита. Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет. При применении Трастузумаб у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Трастузумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Во время терапии препаратом Трастузумаб могут отмечаться головокружение и сонливость. В случае возникновения симптомов, связанных с применением препарата, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Трастузумаб и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Трастузумаб, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Трастузумаб на репродуктивную способность у женщин. В постмаркетинговый период при применении беременными женщинами трастузумаба были зарегистрированы случаи нарушения роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Трастузумаб. Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий трастузумаба не проводились. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами не наблюдались. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER2-положительным МРМЖ позволяют заключить, что трастузумаб (в нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим изменением дозы до 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю, соответственно) не оказывает влияния на распределение паклитаксела и доксорубицина. Однако трастузумаб может увеличивать общий объем распределения одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение изменения его объема распределения неясно. Данные, полученные в ходе исследования JP16003 (несравнительного исследования трастузумаба в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю и доцетаксела в дозе 60 мг/м2 внутривенно, у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ) позволяют заключить, что одновременное назначение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после однократного введения. Исследование JP19959 было частью исследования ВО18255 (ToGA), проведенного у японских мужчин и женщин с распространенным раком желудка с целью изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина изолированно или в комбинации с трастузумабом. Результаты данного малого исследования позволяют заключить, что одновременное назначение цисплатина или комбинации цисплатина с трастузумабом не влияет на объем распределения биологически активных метаболитов капецитабина. Однако при одновременном назначении с трастузумабом наблюдаются более высокие концентрации и более продолжительный период полувыведения капецитабина. Эти же данные позволяют сделать вывод, что одновременное назначение капецитабина или комбинации капецитабина с трастузумабом не влияет на фармакокинетику цисплатина. Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным HER2-позитивным раком предполагают, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина. Влияние других противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба При сравнении концентрации трастузумаба в сыворотке крови (в монотерапии в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно) и концентрации трастузумаба у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ (исследование JP16003) изменения фармакокинетических параметров трастузумаба на фоне комбинации с доцетакселом обнаружено не было. Сравнение фармакокинетических параметров в 2-х исследованиях II фазы (ВО15935 и М77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали комбинированное лечение трастузумабом и паклитакселом, и 2-х исследований II фазы (W016229 и MO16982), в которых женщины с HER2-положительным МРМЖ получали трастузумаб в монотерапии, позволяют заключить, что индивидуальные и средние концентрации Трастузумаба варьировали в зависимости от исследования, однако, четкого влияния одновременного назначения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено. Сравнение фармакокинетических параметров трастузумаба в исследованиях M77004, H0649g, H0648g в монотерапии или в комбинации, не показало влияния антрациклинов, циклофосфамида или паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H4613g/GO01305 свидетельствуют о том, что карбоплатин не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба. Совместное применение анастрозола не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.

Срок хранения 4 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения При температуре от 2 до 8 в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.