Фортека® концентрат 20 мг/мл

Один мл концентрата содержит активное вещество – пролголимаб, 20 мг; вспомогательные вещества - натрия ацетата тригидрат, трегалозы дигидрат, кислота уксусная ледяная до pH 5,0, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Меланома Препарат Фортека® в режиме монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Код ATХ L01XC Механизм действия Пролголимаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. Фармакодинамические эффекты PD-1 — это белковый рецептор – контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Клиническая эффективность и безопасность Меланома Эффективность пролголимаба была описана в рамках клинического исследования I фазы № BCD-100-1 у пациентов с распространенными солидными опухолями, а также в рамках клинического исследования II/III фазы № BCD-100-2/MIRACULUM в популяции пациентов с распространенной меланомой. КИ I фазы BCD-100-1 (NCT03050047) Клиническое исследование BCD-100-1 представляет собой многоцентровое открытое несравнительное мультикогортное исследование фармакокинетических, фармакодинамических свойств, безопасности и иммуногенности препарата BCD-100 (АО "БИОКАД", Россия) (I фаза) у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. В популяцию для оценки эффективности было включено 14 из 15 пациентов, получавших BCD-100. Один пациент завершил участие в исследовании ввиду развития СНЯ (с летальным исходом), оценка ответа опухоли на терапию с помощью КТ не была проведена к моменту смерти пациента. Определение параметров общей частоты ответа (частичный ответ + полный ответ) и частоты достижения контроля над заболеванием (стабилизация заболевания + частичный ответ + полный ответ) производилась на основании данных КТ через 85 дней терапии препаратом BCD-100. Ответ опухоли оценивался по критериям RECIST 1.1 и irRC (критерии оценки ответа опухоли на иммунотерапию). Контроль над заболеванием был достигнут у 28,57 % (4 из 14) пациентов, общая частота ответа составила 7,14 % (1 из 14). Не было обнаружено значимых различий по частоте ответа между исследуемыми когортами. Таблица 2. Ответ опухоли на терапию (исследование BCD-100-1) Пациент — Доза BCD-100 (мг/кг) — Диагноз — Мутации — Ответ по RECIST 1.1 — Ответ по irRC 10-01 — 0,3→1 — Метастатическая меланома — BRAF V600E + — Частичный ответ — Частичный ответ (иоЧО) 08-02 — 1 — Местнораспространенный НМРЛ — Не тестировался на EGFR и ALK — Прогрессирующее заболевание — Стабилизация заболевания (иоСЗ) 10-03 — 1 — Метастатическая меланома — BRAF V600E + — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 08-04 — 1 — Метастатическая мезотелиома плевры — Прогрессирующее заболевание — Стабилизация заболевания (иоСЗ) 12-05 — 1 — Нерезектабельная меланома — BRAF V600E + — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 12-06 — 1 — Метастатическая меланома — BRAF V600E + — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 12-07 — 3 — Метастатический НМРЛ — EGFR+ — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 12-08 — 3 — Метастатический НМРЛ — EGFR+, тест на транслокацию ALK не проводился — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 13-09 — 3 — Метастатическая меланома — BRAF- — Стабилизация заболевания — Стабилизация заболевания (иоСЗ) 13-11 — 3 — Нерезектабельная меланома — BRAF- — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 01-12 — 3 — Метастатическая почечно-клеточная карцинома — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 13-13 — 10 — Метастатический НМРЛ — EGFR-, ALK- — Стабилизация заболевания — Стабилизация заболевания (иоСЗ) 13-14 — 10 — Метастатическая меланома — BRAF- — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) 08-15 — 10 — Метастатическая меланома — BRAF- — Прогрессирующее заболевание — Прогрессирование заболевания (иоПЗ) Клиническое исследование II/III фазы № BCD-100-2/MIRACULUM Клиническое исследование № BCD-100-2/MIRACULUM представляет собой международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности, фармакокинетических свойств, безопасности и иммуногенности препарата BCD-100 (АО "БИОКАД", Россия) в монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Анализ эффективности проводился в рамках 2 этапов исследования № BCD-100-2/MIRACULUM у 156 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Целью основного этапа исследования являлась оценка эффективности препарата BCD-100 при применении в режиме монотерапии в двух режимах дозирования (3 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели и 1 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели) у 126 не леченных ранее или прежде получавших лечение (до 30 % от общей популяции) пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Первичной конечной точкой исследования является общая частота ответа в соответствии с критериями irRECIST. Вторичные конечные точки включают БПВ и ОВ, частоту достижения контроля над заболеванием, продолжительность ответа на терапию и т. д. Эффективность препарата BCD-100 в дозе 1 мг/кг изучалась в рамках подтверждающего этапа исследования. Целью подтверждающего этапа являлось сравнение эффективности препарата BCD-100 в дозе 1 мг/кг с эффективностью стандартной химиотерапии (по параметру общей частоты ответа согласно критериям RECIST 1.1) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение. В анализ эффективности в рамках подтверждающего этапа исследования были включены все пациенты, получившие как минимум одно введение исследуемого препарата (n=76): • BCD-100, 1 мг/кг (n=61), включая пациентов, получавших препарат BCD-100 в первой линии терапии в ходе основного этапа исследования (n=46), и пациентов, включенных в подтверждающий этап исследования (n=15); • дакарбазин, 1000 мг/м2 (n=15), включая только тех пациентов, кто получал препарат в ходе подтверждающего этапа исследования. План исследования № BCD-100-2/MIRACULUM представлен на рисунке ниже. Рисунок 1. План исследования № BCD-100-2/MIRACULUM Основной этап Оценка частоты ответа В таблице ниже показаны результаты оценки ответа опухоли на терапию в mITT-популяции. Таблица 3. Результаты оценки ответа (mITT-популяция, n = 126, irRECIST) Параметры эффективности — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 63) — BCD100, 3 мг/кг (n = 63) — Значение p n — % — n — % Частичный ответ (ЧО) — 19 — 30,16 — 16 — 25,40 — 0,6911 Полный ответ (ПО) — 5 — 7,94 — 2 — 3,17 — 0,4402 Стабилизация заболевания (СЗ) — 16 — 25,40 — 11 — 17,46 — 0,3851 Прогрессирование заболевания (ПЗ) — 22 — 34,92 — 31 — 49,21 — 0,1481 Контроль над заболеванием (КЗ) — 40 — 63,49 — 29 — 46,03 — 0,0741 Общая частота ответа (ОЧО) — 24 — 38,10 — 18 — 28,57 — 0,3451 Выбыли до проведения КТ-исследования, не по причине прогрессирования заболевания — 1 — 1,59 — 3 — 4,76 — 0,6192 Примечание: 1 критерий хи-квадрат Пирсона, 2 точный тест Фишера Статистически значимой разницы ни по одному из исследуемых параметров между двумя группами терапии отмечено не было. Отсутствие дозозависимости в отношении показателей эффективности анти-PD-1 антител подтверждается литературными данными и собственными наблюдениями АО «БИОКАД» в рамках исследования I фазы (№ BCD1001). Отсутствие дозозависимости в отношении показателей эффективности анти-PD-1 моноклональных антител продемонстрированы также и в рамках клинического исследования № BCD1002/MIRACULUM. В ходе подгруппового анализа по линиям терапии была установлена высокая эффективность препарата BCD-100 в минимальной дозе 1 мг/кг у не леченных прежде пациентов (т.е. в 1 линии терапии). Таблица 4. Результаты оценки ответа (терапия первой линии, mITT-популяция, n = 93, irRECIST) Параметры эффективности — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 63) — BCD100, 3 мг/кг (n = 63) — Значение p Первая линия (n = 46; 73,02 %) — Первая линия (n = 47; 74,60 %) n — % — n — % ЧО — 17 — 36,96 — 12 — 25,53 — 0,3341 ПО — 5 — 10,87 — 2 — 4,26 — 0,2672 СЗ — 8 — 17,39 — 8 — 17,02 — 1,0001 ПЗ — 16 — 34,78 — 22 — 46,81 — 0,3331 КЗ — 30 — 65,22 — 22 — 46,81 — 0,1141 ОЧО — 22 — 47,83 — 14 — 29,79 — 0,1161 Выбыли до проведения КТ-исследования, не по причине прогрессирования заболевания — 0 — 0,00 — 3 — 6,38 — 0,2422 Примечание: 1 критерий хи-квадрат Пирсона, 2 точный тест Фишера При прямом сравнении эффективности препарата BCD100 при применении в 1 линии терапии в дозах 1 мг/кг и 3 мг/кг статистически значимой разницы не было выявлено. Однако отмечалась тенденция к большей эффективности препарата BCD100 в дозе 1 мг/кг. Следует отметить, что ответ на терапию в рамках исследования № BCD1002/MIRACULUM достигался в том числе и у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами. Среди 42 пациентов (33,33 %), достигших ответа на терапию, у 9 пациентов (21,43 %) отмечался повышенный уровень ЛДГ на скрининге, у 12 пациентов (28,57 %) BTS превышал 100 мм, у 4-х пациентов (9,52 %) был PD-L1 негативный статус опухоли, у 15 пациентов (35,71 %) была обнаружена BRAF мутация в опухоли, 6 пациентов (14,29 %) получали системную терапию по поводу метастатического заболевания до включения в исследование, 22 пациента (52,38 %) имели стадию М1с на момент включения в исследование, у 8 пациентов (19,05 %) отмечалось метастатическое поражение головного мозга. Медианы продолжительности ответа на терапию не были достигнуты ни в одной из групп терапии. Статистически значимой разницы по данному показателю между исследуемыми группами выявлено не было (p=1,000, лог-ранговый критерий). Оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ) Анализ БПВ продемонстрировал результаты, сопоставимые с результатами других препаратов анти-PD-1 моноклональных антител. Рисунок 2. БПВ пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг (mITT популяция, n = 63, irRECIST) Рисунок 3. БПВ пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг (mITT популяция, n = 63, irRECIST) Полученные результаты свидетельствуют о том, что статистически значимой разницы по параметру БПВ между исследуемыми группами выявлено не было (p=0,400, лог-ранговый критерий). Медиана ВБП составила 5,78 месяца (95 % ДИ 3,52 — не достигнута) для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг и 2,33 месяца (95 % ДИ 2,07-10,25) — для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг. На момент “среза” данных у 58,73 % (37 из 63) пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг отмечались прогрессирование заболевание или летальный исход. Данный показатель для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг составил 66,67 % (42 из 63 пациентов). 12-месячная БПВ составила 41,27 % для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг и 34,92 % для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг. При детальной оценке выживаемости без прогрессирования в каждой из групп, по линиям терапии, статистически значимых различий выявлено не было. Медиана БПВ составила 8,67 месяца (95% ДИ 3,98 – НД) для не леченных прежде и 3,94 месяца (95% ДИ 2,00- НД) – для получавших ранее терапию пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг (p=0,100, лог-ранговый критерий). Медиана БПВ составила 2,33 месяца (95% ДИ 2,07 – 10,7) для не леченных прежде и 2,89 месяца (95% ДИ 1,97- НД) – для получавших ранее терапию пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг (p=0,900, лог-ранговый критерий). Оценка общей выживаемости Анализ ОВ продемонстрировал результаты, сопоставимые с результатами других препаратов моноклональных антител к PD-1. Рисунок 4. ОВ пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг (mITT-популяция, n = 63) Рисунок 5. ОВ пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг (mITT популяция, n = 63) При медиане наблюдения 13,8 месяца (95 % ДИ 13,2-14,7) медиана ОВ для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг не была достигнута. 12-месячная ОВ составила 74,60 % для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг. Медиана ОВ для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг составила 15,01 месяца (95 % ДИ 9,99 – не достигнута) при медиане наблюдения 14,5 месяца (95 % ДИ 13,9–15,2). 12-месячная ОВ составила 53,97 % для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг. При детальной оценке общей выживаемости в каждой из групп, по линиям терапии, статистически значимых различий выявлено не было. Медианы ОВ не были достигнуты ни в одной из подгрупп у пациентов, получавших препарат BCD-100 в дозе 1 мг/кг (p=0,800; лог-ранговый критерий). Медиана ОВ составила 16,8 месяца (95% ДИ 9,33 - НД) для не леченных прежде пациентов и 15 месяцев (95% ДИ 7,46 - НД) для получавших ранее терапию, в группе препарата BCD-100, 3 мг/кг (p=0,900; лог-ранговый критерий). Подтверждающий этап Оценка частоты ответа Результаты оценки частоты ответа в сравнении с дакарбазином в mITT-популяции представлены в таблице ниже. Таблица 5. Результаты оценки ответа (mITT популяция, n = 76, RECIST 1.1) Параметры эффективности — RECIST 1.1 BCD100, 1 мг/кг (n = 61) — Дакарбазин 1000 мг/м2 (n = 15) — Значение p n — % — n — % ЧО — 16 — 26,23 — 1 — 6,67 — 0,16691 ПО — 4 — 6,56 — 0 — 0,00 — 0,57921 СЗ — 12 — 19,67 — 4 — 26,67 — 0,72411 ПЗ — 26 — 42,62 — 9 — 60,00 — 0,22642 КЗ — 32 — 52,46 — 5 — 33,33 — 0,18432 ОЧО — 20 — 32,79 — 1 — 6,67 — 0,0213* Выбыли до проведения КТ-исследования — 3 — 4,92 — 1 — 6,67 — 1,0000¹ ¹ точный тест Фишера, ² критерий хи-квадрат Пирсона, *критерий хи-квадрат Пирсона для односторонней гипотезы превосходства Таблица 6. Результаты оценки ответа (mITT популяция, n = 76, irRECIST) Параметры эффективности — irRECIST BCD100, 1 мг/кг (n = 61) — Дакарбазин 1000 мг/м2 (n = 15) — Значение p n — % — n — % ЧО — 21 — 34,43 — 1 — 6,67 — 0,57631 ПО — 5 — 8,20 — 0 — 0,00 — 0,05341 СЗ — 12 — 19,67 — 4 — 26,67 — 0,72411 ПЗ — 20 — 32,79 — 9 — 60,00 — 0,05192 КЗ — 38 — 62,30 — 5 — 33,33 — 0,04262 ОЧО — 26 — 42,62 — 1 — 6,67 — 0,0046* Выбыли до проведения КТ-исследования — 3 — 4,92 — 1 — 6,67 — 1,00001 ¹ точный тест Фишера, ² критерий хи-квадрат Пирсона, *критерий хи-квадрат Пирсона для односторонней гипотезы превосходства Представленные выше данные свидетельствуют о статистически значимой большей эффективности препарата BCD-100 в сравнении с дакарбазином по параметру ОЧО (p < 0,05, критерий хи-квадрат Пирсона для односторонней гипотезы превосходства). При оценке по критериям irRECIST разность частот составила 35,96 % с односторонним 95 % ДИ (0,2110; inf) и односторонним 90 % ДИ (0,2438; inf). Нижние границы одностороннего 95 % ДИ и одностороннего 90 % ДИ для разницы частот были выше 0. Следовательно, гипотеза о превосходстве исследуемого препарата над препаратом сравнения была подтверждена. Статистическая гипотеза о превосходстве эффективности препарата BCD-100 в сравнении с дакарбазином была также подтверждена при построении стандартного двустороннего 95% доверительного интервала для разности частот: 95 % ДИ (0,1825; 0,5366) выше 0. При оценке по критериям RECIST 1.1 разность частот составила 26,12 % с односторонним 95 % ДИ (0,1163; inf) и односторонним 90 % ДИ (0,1483; inf). Нижние границы одностороннего 95 % ДИ и одностороннего 90 % ДИ для разницы в частоте были выше 0. Следовательно, гипотеза о превосходстве исследуемого препарата над препаратом сравнения была подтверждена. Статистическая гипотеза о превосходстве эффективности препарата BCD-100 в сравнении с дакарбазином была также подтверждена при построении стандартного двустороннего 95% доверительного интервала для разности частот: 95 % ДИ (0,0885; 0,4339) выше 0. Оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ) Количество событий для расчета БПВ в группе препарата BCD-100 составило 32 из 61 пациента, то есть прогрессирование заболевания или смерть были отмечены у 52,46 % пациентов, получавших препарат BCD-100. Медиана БПВ для пациентов группы BCD-100 составила 5,82 месяца, 95 % ДИ (2,27 — не достигнута). БПВ за 2 месяца составила 75,72 %, а БПВ за 12 месяцев - 39,31 %. Количество событий для расчета БПВ в группе препарата дакарбазин составило 10 из 15 пациентов, то есть прогрессирование заболевания или смерть были отмечены у 66,67 % пациентов, получавших дакарбазин. Медиана БПВ для пациентов группы препарата дакарбазин составила 2,10 месяца, 95 % ДИ (1,61 — не достигнута). БПВ за 2 месяца составила 66,67 %. Рисунок 6. БПВ пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг и группы препарата дакарбазин (mITT популяция, n=76) При сравнении эффективности препарата BCD-100 и препарата дакарбазин по параметру БПВ стоит отметить, что медиана БПВ для пациентов группы BCD-100 более чем в 2 раза превышала медиану БПВ для пациентов группы препарата дакарбазин (5,82 месяца против 2,10 месяца). Отношение риска (HR) по показателю БПВ составило 0,45 с односторонним 95% ДИ (NA; 0,84), верхняя граница которого не превышает 1. Показатель БПВ был выше в группе BCD-100 как при оценке по критериям irRECIST, так и по критериям RECIST 1.1 по сравнению с БПВ в группе препарата дакарбазин. Оценка общей выживаемости Медиана наблюдения для пациентов, получавших препарат BCD-100, составила 12,94 месяца (95 % ДИ 12,52;13,86). Количество событий для расчета ОВ в группе BCD-100 составило 14 из 61 пациента (22,95 %). Медиана ОВ для пациентов группы BCD-100 не была достигнута. Параметр ОВ за 2 месяца составлял 96,67%, а за 12 месяцев – 69,19%. Общая выживаемость пациентов группы BCD-100 в популяции mITT показана на рисунке ниже. Рисунок 7. Общая выживаемость пациентов в группе BCD-100, 1 мг/кг (mITT-популяция, n = 61) Медиана наблюдения для пациентов, получавших дакарбазин, составила 2,10 месяца (95 % ДИ 2,07 — не достигнута). Количество событий для расчета ОВ в группе препарата дакарбазин составило 1/15 (6,67 %). Параметр ОВ за 2 месяца составил 91,67 %. Медианы наблюдения пациентов в группе препарата BCD-100 и группе препарата дакарбазин имели существенные различия. При этом, по протоколу пациенты из группы препарата дакарбазин после прогрессирования заболевания могли переходить на терапию BCD-100, в связи с чем, проведение сравнения параметров ОВ на данном этапе анализа является нецелесообразным.

Режим дозирования Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов. Пролголимаб в режиме монотерапии Меланома Рекомендованная доза препарата Фортека® составляет 1 мг/кг каждые 2 недели. Препарат Фортека® следует вводить внутривенно (в/в) в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут. Временная или полная отмена лечения Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом пролголимаб описаны далее. Таблица 1. Рекомендации по модификации введения препарата Фортека® иоНЯ — Степень тяжестиа — Изменение дозы — Дополнительное вмешательство Пневмонит — 2-й степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления пневмонита становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, следует возобновить введение пролголимаба 3 или 4-й степени тяжести или рецидивирующее НЯ 2-й степени тяжести — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Колит — 2 или 3-й степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления колита становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, следует возобновить введение пролголимаба 4-й степени тяжести — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Гепатитб — 2-й степени, при этом АСТ или АЛТ > 3 и ≤ 5 × ВГН или общий билирубин > 1,5 и ≤ 3× ВГН — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления гепатита становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, либо если показатели АСТ или АЛТ возвращаются к исходным значениям после завершения постепенного снижения дозы кортикостероидов, следует возобновить введение пролголимаба 3-й и более степени тяжести, при этом АСТ или АЛТ > 5 × ВГН или общий билирубин > 3 × ВГН — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Эндокринопатия Гипотиреоз — 3 или 4 степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Следует начать заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов при наличии клинических показаний При разрешении гипотиреоза до0-1 степени тяжести, либо при стабилизации клинического состояния пациента, следует возобновить введение пролголимаба Гипертиреоз — 3 или 4 степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Следует начать симптоматическое лечение При разрешении гипертиреоза до 0-1 степени тяжести, либо при стабилизации клинического состояния пациента, следует возобновить введение пролголимаба Гипофизитб — От 2 до 4-ой степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления гипофизита становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, либо клиническое состояние пациента стабилизируется, следует возобновить введение пролголимаба Надпочечниковая недостаточностьб — От 2 до 4-ой степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления надпочечниковой недостаточности становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, либо клиническое состояние пациента стабилизируется, следует возобновить введение пролголимаба Сахарный диабет 1-го типаб — 3 или 4 степени тяжести (гипергликемия) — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Следует начать лечение антигипергликемическими препаратами приналичии клинических показаний При разрешении СД до 0-1 степени тяжести, либо при стабилизации клинического состояния пациента, следует возобновить введение пролголимаба Нефритб — 2-й степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления нефрита становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, следует возобновить введение пролголимаба 3 или 4 степени тяжести — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Нежелательные реакции со стороны кожи — 2-ой степени длительностью более 1 недели либо 3-ей степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Если проявления кожной реакции или другой иоНР становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, следует возобновить введение пролголимаба 4-й степени тяжести — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. Прочие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая, но не ограничиваясь, менингитом, паранеопластическим энцефаломиелитом, артритом, синдромом Гийена-Барре, энцефалитом, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией, воспалительными заболеваниями центральной нервной системы, аутоиммунным миокардитом, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, миалгией, синдромом Шегрена, васкулитом, миастенией гравис) б — Клинические признаки или симптомы иммуноопосредованной нежелательной реакции, не описанной выше 3-й степени тяжести — Приостановить введение препарата до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами — Следует начать симптоматическое лечение Если проявления иоНР становятся менее выраженными и соответствуют 0-1-й степени тяжести после постепенного снижения дозы кортикостероидов до ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентного препарата, следует возобновить введение пролголимаба – Нежелательная реакция 4-й степени тяжести (за исключением эндокринопатий) – Рецидивирующая тяжелая иммуноопосредованная нежелательная реакция 3-й степени тяжести – Персистирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 2 или 3-й степени тяжести длительностью 12 недель и более (за исключением эндокринопатий) – Невозможность снижения суточной дозы кортикостероидов до эквивалентной 10 мг или ниже преднизолона, либо аналогичного препарата, в течение 12 недель — Отмена препарата без возобновления — Начальная доза преднизолона или аналогичного препарата составляет от 1 до 2 мг/кг/день с последующим постепенным снижением дозы. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ВГН — верхняя граница нормы. a Степень тяжести оценивается согласно действующей версии общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI CTCAE). б Наблюдались при применении пролголимаба или иных моноклональных антител против PD-1/PD-L1 Примечание: степень токсичности соответствует классификации Национального онкологического института США (NCI-CTCAE, версия 4). Особые группы пациентов Дети Эффективность и безопасность препарата Фортека® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Различий в профиле безопасности и эффективности препарата Фортека® при применении у пожилых пациентов (≥65 лет) и пациентов более молодого возраста (<65 лет) не отмечалось. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Лечение препаратом Фортека® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Пациенты с почечной недостаточностью Лечение препаратом Фортека® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Меланома глаза В клиническое исследование №BCD-100-2/MIRACULUM были включены 8 пациентов с меланомой хориоидеи. Профиль безопасности препарата Фортека® при применении в данной популяции пациентов был схож с таковым в общей популяции пациентов, однако объем данных недостаточен для формирования выводов об эффективности и безопасности препарата Фортека® в популяции пациентов с меланомой глаза. Метод и путь введения Приготовление и введение Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Перед введением концентрат во флаконе следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Препарат Фортека® используют после разведения. Для этого необходимое количество препарата из флакона переносят в ёмкость для инфузий, содержащую стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или стерильный 5% раствор декстрозы. Концентрация препарата Фортека® в приготовленном растворе должна составлять от 0,5 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий во избежание пенообразования. Препарат Фортека® не содержит консерванты. Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно. Препарат не должен вводиться параллельно с другими растворами и препаратами. Если перед введением препарата пациенту проводилась другая инфузия, для введения препарата Фортека® должна быть приготовлена отдельная инфузионная система. Начальную дозу препарата вводят в течение 60 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую и все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Длительность лечения Лечение препаратом Фортека® должно проводиться до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжать лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности) - Период беременности и кормление грудью - Почечная недостаточность - Печеночная недостаточность. С осторожностью - Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Безопасность пролголимаба оценивалась у 159 пациентов с распространенными солидными злокачественными новообразованиями, включая 144 пациента с распространенной меланомой, которые получали пролголимаб в режиме монотерапии в рамках клинического исследования II/III фазы № BCD-100-2/MIRACULUM. В эту таблицу также включены нежелательные лекарственные реакции, которые не были зарегистрированы как серьезные. Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Фортека®. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥ 10%), частые (≥ 1%, < 10%), нечастые (≥ 0,1%, < 1%), редкие (≥ 0,01%, < 0,1%), очень редкие (≥ 0,001%, < 0,01%). Очень часто - гипертиреоз Часто - анемия - лимфопения - нейтропения - лимфоцитоз - моноцитоз - нейтрофилия - тромбоцитопения - лейкоцитоз - пневмония - тиреоидит - гипотиреоз - головная боль - гипертензияб - пневмонитв - диарея - тошнота - протеинурия - сыпь - зуд - витилиго - астения - повышение температуры тела - гипергликемия - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови - повышение уровня амилазы - повышение уровня аланинаминотрансферазы - повышение уровня аспартатаминотрансферазы - повышение уровня прямого билирубина - повышение уровня тиреотропного гормона в крови - повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови - повышение уровня амилазы - повышение уровня конъюгированного билирубина - повышение уровня мочевины в крови - сокращения активированного частичного тромбопластинового времени Нечасто - базофилия - боль в лимфатическом узле - лейкопения - лимфаденопатия - тромбоцитоз - эозинофилия - гиперпролактинемия - нарушение памяти - периферическая нейропатия - внутричерепное кровоизлияние - увеит - гиперемия - сердцебиение - фибрилляция предсердий - блокада левой ножки пучка Гиса - кардиомиопатия - тахикардия - синусовая тахикардия - кашель - отёк ротоглотки - гастрит - колит - полип толстой кишки - сухость во рту - печеночная недостаточность - лейкоцитурия - гипергидроз - кожная гиперпигментация - эритема - артралгия - миалгия - миозит - костно-мышечная боль в грудной клетке - озноб - гриппоподобное заболевание - недомогание - периферический отек - генерализованный отек - снижение аппетита - гипоальбуминемия - гиперкалиемия - гипернатриемия - гиперурикемия - гипоурикемия - повышение международного нормализованного соотношения - повышение уровня печеночных ферментов - понижение уровня тиреотропного гормона в крови - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы - повышение уровня трансаминазы - повышение уровня фибриногена в крови - понижение уровня амилазы - понижение уровня креатинина в крови - понижение уровня лактатдегидрогеназы в крови - понижение уровня мочевины в крови - увеличение активированного частичного тромбопластинового времени - кровотечение из опухолевого очага а. Термин «тиреоидит» включает в себя такие понятия как аутоиммунный тиреоидит и тиреоидит; термин «миозит» также является составным термином и включает в себя такие понятия как аутоиммунный миозит и миозит. б. Термин «гипертензия» является составным термином и включает в себя такие понятия как систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия и гипертензия. в. Термин «пневмонит» является составным термином и включает в себя такие понятия как гиперчувствительный пневмонит, иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Информация о передозировке препаратом Фортека® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Фортека® не установлена, препарат применялся в дозовом диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пролголимаб в дозе до 3 мг/кг каждые 3 недели, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пролголимаб в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции У пациентов, получавших препарат Фортека®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Фортека®, применения глюкокортикостероидов и/или симптоматической терапии. Возможно развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций, затрагивающих более одной системы органов одновременноПри подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить иммунный генез и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Фортека® и назначить глюкокортикостероиды. С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы глюкокортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. У пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддаются контролю посредством применения глюкокортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приема препарата Фортека® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы глюкокортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Фортека®. Иммуноопосредованный пневмонит У пациентов, получавших препарат Фортека®, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию глюкокортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Фортека® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести. Иммуноопосредованный колит У пациентов, получавших препарат Фортека®, сообщалось о случаях развития колита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию глюкокортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Фортека® полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести. Иммуноопосредованный гепатит У пациентов, получавших препарат Фортека®, не сообщалось о случаях развития гепатита. При этом известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека®. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,51_мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Фортека® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени. Иммуноопосредованный нефрит У пациентов, получавших препарат Фортека®, не сообщалось о случаях развития нефрита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию глюкокортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Фортека® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Фортека® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита. Иммуноопосредованные эндокринопатии У пациентов, получавших препарат Фортека®, не сообщалось о случаях развития гипофизита. При этом известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека®. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию глюкокортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием препарата Фортека® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Фортека® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита. У пациентов, получавших препарат Фортека®, не сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. При этом известно о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека®. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Фортека® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом. У пациентов, получавших препарат Фортека®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения глюкокортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Фортека® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. раздел Рекомендации по применению). У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Фортека®. Иммуноопосредованные кожные реакции У пациентов, получавших препарат Фортека®, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение препарата Фортека® следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы. Препарат Фортека® следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами. Инфузионные реакции В рамках клинического исследований препарата Фортека® не сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций. При этом известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении препарата Фортека®. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Фортека® (см. раздел Рекомендации по применению). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Фортека® под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций. Иммуногенность Исследование иммуногенности не выявило образования связывающих антител к препарату Фортека® ни у одного из пациентов. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Фортека® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения препарата Фортека®.

Данные о применении препарата Фортека® у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния препарата Фортека® на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пролголимаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG1 (иммуноглобулин) проходит через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пролголимабом и в течение не менее 3 месяцев после введения последней инфузии пролголимаба. Нет данных о секреции пролголимаба в грудное молоко. Препарат Фортека® противопоказан в период грудного вскармливания.

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие препарата Фортека® Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Фортека®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Фортека®. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций. Потенциальное влияние препарата Фортека® на действие других лекарственных препаратов Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Фортека® с другими лекарственным и препаратами не проводили. Поскольку Фортека® выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!