Механизм действия
Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса гриппа, которые являются гликопротеинами, находящимися на поверхности вириона. Вирусная активность ферментов нейраминидазы важна и для попадания вируса в неинфицированную клетку, и для высвобождения недавно образовавшихся вирионов из инфицированных клеток, а также для дальнейшего распространения вирусной инфекции по организму.
Осельтамивира карбоксилат ингибирует нейраминидазы гриппа А и В in vitro. Осельтамивира фосфат ингибирует вирусную инфекцию и репликацию in vitro. Назначаемый перорально осельтамивир ингибирует репликацию и патогенность вируса гриппа А и В in vivo в животных моделях инфекции гриппа при воздействии антивирусными препаратами, как и у человека при приеме 75 мг два раза в день.
Противовирусная активность осельтамивира подтверждается экспериментальными провокационными исследованиями здоровых добровольцев.
Значения фермента нейраминидазы IC50 для осельтамивира для клинически изолированного гриппа А находятся в пределах от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для вируса гриппа B – 2,6 нМ. Более высокие значения IC50 для гриппа B, до среднего значения 8,5 нМ наблюдались в опубликованных исследованиях.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение инфекции гриппа
Показание для лечения основано на клинических исследованиях естественно встречающегося гриппа, в которых преобладающей инфекцией был грипп А.
Осельтамивир является эффективным только против заболеваний, вызванных вирусом гриппа. Поэтому данные статистического анализа представлены только для инфицированных вирусом гриппа пациентов. В объединенной группе по исследованию лечения, которая включает как положительных, так и отрицательных в отношении гриппа пациентов (пациенты, включенные в исследование ITT), первичная эффективность снизилась пропорционально количеству отрицательных в отношении гриппа пациентов. В общей лечебной популяции инфекция гриппа была подтверждена у 67 % (диапазон от 46 % до 74 %) участвовавших пациентов. Из пациентов пожилого возраста, 64 % были положительными в отношении гриппа, а из пациентов с хроническим заболеванием сердца / или заболеванием органов дыхательной системы 62 % были положительными в отношении гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты участвовали только в течение периода, в котором грипп циркулирует среди местного населения.
Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше: Пациенты соответствовали установленным критериям, если они сообщали в течение 36 часов о наступлении симптомов, у них была повышенная температура ≥ 37,8 C, которая сопровождалась как минимум одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы или боль в горле) и как минимум одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, общее недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех положительных в отношении гриппа взрослых и подростков (N = 2413), включенных в исследования лечения, осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизил среднюю длительность заболевания гриппом приблизительно на один день с 5,2 дня
(95 % ДИ 4,9–5,5 дней) в группе плацебо до 4,2 дней (95 % ДИ 4,0–4,4 дня; p ≤ 0,0001).
Доля пациентов, получавших антибиотики, у которых развились определенные осложнения нижних дыхательных путей (в основном бронхит), снизилась с 12,7 % (135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,0012).
Лечение гриппа в популяциях с высоким риском. Средняя длительность заболевания гриппом у пожилых пациентов (≥ 65 лет) и у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов системы дыхания, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, значительно не снизилась. Общая длительность лихорадочного состояния снизилась на один день в группе, принимавшей осельтамивир. У положительных по отношению к гриппу пациентов пожилого возраста осельтамивир значительно снизил частоту случаев определенных осложнений нижних дыхательных путей (в основном бронхита), которые лечили антибиотиками, с 19 % (52/268) в группе плацебо до 12 % (29/250) в популяции, принимавшей осельтамивир (p = 0,0156).
У положительных относительно гриппа пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов дыхательной системы, комбинированная частота случаев осложнений нижних дыхательных путей (в основном, бронхит), которые лечили антибиотиками, была 17 % (22/133) в группе плацебо и 14 % (16/118) в принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,5976).
Лечение гриппа у беременных женщин: Никакие контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира у беременных женщин не проводились. Тем не менее, есть доказательства из постмаркетинговых или ретроспективных наблюдательных исследований, показывающие пользу текущей схемы применения в этой популяции пациентов относительно меньшей тяжести заболевания/летальности. Результаты из фармакокинетических анализов показали более низкое воздействие активного метаболита, тем не менее, корректировка дозы не рекомендуется для беременных женщин в лечении или профилактике гриппа (см. пункт 5.2, Фармакокинетика, Особые популяционные группы).
Лечение гриппа у детей: В исследовании не имеющих других заболеваний детей (65 % позитивных относительно гриппа) в возрасте от 1 до 12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадочное состояние (выше 37.8 °C) плюс либо кашель, либо ринит, 67 % положительных относительно гриппа пациентов были инфицированы гриппом А и 33 % гриппом B. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после наступления симптомов, значительно снизили время до избавления от болезни (определяемого как одновременное возвращение нормального самочувствия, активности и устранения лихорадочного состояния, кашля и ринита) на 1,5 дня (95 % ДИ 0.6 – 2,2 дня; p < 0,0001) по сравнению с плацебо. Осельтамивир снижает частоту случаев острого среднего отита с 26,5 % (53/200) в группе плацебо до 16 % (29/183) у детей, получавших осельтамивир (p = 0,013).
Второе исследование включало 334 больных астмой ребенка в возрасте от 6 до 12 лет, из которых 53,6 % были положительными относительно гриппа. В группе, получавшей осельтамивир, средняя длительность заболевания не была существенно снижена. На 6 день (последний день лечения) FEV1 (объем формированного выдоха за 1 секунду) увеличился на 10,8 % в группе, получавшей осельтамивир, по сравнению с 4,7 % в группе плацебо (p = 0,0148).
Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить результаты исследований с Флукап в нескольких подгруппах больных гриппом пациентов детского возраста. Смотрите пункт 4.2 для информации о применении у детей.
Показания к применению у младенцев в возрасте до года основаны на экстраполяции данных эффективности от более взрослых детей, и рекомендуемый режим дозирования основан на данных фармакокинетического моделирования (см. пункт 5.2).
Лечение инфекции гриппа B: В общем, 15 % положительной относительно гриппа популяции было инфицировано гриппом В, доля в отдельных группах составляла от 1 до 33 %. Средняя длительность заболевания инфицированных гриппом В пациентов не отличалась существенно между лечебными группами в отдельных исследованиях. Данные от 504 инфицированных гриппом В пациентов были объединены по всем исследованиям для анализа.
Осельтамивир снизил время смягчения всех симптомов на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1–1,6 дней; p = 0,022) и длительность лихорадочного состояния (выше 37,8 °C), кашля и ринита на один день (95 % ДИ 0,4–1,7 дней; p <0,001) по сравнению с плацебо.
Лечение гриппа у взрослых с иммунодефицитом: Рандомизированное двойное слепое исследование, чтобы оценить безопасность и охарактеризовать воздействие осельтамивира на развитие устойчивого вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом взрослых пациентов с иммунодефицитом, включало 151 пациента, пригодного для клинического анализа эффективности осельтамивира (вторичный анализ). Исследование включало пациентов с трансплантатом солидных органов [SOT], пациентов с трансплантацией стволовых кроветворных клеток [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм3, пациентов на иммуносуппрессивной терапии и пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов после появления симптомов со стандартной дозой (73 пациента) или двойной дозой (78 пациентов) осельтамивира в течение 10 дней.
Среднее время до регрессии симптомов (TTRS) было одинаковое между группой со стандартной дозой (103 часа [90% ДИ 75,4–110,0]) и двойной дозой (104 часа [90% ДИ 65,8–131,0]). Доля пациентов с вторичными инфекциями была сравнима в группе со стандартной дозой и группе с двойной дозой (8,2% против 5,1%).
Профилактика гриппа
Эффективность осельтамивира для профилактики заболевания гриппом в естественных условиях была продемонстрирована в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях и двух исследованиях сезонной профилактики. Первичным показателем эффективности для всех этих исследований была частота возникновения лабораторно подтвержденного гриппа. Вирулентность эпидемий гриппа не предсказуема и различается в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому число пролеченных больных на одного излеченного (NNT), чтобы предотвратить один случай заболевания гриппом, меняется.
Постконтактная профилактика: В исследовании контактов с носителем заболевания (12,6% вакцинированных против гриппа) прием осельтамивира 75 мг один раз в день начинался в пределах 2 дней от наступления симптомов у носителя заболевания и продолжался на протяжении семи дней. Грипп был подтвержден у 163 из 377 носителей заболевания.
Осельтамивир значительно снижает частоту возникновения клинического заболевания гриппом, появляющегося при контакте с подтвержденными случаями гриппа от 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 6–16; p ≤ 0,0001]). Число пролеченных больных на одного излеченного (NNT) при контактах с действительными случаями гриппа было 10 (95 % ДИ 9–12) и было 16 (95 % ДИ 15–19) во всей популяции (ITT) независимо от состояния инфекции у носителя заболевания.
Эффективность осельтамивира в профилактике заболевания гриппом в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании постконтакной профилактики в домашних хозяйствах, которое включало взрослых, подростков и детей в возрасте от 1 до 12 лет, как носителей заболевания, так и контакты в семье. Первичным параметром эффективности для этого исследования была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях. Профилактика осельтамивиром длилась 10 дней. Во всей популяции было снижение лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях от 20% (27/136) в группе без профилактики, до 7 % (10/135) в группе профилактики (62,7 % снижение [95 % ДИ 26,0–81,2; p = 0,0042]). В домашних хозяйствах инфицированных гриппом носителей заболевания было снижение частоты случаев гриппа с 26 % (23/89) в группе без профилактики до 11 % (9/84) в группе профилактики (58,5 % снижение [95 % ДИ 15,6–79,6; p = 0,0114]).
Согласно анализу подгрупп у детей в возрасте от 1 до 12 лет, частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа среди детей была значительно снижена с 19 % (21/111) в группе без профилактики до 7 % (7/104) в группе профилактики (64,4 % снижение [95 % ДИ 15,8–85,0; p = 0,0188]). Среди детей, у которых уже не выделялся вирус на момент вступления в исследование, частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа была снижена с 21 % (15/70) в группе без профилактики до 4 % (2/47) в группе профилактики (80,1 % снижение [95 % ДИ 22,0–94,9; p = 0,0206]). Число пролеченных больных на одного излеченного NNT для всех популяции детей было 9 (95 % ДИ 7–24) и 8 (95 % ДИ 6, верхний предел не поддается оценке) во всей популяции (ITT) и у детских контактов с носителями инфекции (ITTII), соответственно.
Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии: Профилактика во время пандемии гриппа не исследовалась в контролируемых клинических исследованиях у детей в возрасте 0–12 месяцев. Смотрите пункт 5.2 для подробной информации о симулировании воздействия.
Профилактика во время эпидемии гриппа у местного населения: В объединенном анализе двух других исследований, проведенных у невакцинированных не имеющих других заболеваний взрослых, осельтамивир 75 мг один раз день, принимаемый в течение 6 недель, значительно снизил частоту случаев клинического заболевания гриппом с 25/519 (4,8 %) в группе плацебо до 6/520 (1,2 %) в группе осельтамивира (76 % снижение [95 % ДИ 1,6 – 5,7; p=0,0006]) во время вспышки гриппа среди местного населения. Число пролеченных больных на одного излеченного NNT в этом исследовании было 28 (95 % ДИ 24–50).
Исследование у людей пожилого возраста в домах для престарелых, где 80 % участников получали вакцину в сезон исследования, осельтамивир 75 мг один раз в день, принимаемый в течение 6 месяцев, значительно снизил частоту случаев клинического заболевания гриппа с 12/272 (4,4 %) в группе плацебо 1/276 (0,4 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Число пролеченных больных на оного излеченного NNT в этом исследовании было 25 (95 % ДИ 23–62).
Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом: Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование проводилось для сезонной профилактики гриппа у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией солидного органа [195 плацебо; 193 осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых кроветворных клеток [43 плацебо; 44 осельтамивир], ни одного пациента с другими иммунодепрессивными состояниями), включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет. Первичной конечной точкой в этом исследовании была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа, что определялось вирусной культурой и/или четырехкратным увеличением антител, ингибирующих гемагглютинацию. Частота возникновения лабораторно подтвержденного клинического гриппа была 2,9 % (7/238) в группе плацебо и 2,1 % (5/237) в группе осельтамивира
(95 % ДИ -2.3 % – 4.1 %; p = 0,772).
Специальные исследования для оценки снижения риска осложнений не проводились.
Резистентность к осельтамивиру
Клинические исследования: Риск возникновения вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в течение спонсируемого Рош клинического исследования. Развитие резистентного к осельтамивиру вируса во время лечения было более частым у детей, чем у взрослых, в диапазоне от менее чем 1% у взрослых до 18% у младенцев в возрасте до 1 года. Было обнаружено, что дети, которые являются носителями осельтамивир-резистентного вируса, в общем выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с пациентами с чувствительным вирусом. Тем не менее, возникшая после начала лечения резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ лечения и не вызывала продолжение симптомов гриппа.
Общая высокая частота случаев резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с иммунодефицитом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,9% (10/67) в группе со стандартной дозой и 2,8% (2/71) в группе с двойной дозой], по сравнению с данными из исследований не имеющих других заболеваний пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов, у которых развилась резистентность, были реципиентами трансплантата (8/10 пациентов в группе со стандартной дозой и 2/2 в группе с двойной дозой). Большинство пациентов с резистентных к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели продолжительное выделение вируса.
Частота случаев резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях
Популяция пациентов — Пациенты с мутациями резистентности (%)
Фенотипирование* — Гено-и фенотипирование*
Взрослые и подростки — 0,88% (21/2377) — 1,12% (27/2391)
Дети (1–12 лет) — 3,89% (66/1698) — 4,24% (72/1698)
Младенцы (<1 года) — 18,31% (13/71) — 18,31% (13/71)
• Полное генотипирование не выполнялось во всех исследованиях.
Профилактика гриппа
Нет доказательств появления лекарственной резистентности, связанной с применением Флукап в клинических исследованиях, проводимых до настоящего времени при постконтактный профилактике (7 дней), постконтактной профилактике в группах в домашних условиях (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактике гриппа у пациентов с иммунодефицитом. В течение 12-недельного исследования профилактики резистентность у пациентов с иммунодефицитом не наблюдалось.
Клинические данные и данные наблюдений: Спонтанные мутации, связанные in vitro со сниженной чувствительностью к осельтамивиру, были обнаружены для вируса гриппа А и В, выделенных от пациентов без воздействия осельтамивира. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов со здоровым иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети младшего возраста подвергаются высокому риску развития резистентности вируса к осельтамивиру во время лечения.
Резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у принимавших осельтамивир пациентов, и резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа содержали мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности обладают специфичностью для вирусного подтипа. С 2007 года появившаяся естественным путем резистентность, связанная с мутацией H275Y у сезонных штаммов H1N1 проявлялась периодически. Чувствительность к осельтамивиру и встречаемость таких вирусов изменяется в зависимости от сезона и географически. В 2008 году H275Y был обнаружен
у> 99 % циркулирующего гриппа H1N1, выделенного в Европе. Грипп 2009 H1N1 (“свиной грипп”) был практически равномерно чувствителен к осельтамивиру, было только несколько спорадических сообщений относительно как терапевтических, так и профилактических схем.