Фторурацил ФаРес® раствор 50 мг/мл

1 мл раствора содержит активное вещество – фторурацил 50 мг вспомогательные вещества – натрия гидроксид, вода для инъекций. 1 мл раствора содержит менее 23 мг (1 ммоль) натрия. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор, который практически не содержит мутности и посторонних частиц.

• местно-распространенный и метастатический рак прямой и ободочной кишки • рак ободочной кишки стадии III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли • рак прямой кишки стадии II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли • местно-распространенный рак желудка • местно-распространенный рак поджелудочной железы • местно-распространенный рак пищевода • местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы • первичный инвазивный рак молочной железы • плоскоклеточный рак головы и шеи: • у ранее нелеченых пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями • у пациентов с рецидивирующими опухолями и отдаленными метастазами

В инструкции не указано.

Лечение фторурацилом должно проводиться в условиях стационара под контролем врача с опытом проведения химиотерапии. В связи с тем, что дозы и способы введения фторурацила значительно варьируют, оптимальная доза препарата до сих пор не известна, и здесь приводятся общепринятые рекомендации по режимам дозирования. Более подробная информация по режимам дозирования фторурацила содержится в протоколах лечения определенных онкологических заболеваний. Режимы дозирования Монотерапия При применении фторурацила в режиме монотерапии, препарат обычно вводится в дозе 370-400 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) (иногда в более высоких дозах) с различными интервалами и способами введения. Полихимиотерапия При комбинированной терапии с другими цитостатическими препаратами фторурацил вводится в различных дозах и различными способами введения. Обычно препарат вводится в дозе от 500 до 600 мг/м2 ППТ внутривенно в определенной последовательности по отношению к другим цитостатическим препаратам, входящим в протокол. Точная дозировка препарата определяется на основании протоколов химиотерапии, доказавших свою эффективность при соответствующих заболеваниях. Взрослые Фторурацил применяется как в режиме монотерапии, так и в составе протоколов полихимиотерапии. Местно-распространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки Применяются различные протоколы и дозировки препарата. Для лечения взрослых и пожилых пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком ободочной и прямой кишки в качестве примера приведены нижеследующие режимы. Отсутствует информация о применении данных режимов терапии у детей. Протокол терапии каждые 2 недели Вслед за двухчасовой внутривенной инфузией фолината кальция или натрия в дозе 200 мг/м² ППТ вводится фторурацил внутривенно болюсно в дозе 400 мг/м² ППТ с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м² ППТ в течение 22 часов в 1-ый и 2-ой дни каждые 2 недели. Недельный протокол лечения Фторурацил вводится внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м² ППТ через час после начала двухчасовой инфузии фолината кальция или натрия в дозе 500 мг/м² ППТ один раз в неделю. Курс терапии состоит из 6 еженедельных введений с последующим двухнедельным перерывом. Месячный протокол лечения Болюсные инъекции фолината кальция или натрия в дозе 20 мг/м2 ППТ с последующим внутривенным болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ППТ проводятся в течение пяти последующих дней; данный курс повторяется каждые 4 – 5 недель. Или болюсные инъекции фолината кальция или натрия в дозе 200 мг/м2 ППТ с последующим внутривенным болюсным введением фторурацила в дозе 370 мг/м² ППТ проводятся в течение пяти последующих дней; данный курс повторяется каждые 4 недели. Количество курсов химиотерапии определяет лечащий врач на основании ответа опухоли на проводимое лечение и его переносимость. При лечении по недельным и месячным протоколам полихимиотерапия обычно проводится в течение 6 курсов. Изменение режимов дозирования фторурацила в комбинации с фолинатами При назначении в комбинации с фолинатом кальция или натрия может потребоваться изменение дозы или интервалов введения фторурацила в зависимости от состояния пациента, ответа опухоли на проводимую терапию и ее переносимости. Нет необходимости в снижении дозы фолината кальция или натрия. Рак ободочной кишки стадии III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли (адъювантная терапия) Рекомендуются следующие режимы терапии: Недельный протокол терапии Через час после начала двухчасовой инфузии фолината кальция или натрия в дозе 500 мг/м2 ППТ вводится фторурацил внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м2 ППТ один раз в неделю в течение 6 недель. Рекомендуется проводить 6 курсов химиотерапии с двухнедельным перерывом между каждым шестинедельным курсом. Независимо от изменения режимов дозирования или прерывания терапии, длительность лечения не должна превышать один год. Протокол терапии с 'низкими дозами’ фолинатов Сразу же после внутривенного болюсного введения фолината кальция или натрия в дозе 20 мг/м2 ППТ вводится фторурацил внутривенно болюсно в дозе 425 мг/м2 ППТ в течение пяти последующих дней. Первые 2 курса повторяются каждые 4 недели, следующие 4 курса повторяются каждые 5 недель. В общей сложности проводится 6 курсов. При развитии нежелательных реакций может потребоваться изменение режима дозирования фторурацила. Прерывание терапии по причине гематологической токсичности Лейкоциты < 3500/мкл или тромбоциты < 100000/мкл — Приостановить терапию до восстановления уровня лейкоцитов (≥ 3500) и уровня тромбоцитов (≥ 100000) Лейкоциты < 2500/мкл или тромбоциты < 75000/мкл — Приостановить терапию до восстановления уровня лейкоцитов (≥ 3500) и уровня тромбоцитов (≥ 100000), но не менее чем на 3 недели. Прерывание терапии по причине желудочно-кишечной токсичности Стоматит легкой или средней степени тяжести и/или легкая диарея (2 дефекации в сутки) — Приостановить терапию до нормализации состояния Стоматит тяжелой степени и/или диарея средней или тяжелой степени тяжести (3-6 дефекаций в сутки) — Приостановить терапию до нормализации состояния – но не менее чем на 3 недели Желудочно-кишечное кровотечение, истощающая диарея (≥ 7 дефекаций в сутки) ± эксфолиативный дерматит — Прекратить терапию! Рак прямой кишки стадии II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после радикального удаления первичной опухоли (адъювантная терапия) В составе комбинированной химиолучевой терапии фторурацил вводится до проведения облучения внутривенно болюсно в дозе 500 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-й дни первой и пятой недель лучевой терапии. В ходе последующих курсов лучевой терапии фторурацил вводится в той же дозе с 1-го по 3-ий дни девятой и тринадцатой недель лучевой терапии, и потом на 4-ой и 8-ой неделях после завершения лучевой терапии в виде внутривенных болюсных инъекций в дозе 450 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни недели. Местно-распространенный рак поджелудочной железы В режиме монотерапии в однократной суточной дозе 400-500 мг/м2 ППТ в виде внутривенных болюсных инъекций или в дозе 1000 мг/м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии. Местно-распространенный рак желудка В режиме монотерапии или в составе полихимиотерапии в однократной дозе 500-600 мг/м2 в виде внутривенных болюсных инъекций. Местно-распространенный рак пищевода В комбинации с цисплатином фторурацил вводится в виде непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни курса, который повторяется каждые 3-4 недели. Рекомендации по применению комбинации цисплатина с фторурацилом в составе химиолучевой терапии необходимо смотреть в специализированных протоколах. Метастатический рак молочной железы В составе комбинированной химиотерапии однократная суточная доза фторурацила для внутривенного введения составляет 500-600 мг/м2 ППТ (например, режимы CMF, FAC). Первичный инвазивный рак молочной железы (адъювантная терапия) В составе полихимиотерапии однократная суточная доза фторурацила для внутривенного введения составляет 500-600 мг/м2 ППТ (например, режимы CMF, FEC, FAC). Плоскоклеточный рак головы и шеи У ранее нелеченных пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями: В составе химиолучевой терапии (лучевая терапия в сочетании с комбинацией цисплатина и фторурацила) фторурацил вводится в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 1000 мг/м2 с 1-го по 5-ый дни курса, который повторяется каждые 3-4 недели. У пациентов с рецидивирующими опухолями и отдаленными метастазами: В зависимости от общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний фторурацил вводится в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 1000 мг/м2 ППТ с 1-го по 5-ый дни курса в сочетании с цисплатином (курсы повторяются каждые 3 недели) или с 1-го по 4-ый дни курса в комбинации с карбоплатином (каждые 3 недели). Прерывание терапии, снижение дозы При развитии нижеследующих проявлений токсичности лечение фторурацилом должно быть немедленно прекращено: • лейкоцитопения (< 2500/мкл) • тромбоцитопения (< 75000/мкл) • стоматит, эзофагит • рвота, некупируемая приемом противорвотных средств • диарея • эрозивно-язвенные поражения и кровотечения в желудочно-кишечном тракте • другие кровотечения • неврологические нарушения • кардиологические нарушения После восстановления уровня лейкоцитов (> 3500/мкл) и соответственно тромбоцитов (> 100000/мкл) лечение может быть продолжено, при необходимости в более низких дозах, при условии отсутствия проявлений токсичности, перечисленных выше. Дети Фторурацил не рекомендуется назначать детям по причине отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности терапии, поэтому лекарственный препарат Фторурацил ФаРес® не рекомендуется детям в возрасте до 18 лет. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью Нарушение функции печени или почек не требует снижения дозы фторурацила. При наличии сочетанной печеночно-почечной недостаточности необходимо снизить дозу фторурацила, в тяжелых случаях – на одну третью часть или на половину. Способ применения Фторурацил ФаРес® вводится внутривенно болюсно или путем длительной непрерывной инфузии. Продолжительность лечения Продолжительность лечения определяет лечащий врач. Это зависит от протокола лечения. Терапию препаратом необходимо прекратить в случае отсутствия ответа опухоли на проводимое лечение, прогрессирования заболевания, или развития тяжелых нежелательных реакций, не позволяющих продолжить лечение. Внимание: Для внутривенного введения необходимо использовать только прозрачные бесцветные или слегка желтоватые растворы препарата. При температуре ниже 150С раствор препарата может кристаллизоваться. Нельзя использовать помутневшие растворы или растворы с образовавшимся осадком. Необходимо использовать только свежеприготовленные растворы препарата.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • угнетение костного мозга (например, после ранее проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии) • выраженные изменения картины крови • тяжелая печеночная недостаточность • острые инфекции • истощение организма • кровотечения • стоматит • язвы в ротовой полости и желудочно-кишечном тракте • тяжелая диарея • тяжелые нарушения функции почек • уровень билирубина в плазме > 85 мкмоль/л • подтвержденный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) • недавно проведенное лечение или одновременное назначение бривудина • грудное вскармливание Внимание: Одновременно с терапией фторурацилом не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами. Пациенты, получающие фторурацил, должны избегать контактов с лицами, прошедшими вакцинацию от полиомиелита.

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с градацией в зависимости от частоты проявления: очень часто (1/10); часто (1/100, <1/10); нечасто (1/1000, <1/100); редко (1/10000, </1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Очень часто • инфекции • миелосупрессия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения • утомляемость, общая слабость, сонливость и апатия • изменения на ЭКГ, характерные для ишемии или кардиомиопатии, стенокардия • тошнота, рвота, анорексия, стоматит, эзофагит (с чувством жжения за грудиной), фарингит (с дисфагией), проктит (с водянистой диареей) • Выпадение волос вплоть до развития тотальной алопеции, дерматит, ладонно-подошвенный синдром с дизестезией, покраснением, отеком, болью и шелушением кожи на ладонях и подошвах. Ладонно-подошвенный синдром чаще развивается при непрерывных внутривенных инфузиях, чем при болюсном внутривенном введении фторурацила. Часто • агранулоцитоз, панцитопения, анемия, фебрильная нейтропения • гиперурикемия • лейкоэнцефалопатия, включая атаксию, острый мозжечковый синдром, дизартрию, спутанность сознания, дезориентацию, миастению, афазию, судороги или кому • бронхоспазм • сухая, потрескавшаяся кожа Нечасто • аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока, лихорадка • нистагм, головокружение, симптомы паркинсонизма, пирамидная недостаточность, головная боль и эйфория • неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит (иногда с изъязвлениями), блефарит, нечеткость зрения, фиброз слезоотводящих путей, нарушение моторики глаз, повышенное слезотечение • инфаркт миокарда (в отдельных случаях с летальным исходом), аритмия, хроническая сердечная недостаточность, миокардит (в отдельных случаях с летальным исходом), загрудинная боль, дисфункция левого желудочка, кардиогенный шок • тяжелые поражения стенки кишечника с развитием геморрагической диареи, дегидратации, сепсиса (иногда начинающиеся внезапно и являющимися опасными для жизни), повреждение клеток печени • некроз носовой кости • почечная недостаточность • нарушение сперматогенеза или овуляции Редко • крапивница, фотосенсибилизация, гиперпигментация или потеря пигмента кожи, диффузные изменения ногтей (в том числе пигментные изменения, онихолизис, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевого ложе, паронихия) Очень редко • имеются сообщения о развитии ишемического инсульта (при применении фторурацила в комбинации с митомицином или цисплатином) • остановка сердца • в редких случаях некроз печени (в некоторых случаях с летальным исходом) • экзантема (чаще всего сопровождающаяся зудящей макулопапулезной сыпью на туловище и конечностях) Неизвестно • лактацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1 • гипераммониевая энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатия Вернике • перикардит, стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо) • холецистит, пневматоз кишечника, энтероколит, колит (включая некротический колит) • местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема) Описание отдельных нежелательных реакций Расстройства со стороны крови и лимфатической системы Степень миелосупрессии зависит от способа введения (внутривенное болюсное введение или длительная внутривенная инфузия) и дозы фторурацила. Нейтропения развивается после каждого курса терапии при внутривенном болюсном введении стандартной дозы фторурацила. Как правило, надир достигается между 9-ым и 14-м днями терапии, иногда не ранее 20-го дня терапии. После 30-го дня уровень лейкоцитов возвращается к норме. Необходимо принимать все меры предосторожности, перечисленные выше. Угнетение костного мозга вследствие терапии фторурацилом может приводить к повышению частоты возникновения инфекций и замедленному заживлению ран. Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы обычно возникают в течение первого курса терапии и повторяются при последующих курсах. Пациенты с ишемической болезнью сердца имеют повышенный риск развития стенокардии или инфаркта миокарда. При развитии стенокардии, инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности необходимо начать соответствующую терапию данных состояний. Расстройства нервной системы Имеются сообщения о развитии лейкоэнцефалопатии, которая является обратимой после отмены фторурацила. Пациенты с дефицитом фермента ДПД имеют более высокий риск развития лейкоэнцефалопатии. Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография (ДВ МРТ) может быть эффективна в диагностике лейкоэнцефалопатии. Желудочно-кишечные расстройства Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта развиваются довольно часто на фоне терапии фторурацилом, и иногда могут носить жизнеугрожающий характер. При развитии тяжелой желудочно-кишечной токсичности введение фторурацила необходимо прекратить. Поражения слизистой, вызванные фторурацилом, могут возникнуть в любых отделах желудочно-кишечного тракта и приводить к появлению дисфагии, чувства жжения за грудиной, водянистой диарее и проктиту. Стоматит, а не миелосупрессия, как правило, является дозолимитирующим фактором при проведении непрерывной внутривенной инфузии фторурацила. Стоматит развивается довольно часто (в 50% случаев) через одну – три недели терапии при дозах фторурацила выше 350 мг/м2. Тошнота и рвота возникают часто, в основном в начале терапии. Если данные симптомы не купируются противорвотными препаратами, введение фторурацила необходимо прекратить. Сочетанное введение с фолинатом кальция или натрия В целом профиль безопасности зависит от режима терапии, выбранного для введения фторурацила, по причине усиления токсичности, индуцированной фторурацилом. Месячный протокол терапии Органы и системы — Частота — Нежелательные реакции Желудочно-кишечные расстройства — Очень часто — Рвота и тошнота Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто — (Тяжелые) поражения слизистых Усиления других проявлений токсичности (например, нейротоксичности) не наблюдается. Недельный протокол терапии Органы и системы — Частота — Нежелательные реакции Эндокринные расстройства — Очень редко — Повышение уровня общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) без повышения свободного тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) при отсутствии клинических проявлений гипертиреоза Сосудистые нарушения — Нечасто — Тромбофлебит Очень редко — Носовые кровотечения, гипотензия Желудочно-кишечные расстройства — Очень часто — Более тяжелая диарея и дегидратация, которые требуют госпитализации для проведения лечения и могут приводить к летальным исходам Изменения лабораторных показателей — Очень редко — По данным отдельных сообщений возможно увеличение протромбинового времени при применении фторурацила в сочетании с варфарином. Гемцитабин может увеличить системную биодоступность фторурацила. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» РГУ «Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

При передозировке возникают преимущественно желудочно-кишечные токсические реакции и миелосупрессия. Лечение: необходимо начать симптоматическое лечение. Контроль гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки. В случае передозировки фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция или натрия необходимо проводить меры, рекомендуемые при передозировке фторурацила.

Кардиотоксичность Кардиотоксичность, которую связывают с введением препаратов из группы фторпиримидинов, включает инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, аритмии, миокардиты, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и изменения на электрокардиограмме (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Данные осложнения чаще развиваются у пациентов, получающих длительные инфузии фторурацила, а не болюсное введение. Ишемическая болезнь сердца в анамнезе может быть фактором риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с болевыми ощущениями в области грудной клетки, или с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Во время терапии фторурацилом необходим регулярный мониторинг сердечной функции. При развитии тяжелой кардиотоксичности введение фторурацила необходимо прекратить. Энцефалопатия Имеются сообщения о случаях развития энцефалопатии (включая, гипераммониевую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике), связанных с терапией фторурацилом. Признаками и проявлениями энцефалопатии являются изменение психического статуса, спутанность сознания, дезориентация, кома и атаксия. При развитии любого из этих симптомов необходимо немедленно прекратить терапию фторурацилом и определить уровень аммиака в крови и витамина В1. В случае повышенного уровня аммиака в крови или дефицита витамина В1 необходимо начать соответствующую терапию. Следует с особой осторожностью назначать фторурацил пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью. Пациенты с нарушенной функцией почек и/или печени имеют повышенный риск развития гипераммониемии и гипераммониевой энцефалопатии. Синдром лизиса опухоли Имеются сообщения о случаях развития синдрома лизиса опухоли, связанного с терапией фторурацилом. Следует тщательно наблюдать пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациентов с почечной недостаточностью, гиперурикемией, большой опухолевой массой, быстрым прогрессированием роста опухоли). Следует рассмотреть необходимость принятия профилактических мер (например, гидратации, коррекции высокого уровня мочевой кислоты). Дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Скорость катаболизма 5-фторурацила зависит от активности фермента ДПД. Поэтому пациенты с дефицитом фермента ДПД подвержены повышенному риску развития токсичности (например, стоматита, диареи, воспаления слизистых оболочек, нейтропении и нейротоксичности), связанной с введением фторпиримидинов. Токсичность, связанная с дефицитом фермента ДПД, обычно развивается во время первого курса лечения или после увеличения дозы фторурацила. Полный дефицит фермента ДПД Полный дефицит ДПД встречается редко (0.01–0.5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом фермента ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности, в связи с чем терапия препаратом Фторурацил ФаРес® таким пациентам противопоказана. Частичный дефицит фермента ДПД Частичный дефицит фермента ДПД встречается у 3–9% населения европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом фермента ДПД подвержены повышенному риску развития тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы фторурацила. Дефицит фермента ДПД следует учитывать вместе с другими рутинными мерами при снижении дозы фторурацила. Снижение первоначальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии проявлений тяжелой токсичности последующие дозы могут быть увеличены под тщательным контролем состояния пациента. Тестирование на определение дефицита фермента ДПД До начала терапии препаратом Фторурацил ФаРес® рекомендуется проводить определение фенотипа и/или генотипа пациентов, несмотря на неопределенность в отношении методов проведения данных лабораторных исследований. Следует руководствоваться действующими клиническими рекомендациями. Нарушение функции почек может приводить к повышению уровня урацила в крови, что может повышать вероятность ошибочной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Генотип пациентов с дефицитом фермента ДПД Тестирование на выявление редких мутаций гена DPYD перед началом терапии фторурацилом может выявить пациентов с дефицитом фермента ДПД. Четыре варианта гена DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут вызывать полное отсутствие или снижение активности фермента ДПД. Другие редко встречающиеся варианты также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой или угрожающей жизни токсичности. Известно, что определенные гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по крайней мере с одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие активности фермента ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A по гену DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, для c.2846A>T - 1.1%, для вариантов с.1236G>A/HapB3 - 2.6-6.3% и для c.1679T>G - 0.07-0.1% соответственно. Информация о частоте встречаемости данных аллелей DPYD у пациентов других расовых групп ограничена. В настоящее время считается, что четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсутствуют в афроамериканской или азиатской популяциях. Фенотип пациентов с дефицитом ДПД Для определения фенотипа пациентов с дефицитом ДПД рекомендуется измерять уровни эндогенного субстрата фермента ДПД урацила (U) в плазме крови до начала лечения фторурацилом. Повышенные концентрации урацила перед началом лечения фторурацилом связаны с повышенным риском развития токсичности. Несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит фермента ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита фермента ДПД, связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как признак полного дефицита фермента ДПД, который связан с риском жизнеугрожающей или летальной токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (смотреть раздел «Тестирование на определение дефицита фермента ДПД»). Пациенты с отрицательным результатом теста на наличие патологических алелей также могут иметь риск возникновения серьезных нежелательных реакций. У пациентов с невыявленным дефицитом фермента ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на специфические вариации DPYD, может развиться жизнеугрожающая токсичность, проявляющаяся в виде симптомов острой передозировки. В случае развития острой токсичности 2–4 степени терапию фторурацилом следует немедленно прекратить. На основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести проявлений токсичности следует рассмотреть необходимость окончательного прекращения лечения фторурацилом. Терапевтический лекарственный мониторинг (TЛM) фторурацила Терапевтический лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинические результаты у пациентов, получающих непрерывные инфузии фторурацила, за счет снижения токсичности и повышения эффективности лечения. Предполагается, что AUC должен составлять от 20 до 30 мг ч/л. Фторурацил/фолинаты: Фолинаты могут повышать риск токсичности фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее распространенными симптомами, потенциально ограничивающими дозу препарата, являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея. При комбинированном применении фолинатов и фторурацила в случае появления токсичности необходимо снижать дозу фторурацила в большей степени, чем при введении фторурацила без фолинатов. Комбинированную терапию фторурацилом и фолинатами не следует назначать пациентам с проявлениями желудочно-кишечной токсичности, независимо от их степени тяжести, вплоть до полного их исчезновения. Так как диарея относится к проявлениям желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под строгим наблюдением до полного исчезновения симптомов, поскольку имеется риск быстрого ухудшения состояния с летальным исходом. При развитии диареи или стоматита необходимо снизить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. Риск развития токсических реакций особенно высок у пожилых или ослабленных пациентов. Поэтому при лечении таких пациентов необходима особая осторожность. У пожилых пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, рекомендуется начинать лечение с более низких доз фторурацила. У пациентов, получающих сочетанную терапию фторурацилом и фолинатами, необходимо проводить контроль уровня кальция, и при необходимости назначать препараты кальция. В случае возникновения нижеперечисленных токсических реакций введение фторурацила необходимо немедленно прекратить: • Быстрое снижение уровня лейкоцитов во время терапии или развитие лейкоцитопении (уровень лейкоцитов < 3500/мкл), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 100000/мкл), стоматита, эзофагита, фарингита, мукозита, диареи, эрозивно-язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в других органах, неконтролируемой рвоты, а также других тяжелых нежелательных реакций (например, развитие неврологической и кардиологической токсичности). • После нормализации показателей крови (уровень лейкоцитов не менее 3500/мкл, тромбоцитов не менее 100000/мкл), введение фторурацила может быть продолжено, при необходимости в более низких дозировках, при условии отсутствия других вышеперечисленных проявлений токсичности. • Поражения слизистой желудочно-кишечного тракта требуют проведения соответствующей терапии в объеме, соответствующем степени поражения, например, восполнения объема потерянной жидкости. Диарея легкой степени может быть купирована противодиарейными препаратами. Но этих мер недостаточно при лечении умеренно выраженной и тяжелой диареи. Перед началом и во время терапии фторурацилом необходимо провести нижеперечисленные физикальные и лабораторные обследования, частота проведения которых зависит от общего состояния пациентов, дозы фторурацила и сопутствующей терапии: • Ежедневный осмотр слизистой ротовой полости и горла на наличие изъязвлений; • Перед каждым введением фторурацила общий анализ крови на количественное определение форменных элементов крови и тромбоцитов; • Показатели функциональной активности печени и почек. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, введение фторурацила в монотерапии или в комбинации с левамизолом должно проводиться под постоянным контролем международного нормализованного отношения (МНО). Гемцитабин способствует задержке фторурацила в организме. Фермент ДПД играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, например, бривудин, могут вызывать резкое повышение уровня фторурацила или других фторпиримидинов в плазме, и таким образом усиливать токсические реакции. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. По возможности перед введением фторурацила необходимо определять активность фермента ДПД. При случайном введении бривудина пациентам, получающим фторурацил, следует назначить эффективные меры по снижению токсических проявлений фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры по профилактике системных инфекций и дегидратации. Бривудин не следует назначать одновременно с фторпиримидинами, например, фторурацилом. При одновременном назначении данных препаратов возможно значительное повышение токсичности вплоть до летального исхода. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии бривудином. Лечение бривудином должно быть начато через 24 часа после введения последней дозы фторурацила. Пациентам, принимающим фенитоин одновременно с фторурацилом, необходимо постоянно контролировать уровень фенитоина в крови, вследствие возможного его повышения. Специальные предупреждения Натрий 1 флакон Фторурацила ФаРес®, содержащий 5 мл раствора для внутривенного введения, содержит 39.4–41.2 мг натрия (основной компонент поваренной соли), что составляет 2.01–2.11% от максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г), рекомендованной ВОЗ. 1 флакон Фторурацила ФаРес®, содержащий 10 мл раствора для внутривенного введения, содержит 78.8–82.4 мг натрия, что составляет 4.03–4.21% от максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г), рекомендованной ВОЗ. 1 флакон Фторурацила ФаРес®, содержащий 20 мл раствора для внутривенного введения, содержит 157.6–164.8 мг натрия, что составляет 8.06–8.43% от максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г), рекомендованной ВОЗ. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вследствие частого возникновения тошноты и рвоты во время терапии фторурацилом пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Беременность Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения наступления беременности во время лечения фторурацилом и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. В случае назначения фторурацила беременным женщинам или возникновения беременности во время терапии фторурацилом женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода и им необходимо пройти медико-генетическое консультирование. Фторурацил назначается женщинам во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза от назначения препарата перевешивает риск для плода. Грудное вскармливание Фторурацил не следует назначать в период грудного вскармливания. Это также относится к назначению фторурацила в сочетании с фолинатом кальция или натрия. Фертильность Мужчины, получающие терапию фторурацилом, не должны вступать в половые отношения, которые могут привести к беременности женщины, на протяжении всего курса лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Все лекарственные препараты, которые ухудшают общее состояние пациентов или угнетают функцию костного мозга, могут повышать токсичность фторурацила. Фторурацил может повышать кожную токсичность лучевой терапии. Фолинаты увеличивают связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой. Это способствует усилению активности фторурацила. Клиническими проявлениями усиления активности фторурацила является повышение желудочно-кишечной токсичности, проявляющейся тяжелой диареей иногда с летальным исходом, и глубокая миелосупрессия. Сообщалось об увеличении случаев летальных исходов особенно после однократного болюсного введения фторурацила в дозе 600 мг/м2 один раз в неделю в сочетании с фолинатами. Циметидин и интерфероны могут повышать концентрацию фторурацила в плазме. Одновременное назначение фторурацила и левамизола часто приводит к гепатотоксическим эффектам, наиболее часто к повышению уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз и билирубина. Одновременное назначение фторурацила и метронидазола приводит к значительному замедлению выведения фторурацила из организма, что приводит к повышению его концентрации в плазме и усилению токсичности. Поэтому, следует избегать одновременного назначения данных препаратов. По данным одного исследования комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном приводит к повышению риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы. Тиазидные диуретики могут усиливать миелосупрессивное действие цитостатиков. Этот эффект отмечен в одном исследовании, в котором женщины с раком молочной железы получали химиотерапию по протоколу CMF и тиазидные диуретики. Одновременное введение винорелбина и комбинации фторурацила и фолинатов может вызывать развитие тяжелого мукозита с летальным исходом. В единичных случаях наблюдалось снижение международного нормализованного отношения (МНО) (протромбинового времени) у пациентов, принимающих варфарин, которым вводились фторурацил или фторурацил в комбинации с левамизолом. Определение билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче может показывать повышение их уровня или ложноположительный результат. Гемцитабин может увеличивать системную нагрузку фторурацилом. Фермент ДПД играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, например, бривудин, могут вызывать значительное повышение уровня фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, и вследствие этого повышать их токсичность. Бривудин: описано клинически значимое взаимодействие бривудина с фторпиримидинами (капецитабин, фторурацил, тегафур), возникающее вследствие подавления бривудином активности фермента ДПД. Данное взаимодействие повышает токсичность фторпиримидинов и может приводить к летальным исходам. Поэтому бривудин нельзя назначать одновременно с фторпиримидинами. Введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения бривудином, а терапия бривудином должна быть начата через 24 часа после последнего введения фторурацила. При необходимости может потребоваться определение активности фермента ДПД до начала терапии фторпиримидинами. Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме и фенитоиновой токсичности при одновременном назначении фенитоина и фторурацила. Как эффективность, так и токсичность фторурацила могут возрасти при одновременном назначении с другими цитотоксическими препаратами (например, циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолинатами. При сочетанном назначении с другими миелосупрессивными препаратами, необходима коррекция дозы препаратов. Предшествующая или одновременно проводимая лучевая терапия может потребовать снижения дозы фторурацила. При одновременном назначении с антрациклинами возможно повышение их кардиотоксических эффектов. Не следует назначать аминофеназон, фенилбутазон и сульфониламиды до и во время лечения фторурацилом. Одновременное применение аллопуринола может снижать как токсичность, так и эффективность фторурацила. Эффективность фторурацила может быть снижена при одновременном применении хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофулвина и изониазида. Вакцинация: Фторурацил подавляет иммунную систему, тем самым нарушая иммунный ответ. Вакцинация живыми вакцинами может привести к повышению репликации вирусов. Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при одновременном введении фторурацила и митомицина. Несовместимость Фторурацил ФаРес® необходимо разводить только в изотоническом растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%). Фторурацил нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одной инфузии, за исключением фолината натрия. Фолинат кальция Фторурацил не следует смешивать в одном флаконе с фолинатом кальция по причине возможного образования осадка. Было показано, что фторурацил 50 мг/мл не совместим с фолинатом кальция (натрия) в концентрации 20 мг/мл, независимо от присутствия 5% водного раствора декстрозы, при хранении при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C. Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими лекарственными средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, винорелбин и препараты для парентерального питания.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в физиологическом растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%) подтверждена в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения раствор препарата необходимо использовать незамедлительно. Если препарат не использован незамедлительно, медицинские сотрудники несут ответственность за время и условия хранения. Если разведение препарата проведено в стандартных асептических условиях, растворы препарата можно хранить не более 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищенном от света месте. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре не ниже 15 °С и не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте! При хранении при более низкой температуре может образовываться осадок. Поэтому перед применением необходимо проверить препарат на наличие осадка. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 40 °С – 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Эта процедура не влияет на качество препарата.