Хефия™ раствор 40 мг/0.4 мл

Один шприц содержит активное вещество – адалимумаб 40 мг (40 мг/0.8 мл) и 20 мг (20 мг/0.4 мл) вспомогательные вещества: кислота адипиновая, кислоты лимонной моногидрат, натрия хлорид, маннитол, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса От бесцветного до светло-желтоватого цвета раствор.

Ревматоидный артрит Препарат Хефия™ (в комбинации с метотрексатом) показан для: - лечения средней и высокой степени активности ревматоидного артрита у взрослых пациентов с непереносимостью НПВП, модифицирующие течение болезни, включая метотрексат - лечения тяжелой формы активного и прогрессивного ревматоидного артрита у взрослых, не получавших предварительного лечения метотрексатом. Препарат Хефия™ может применяться в режиме монотерапии в случае непереносимости метотрексата или в случаях, когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. Препарат Хефия™ продемонстрировал снижение частоты прогрессирования повреждения суставов, что было подтверждено рентгенографией, и улучшение функционального статуса при применении в комбинации с метотрексатом. Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Препарат Хефия™ в сочетании с метотрексатом показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась непереносимость НПВП, модифицирующих течение болезни БПВП (базисные противовоспалительные препараты). Препарат Хефия™ можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. Адалимумаб не изучался у детей в возрасте до 2 лет. Энтезит-ассоциированный артрит Препарат Хефия™ предназначен для лечения активного энтезит-ассоциированного артрита у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, которые не дали надлежащий ответ на традиционную терапию или продемонстрировали ее непереносимость. Аксиальный спондилоартрит Анкилозирующий спондилит (АС) Препарат Хефия™ показан для лечения у взрослых пациентов с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых наблюдалось отсутствие надлежащего ответа на традиционную терапию. Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения Препарат Хефия™ показан для лечения у взрослых пациентов с активным аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения с объективными признаками воспаления по результатам повешенного уровня СРБ и МРТ, в случае отсутствия надлежащего ответа или непереносимости НПВП. Псориатический артрит (ПсА) Препарат Хефия™ показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, когда реакция на терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами, была недостаточной. Было показано, что адалимумаб замедляет прогрессирование повреждений периферических суставов, измеряемого рентгенографически, у пациентов с симметричной полиартикулярной формой заболевания и для улучшения функционального состояния. Псориаз Препарат Хефия™ предназначен для лечения умеренного и тяжелого хронического бляшечного псориаза у взрослых пациентов, которым показана системная терапия. Педиатрический бляшечный псориаз Препарат Хефия™ предназначен для лечения хронического бляшечного псориаза у детей и подростков в возрасте от 4 лет при отсутствии надлежащего ответа на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказаны. Гнойный гидраденит (ГГ) Препарат Хефия™ показан для лечения активного гнойного гидраденита от умеренной до тяжелой (инверсные угри) у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, у которых отсутствует адекватный ответ на традиционную системную терапию ГГ. Болезнь Крона (БК) Препарат Хефия™ показан для лечения у взрослых пациентов с болезнью Крона средней и высокой степени активности при неэффективности традиционной терапии кортикостериодами и/или иммунодепрессантами; или у которых наблюдается непереносимость или медицинские противопоказания к таким методам лечения. Болезнь Крона (БК) у детей Препарат Хефия™ показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей от 6 лет при неэффективности традиционной терапии, включая первичную нутритивную терапию и кортикостероиды и/или иммуномодуляторы; или у которых наблюдается непереносимость или противопоказания к таким методам лечения. Язвенный колит (ЯК) Препарат Хефия™ показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, у которых традиционная терапия, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, недостаточно эффективна, плохо переносится или противопоказана. Язвенный колит у детей Препарат Хефия™ показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, у которых традиционная терапия, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, недостаточно эффективна, плохо переносится или противопоказана. Увеиты Хефия™ показан для лечения неинфекционного промежуточного, заднего увеита или панувеита у взрослых пациентов с неадекватным ответом на кортикостероиды, у пациентов, нуждающихся в кортикостероидной терапии низкими дозами, или у тех, у кого лечение кортикостероидами нецелесообразно. Увеит у детей Хефия™ показан для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых традиционная терапия недостаточно эффективна, плохо переносится или противопоказана.

Код ATХ L04AB04 ЛП является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом). Механизм действия Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует биологическую функцию ФНО, блокируя его взаимодействие с рецепторами ФНО на клеточной поверхности р55 и р75. Адалимумаб также модулирует биологические реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с при IC50 равной 0,1-0,2 нмоль). Фармакодинамические эффекты После лечения Адалимумабом наблюдалось быстрое снижение уровней острой фазы реактантов воспаления (C-реактивный белок (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ)) и сывороточных цитокинов (IL-6) по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ревматоидным артритом. Сывороточные уровни матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3), которые вызывают ремоделирование тканей, ответственных за разрушение хрящевой ткани, также снизились после введения Адалимумаба. У пациентов, получавших Адалимумаб, было отмечено улучшение гематологических признаков хронического воспаления. Быстрое снижение уровней СРБ также наблюдалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом после лечения Адалимумабом. У пациентов с болезнью Крона наблюдалось уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркеры воспаления в толстой кишке, включая значительное снижение экспрессии ФНО-α. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали заживление слизистой у пациентов, получавших Адалимумаб. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит (РА) Адалимумаб был оценен у более чем 3000 пациентов во всех клинических исследованиях по ревматоидному артриту. Эффективность и безопасность Адалимумаба были оценены в пяти рандомизированных, двойных слепых и строго контролируемых исследованиях. Некоторые пациенты получали лечение продолжительностью до 120 месяцев. Боль в месте инъекции Адалимумаба 40 мг/0.4 мл оценивалась в двух рандомизированных однократно-слепых двухпериодных перекрестных исследованиях с активным контролем. В исследовании РА I был обследован 271 пациент с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, в возрасте 18 лет и старше, которым не удалось пройти терапию хотя бы одним болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом и они имели недостаточную реакцию на метотрексат в дозах от 12.5 до 25 мг (10 мг при непереносимости метотрексата) каждую неделю при постоянной дозе метотрексата на уровне 10-25 мг каждую неделю. Дозы 20, 40 или 80 мг Адалимумаба или плацебо принимались раз в две недели в течение 24 недель. Во втором исследовании РА было обследовано 544 пациента с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, в возрасте 18 лет и старше, которым не удалось пройти терапию хотя бы одним болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом. Дозы 20 или 40 мг Адалимумаба вводились путем подкожных инъекций раз в две недели с плацебо в разные недели или каждую неделю в течение 26 недель; плацебо вводили каждую неделю с одной и той же продолжительностью. Никакие другие болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, не допускались. В исследовании РА III было обследовано 619 пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени тяжести, в возрасте 18 лет и старше, и которые не реагировали на метотрексат в дозах от 12.5 до 25 мг или не переносили 10 мг метотрексата каждую неделю. В этом исследовании участвовало три группы. Первая группа получала инъекции плацебо каждую неделю в течение 52 недель. Вторая группа получала 20 мг Адалимумаба каждую неделю в течение 52 недель. Третья группа получала 40 мг Адалимумаба раз в две недели с инъекциями плацебо в разные недели. По завершении первых 52 недель 457 пациентов были включены в открытую расширенную фазу исследования, в которой 40 мг Адалимумаба/Метотрексата вводили раз в две недели до 10 лет. В исследовании РА в основном оценивали безопасность у 636 пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, в возрасте 18 лет и старше. Пациентам разрешалось принимать либо болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, либо оставаться на ранее предписанной ревматологической терапии при условии стабильности терапии в течение как минимум 28 дней. Эти методы лечения включают соли метотрексата, лефлуномида, гидроксихлорохина, сульфасалазина и/или соли золота. Пациенты рандомизировано принимали по 40 мг Адалимумаба или плацебо раз в две недели в течение 24 недель. В исследовании РА V было обследовано 799 взрослых пациентов, не получавших Метотрексат, с умеренно-тяжелым активным ранним ревматоидным артритом (средняя продолжительность заболевания менее 9 месяцев). В данном исследовании оценивали эффективность Адалимумаба 40 мг раз в две недели в комбинированной терапии с метотрексатом, Адалимумаб 40 мг раз в две недели и монотерапии метотрексатом в снижении признаков и симптомов, а также скорости прогрессирования повреждения суставов при ревматоидном артрите в течение 104 недель. По завершении первых 104 недель 497 пациентов были включены в открытую расширенную фазу, в которой 40 мг Адалимумаба вводили раз в две недели в течение до 10 лет. В исследованиях РА VI и VII было обследовано 60 пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени в возрасте 18 лет и старше. Зарегистрированные пациенты либо принимали Адалимумаб 40 мг/0.8 мл в настоящее время и у которых оценивали среднюю величину боли в месте инъекции размером как минимум 3 см (при VAS 0-10 см), либо являлись субъектами, не получавшими биологическую терапию и начинали прием Адалимумаба 40 мг/0.8 мл. Пациенты рандомизировано получали однократную дозу Адалимумаба 40 мг/0.8 мл или Адалимумаб 40 мг/0.4 мл с последующей однократной инъекцией оппозитного лечения при следующей дозе. Первичной конечной точкой в исследованиях РА I, II и III и вторичной конечной точкой в исследовании IV РА считался процент пациентов, которые достигли реакции ACR 20 на 24 или 26 неделе. Первичной конечной точкой в исследовании V РА считался процент пациентов, которые достигли реакции ACR 50 на 52 неделе. Исследования RA III и V имели дополнительную первичную конечную точку на 52 неделе- замедление прогрессирования заболевания (по результатам рентгенографии). Исследование РA III также имело первичную конечную точку изменений в качестве жизни. Первичной конечной точкой в исследованиях РА VI и VII считалась боль в месте инъекции сразу после инъекции, измеренная с помощью VAS 0-10 см. ACR ответ Процент пациентов, получавших Адалимумаб, достигших ACR 20, 50 и 70 ответов, был постоянным в исследованиях РА I, II и III. Результаты ответов пациентов при применении Адалимумаб по 40 мг раз в две недели приведены в Таблице 8. Таблица 8. ACR ответы в плацебо-контролируемых исследованиях (процент пациентов) Ответ — РА исследование Ia** — РА исследование IIa** — РА исследование IIIa** Плацебо/ MTXc n=60 — Адалимумабb/ MTXc n=63 — Плацебоb n=110 — Адалимумабb n=113 — Плацебо/ MTXc n=200 — Адалимумабb/ MTXc n=207 ACR 20 6 мес — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3% 12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 24.0% — 58.9% ACR 50 6 мес — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1% 12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 9.5% — 41.5% ACR 70 6 мес — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8% 12 мес — н/п — н/п — н/п — н/п — 4.5% — 23.2% а исследования РA I через 24 недели, исследование РA II через 26 недель и исследование РA III через 24 и 52 недели b 40 мг Адалимумаба вводят раз в две недели c MTX = Метотрексат ** р <0.01, Адалимумаб в сравнении с плацебо В исследованиях РA I-IV все отдельные компоненты критериев ACR ответа (количество болезненных и опухших суставов, оценка активности и боли врачом и пациентом, показатели индекса инвалидности (ПИИ) и значения CRP (мг/дл)) улучшились через 24 или 26 недель по сравнению с плацебо. В исследовании РA III эти улучшения сохранялись в течение 52 недель. В открытом расширенном исследовании РА III большинство пациентов, которые имели ACR ответ, поддерживали ответ при последующем наблюдении в течение 10 лет. Из 207 пациентов, которые рандомизировано принимали Адалимумаб 40 мг раз в две недели, 114 пациентов продолжали принимать Адалимумаб 40 мг раз две недели в течение 5 лет. Среди них 86 пациентов (75,4%) имели 20 ACR ответов; 72 пациента (63,2%) имели 50 ACR ответов; и 41 пациент (36%) имели 70 ACR ответов. Из 207 пациентов 81 пациент продолжал принимать Адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение 10 лет. Среди них 64 пациента (79,0%) имели 20 ACR ответов; 56 пациентов (69,1%) имели 50 ACR ответов; и 43 пациента (53,1%) имели 70 ACR ответов. В исследовании РА IV 20 ACR ответов у пациентов, получавших Адалимумаб вместе со стандартной медицинской помощью, наблюдались статистически значимые улучшения в сранении спациентами, получавшими плацебо вместе со стандартной медицинской помощью (р <0,001). В исследованиях РА I-IV пациенты, получавшие Адалимумаб, достигли статистически значимых 20 и 50 ACR ответов по сравнению с плацебо уже через одну-две недели после начала лечения. В исследовании РA пациенты с ранним ревматоидным артритом, которые не получали метотрексат, комбинированная терапия Адалимумабом и метотрексатом приводила к более быстрым и значительно более высоким ACR ответам, чем монотерапия метотрексатом и монотерапия Адалимумабом на 52 неделе, и ответы поддерживались на 104 неделе (см. Таблицу 9). Таблица 9. ACR ответы в исследовании РА V (процент пациентов) Ответ — MTX n=257 — Адалимумаб n=274 — Адалимумаб/ MTX n=268 — p-значениеa — p-значениеb — p-значениеc ACR 20 Нед. 52 — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — < 0.001 — 0.043 Нед. 104 — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — < 0.001 — 0.140 ACR 50 Нед. 52 — 45.9% — 41.2% — 61.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.317 Нед. 104 — 42.8% — 36.9% — 59.0% — < 0.001 — < 0.001 — 0.162 ACR 70 Нед. 52 — 27.2% — 25.9% — 45.5% — < 0.001 — < 0.001 — 0.656 Нед. 104 — 28.4% — 28.1% — 46.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.864 а. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни. b. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни с. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни В открытом расширенном исследовании РA V, показатели ACR ответа поддерживались в течение 10 лет. Из 542 пациентов, которые рандомизированно принимали Адалимумаб 40 мг каждую неделю, 170 пациентов продолжали принимать Адалимумаб 40 мг раз в две неделю в течение 10 лет. Среди них 154 пациента (90,6%) имели 20 ACR ответов; 127 пациентов (74,7%) имели 50 ACR ответов; и 102 пациента (60,0%) имели 70 ACR ответов. На 52 неделе у 42,9% пациентов, получавших комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, была достигнута клиническая ремиссия (DAS28 (CRP) <2,6) по сравнению с 20,6% пациентов, получавших монотерапию Метотрексатом, и 23,4% пациентов, получавших монотерапию Адалимумабом. Комбинированная терапия Адалимумабом/Метотрексатом клинически и статистически превосходила монотерапию Метотрексатом (р <0,001) и Адалимумабом (р <0,001) в достижении низкого состояния заболевания у пациентов с недавно диагностированным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени. Ответ для двух монотерапевтических групп был одинаковым (р = 0,447). Из 342 субъектов, которые рандомизированно проходили монотерапию Адалимумабом или комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, участвовавших в открытом расширенном исследовании, 171 пациент завершил 10-летнее лечение Адалимумабом. Среди них 109 пациентов (63,7%) достигли ремиссии через 10 лет. Рентгенографический ответ В исследовании РA III, где средняя продолжительность ревматоидного артрита у пациентов, получавших Адалимумаб, составляла приблизительно 11 лет, структурное повреждение сустава оценивалось рентгенологически и выражалось в виде изменения в модифицированном общем счёте Шарпа (TSS) и его компонентах, показателях эрозии и сужении суставного пространства. Пациенты, принимавшие Адалимумаб/Метотрексат, продемонстрировали значительно меньшее рентгенографическое прогрессирование, чем пациенты, получавшие исключительно Метотрексат через 6 и 12 месяцев (см. Таблицу 8). В открытом расширенном РА исследовании III снижение скорости прогрессирования структурного повреждения сохраняется в течение 8 и 10 лет в подгруппе пациентов. Через 8 лет 81 из 207 пациентов, первоначально получавших Адалимумаб 40 мг раз в неделю, прошли рентгенологическое обследование. Среди них у 48 пациентов не наблюдалось прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от базового уровня mTSS на 0,5 или менее. Через 10 лет 79 из 207 пациентов, которые первоначально получали Адалимумаб 40 мг раз в неделю, прошли рентгенологическое обследование. Среди них у 40 пациентов не наблюдалось прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от базового уровня mTSS на 0,5 или менее. Таблица 10. Среднее рентгенографическое изменение в течение 12 месяцев в исследовании РА III Плацебо/MTXa — Адалимумаб/MTX 40 мг раз в две недели — Плацебо/MTX- Адалимумаб/ MTX (95% Доверительный интервалb) — p-значение Общий счёт Шарпа — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — < 0.001c Показатель эрозии — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — < 0.001 Показатель JSNd — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002 а метотрексат b 95% доверительные интервалы для различий в показателях изменения между метотрексатом и адалимумабом c На основе анализа классификации d Сужение суставного пространства В исследовании РA V структурное повреждение сустава оценивалось путем рентгенологического обследования и выражалось в качестве изменения в модифицированном Общем счете Шарпа см. Таблицу 11. Таблица 11. Среднее рентгенографическое изменение на Неделе 52 в исследовании РА V MTX n=257 (95% доверительный интервал) — Адалимумаб n=274 (95% доверительный интервал) — Адалимумаб /MTX n=268 (95% доверительный интервал) — p-значениеа — p-значениеи — p-значениес Общий счёт Шарпа — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — < 0.001 — 0.0020 — < 0.001 Показатель эрозии — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — < 0.001 — 0.0082 — < 0.001 Показатель JSNd — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — < 0.001 — 0.0037 — 0.151 а. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни. b. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни с. р-значение является результатом парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни Через 52 и 104 недели леченияпроцент пациентов без прогрессирования (изменение по сравнению с исходным уровнем в модифицированном общем счете Шарпа ≤ 0,5) был значительно выше при комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом (63,8% и 61,2% соответственно) по сравнению с монотерапией метотрексатом (37,4 % и 33,5% соответственно, р <0,001) и монотерапией адалимумабом (50,7%, р <0,002 и 44,5%, р <0,001 соответственно). В открытом расширенном исследовании РА V среднее изменение по сравнению с исходным уровнем на 10-м году в модифицированном общем счете Шарпа составило 10,8, 9,2 и 3,9 у пациентов, первоначально рандомизировано проходивших монотерапию Метотрексатом, монотерапию Адалимумабом и комбинированную терапию Адалимумабом/Метотрексатом, соответственно. Соответствующие пропорции пациентов без радиографического прогрессирования составили 31,3%, 23,7% и 36,7% соответственно. Качество жизни и физические функции Качество жизни и физические функции, связанные со здоровьем, оценивались с использованием индекса инвалидности Анкеты оценки состояния здоровья (HAQ) в четырех оригинальных приемлемых и строго контролируемых исследованиях, которые представляли собой заранее заданный первичный ожидаемый результат на 52 неделе исследования РA III. Все дозы/схемы приема Адалимумаба во всех четырех исследованиях показали статистически значимо более значительное улучшение индекса инвалидности HAQ от исходного уровня до 6-го месяца по сравнению с плацебо, а в исследовании РA III - то же самое наблюдалось на 52-й неделе. Результаты краткого опросника оценки общего состояния здоровья по всем дозам/схемам приема Адалимумаба во всех четырех исследованиях подтверждают эти выводы со статистически значимыми показателями суммарного физического компонента (PCS), а также статистически значимыми показателями боли и жизнеспособности для дозы 40 мг раз в две недели. Статистически значимое снижение утомляемости, измеряемое посредством функциональной оценки баллов Опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT), наблюдалось во всех трех исследованиях, в которых оно оценивалось (исследования РА I, III, IV). В исследовании РA III большинство пациентов, достигших улучшения физических функций и продолжавших лечение, сохраняли улучшение в течение 520 недели (120 месяцев) открытого лечения. Улучшение качества жизни измерялось до 156-й недели (36 месяцев), и в течение этого времени улучшение сохранялось. В исследовании РА V улучшение индекса инвалидности HAQ и физического компонента Пункта 36 показало большее улучшение (p <0,001) при комбинированной терапии Адалимумабом/Метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом и монотерапией адалимумабом на 52-й неделе, которое поддерживалось до 104-й недели. Среди 250 субъектов, которые завершили открытое расширенное исследование, улучшение физической функции сохранялось в течение 10 лет лечения. Боль в месте инъекции Для объединенных перекрестных исследований РA VI и VII, статистически значимое различие боли в месте инъекции сразу после введения дозы наблюдалось между 40 мг/0.8 мл адалимумаба и 40 мг/0.4 мл адалимумаба (среднее значение VAS 3.7 см в сравнении с 1.2 см, шкала 0-10 см, р <0.001). Что составило 84% от среднего значения снижения боли в месте инъекции. Аксиальный спондилоартрит Анкилозирующий спондилит (АС) Адалимумаб 40 мг раз в две недели оценивали у 393 пациентов в двух рандомизированных 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (средний исходный балл активности болезни [Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI)] 6.3 во всех группах), которые имели недостаточный ответ на традиционную терапию. Семьдесят девять (20,1%) пациентов получали одновременно болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, и 37 (9,4%) пациентов - глюкокортикоиды. За слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали Адалимумаб 40 мг раз в две недели подкожно в течение дополнительных 28 недель. Субъекты (n = 215, 54,7%), которым не удалось достичь ASAS 20 через 12 недель или 16 или 20, получали Адалимумаб 40 мг подкожно с ранним открытым переходом на 40 мг раз в две недели и впоследствии рассматривались как не отвечающие в статистических двойных слепых анализах. В более крупном исследовании AS при участии 315 пациентов, результаты показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов анкилозирующего спондилита у пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо. Значительный ответ впервые наблюдался на неделе 2 и сохранялся в течение 24 недель (Таблица 12). Таблица 12. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании AS - Исследование I Снижение признаков и симптомов Ответ — Плацебо N = 107 — Адалимумаб N = 208 ASASa 20 Неделя 2 — 16% — 42%*** Неделя 12 — 21% — 58%*** Неделя 24 — 19% — 51%*** ASAS 50 Неделя 2 — 3% — 16%*** Неделя 12 — 10% — 38%*** Неделя 24 — 11% — 35%*** ASAS 70 Неделя 2 — 0% — 7%** Неделя 12 — 5% — 23%*** Неделя 24 — 8% — 24%*** BASDAIb 50 Неделя 2 — 4% — 20%*** Неделя 12 — 16% — 45%*** Неделя 24 — 15% — 42%*** ***, ** Статистически значимо при p <0,001, <0,01 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо на Неделе 2, 12 и 24 а Оценки при анкилозирующем спондилите b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом У пациентов, получавших Адалимумаб, наблюдалось значительно большее улучшение на 12-й неделе, которое сохранялось на протяжении 24-й недели как в опроснике SF36, так и в опроснике качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL). Подобные тенденции (не все статистически значимые) наблюдались в более раннем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II у 82 взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом. Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения (nr-axSpA). В исследовании nr-axSpA I оценивал пациентов с активным nr-axSpA. Исследование nr-axSpA II представляло собой исследование отмены лечения у пациентов с активным nr-axSpA, у которых была достигнута ремиссия во время открытого лечения Адалимумабом. Исследование nr-axSpA I В исследовании nr-axSpA I, Адалимумаб 40 мг раз в две недели оценивался у 185 пациентов в рандомизированном, 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с активным nr-axSpA (средний исходный показатель активности заболевания [Индекс активности заболевания (BASDAI)] составил 6.4 для пациентов, получавших Адалимумаб, и 6.5 для пациентов, получавших плацебо), у которых наблюдался недостаточный ответ или непереносимость ≥1 НПВП, или противопоказание к НПВП. Тридцать три (18%) пациента получали одновременно болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, и 146 (79%) пациентов НПВП в начале исследования. За двойным слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали Адалимумаб 40 мг раз в две недели подкожно в течение дополнительных 144 недель. Результаты на 12 неделе показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA у пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо (Таблица 13). Таблица 13. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании Нр-АСпА I Двойное слепое исследование Ответ на 12 неделе — Плацебо N = 94 — Адалимумаб N = 208 ASASa 40 — 15% — 36%*** ASAS 20 — 31% — 52%** ASAS 5/6 — 6% — 31%*** ASAS частичная ремиссия — 5% — 16%* BASDAIb 50 — 15% — 35%** ASDASс,d,e — -0.3 — -1.0*** ASDAS неактивное заболевание — 4% — 24%*** hs-CRPd,f,g — -0.3 — -4.7*** SPARCCh МРТ крестцово-подвздошных суставовd,j — -0.6 — -3.2** SPARCC МРТ Позвоночникd,j — -0.2 — -1.8** а Оценка Международного Сообщества Лечения Спондилоартрита b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом с Оценка активности заболевания анкилозирующим спондилитом d Среднее изменение от исходного значения е n = 91 плацебо и n = 87 Адалимумаб f C-реактивный белок высокой чувствительности (мг/л) g n = 73 плацебо и n = 70 Адалимумаб h Канадский Консорциум по исследованию спондилоартрита i n = 84 плацебо и Адалимумаб j n = 82 плацебо и n = 85 Адалимумаб ***, **, * Статистически значимо при p <0.001, <0.01 и < 0.05, соответственно, для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо В открытом расширенном исследовании, улучшение признаков и симптомов поддерживалось с помощью терапии Адалимумабом до 156-й недели. Ингибирование воспаления У пациентов, получавших Адалимумаб, через 156 и 104 недели наблюдалось значительное улучшение признаков воспаления, измеренных с помощью hs-CRP и МРТ как крестцово-подвздошных суставов, так и позвоночника, соответственно. Качество жизни и физические функции Качество жизни и физические функции, обусловленные здоровьем, оценивались с помощью опросников HAQ-S и SF-36. Адалимумаб продемонстрировал статистически значимо большее улучшение общего балла HAQ-S и балла физического компонента SF-36 (PCS) от исходного уровня до 12 недели по сравнению с плацебо. Улучшение качества жизни и физических функций, обусловленных здоровьем, поддерживалось в течение открытого расширенного исследования до 156-й недели. Исследование nr-axSpA II 673 пациента с активным nr-axSpA (средняя исходная активность заболевания [BASDAI] составляла 7.0), у которых наблюдался недостаточный ответ на ≥2 НПВП, или непереносимость, или противопоказание к НПВП, были включены в открытый период исследования nr-axSpA II в течение которого они получали Адалимумаб 40 мг в течение 28 недель. Эти пациенты также имели объективные признаки воспаления в крестцово-подвздошных суставах или позвоночнике, подтвержденные МРТ или повышенным hs-CRP. Пациенты, которые достигли устойчивой ремиссии в течение, по меньшей мере, 12 недель (N = 305) (ASDAS <1,3 через 16, 20, 24 и 28 недель) во время открытого периода, затем рандомизированно либо продолжили лечение Адалимумабом 40 мг раз в две недели (N = 152) или плацебо (N = 153) в течение дополнительных 40 недель в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде (общая продолжительность исследования 68 недель). Субъектам, у которых внезапно обострилось заболевание в течение двойного слепого периода, было разрешено принимать Адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение как минимум 12 недель. Первичным ожидаемым результатом эффективности являлась часть пациентов без внезапного обострения к 68-ой неделе исследования. Обострение было определено в качестве ASDAS ≥ 2,1 в ходе двух последовательных визитах с интервалом в четыре недели. У большей части пациентов, принимавших Адалимумаб, в течение двойного слепого периода не наблюдалось внезапного обострения заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (70,4% в сравнении с 47,2%, р <0,001) (рис. 1). Рис. 1: Кривые Каплана-Мейера, обобщающие время возникновения обострения заболевания в исследовании nr-axSpA II Примечание: P = Плацебо (количество с повышенным риском (обострение)); A = АДАЛИМУМАБ (количество с повышенным риском (обострение)). Из 68 пациентов, у которых возникло обострение заболевания, в группе, назначенной для отмены лечения, 65 завершили 12-недельную резервную терапию Адалимумабом, из которых 37 (56.9%) достигли ремиссии (ASDAS <1.3) через 12 недель возобновления открытого лечения. К 68-ой неделе пациенты, получавшие непрерывное лечение Адалимумабом, продемонстрировали статистически значимое большее улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA по сравнению с пациентами, которым была назначена отмена лечения в течение двойного слепого периода исследования (Таблица 14). Таблица 14. Эффективность в плацебо-контролируемом исследовании nr-axSpA II Двойное слепое исследование Ответ на 68-й неделе — Плацебо N = 153 — Адалимумаб N = 152 ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%*** ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%*** ASASа частичная ремиссия — 26.8% — 42.1%** ASDASс неактивное заболевание — 33.3% — 57.2%*** Частичное обострениеd — 64.1% — 40.8% а Оценка Международного Сообщества Лечения Спондилоартрита b Исходный уровень определяется в качестве открытого исходного уровня при наличии у пациентов активного заболевания. с Оценка активности заболевания анкилозирующим спондилитом d Частичное обострение заболевания определяется как ASDAS ≥ 1,3, но <2,1 при 2 последовательных визитах. ***, **, * Статистически значимо при p <0.001 и <0.01, соответственно, для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо Псориатический артрит Адалимумаб, 40 мг раз в две недели, изучался у пациентов с псориатическим артритом от умеренной до тяжелой степени в двух плацебо-контролируемых исследованиях, исследованиях PsA I и II. В исследовании PsA I продолжительностью 24 недели участвовало 313 взрослых пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на нестероидную противовоспалительную лекарственную терапию, из которых примерно 50% принимали Метотрексат. В исследовании PsA II продолжительностью 12 недель участвовало 100 пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на терапию болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом. По завершении обоих исследований 383 пациента были включены в открытое расширенное исследование, в котором Адалимумаб 40 мг вводили раз в две недели. Данных за эффективность Адалимумаба у пациентов с анкилозирующей спондилит-подобной псориатической артропатией из-за небольшого количества пациентов включенных в исследование, недостаточно. Таблица 15. ACR ответ в плацебо-контролируемых исследованиях псориатического артрита (Процент пациентов) PsA исследование I — PsA исследование II Ответ — Плацебо N=162 — Адалимумаб N=151 — Плацебо N=49 — Адалимумаб N=51 ACR 20 Неделя 12 — 14% — 58%*** — 16% — 39%* Неделя 24 — 15% — 57%*** — н/п — н/п ACR 50 Неделя 12 — 4% — 36%*** — 2% — 25%*** Неделя 24 — 6% — 39%*** — н/п — н/п ACR 70 Неделя 12 — 1% — 20%*** — 0% — 14% * Неделя 24 — 1% — 23%*** — н/п — н/п *** р <0.001 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо * р <0.05 для всех сравнений между Адалимумабом и плацебо н/п Не применимо ACR ответы в исследовании PsA I являлись схожими при и без сопутствующей терапии метотрексатом. ACR ответы поддерживались в открытом расширенном исследовании до 136 недель. Рентгенографические изменения были оценены в исследованиях псориатического артрита. Рентгенограммы рук, запястий и ступней были получены на исходном уровне и на 24 неделе в течение двойного слепого периода, когда пациенты получали Адалимумаб или плацебо, и на 48 неделе, когда все пациенты принимали Адалимумаб в ходе открытого периода. Был использован модифицированный общий счёт Шарпа (mTSS), который включал дистальные межфаланговые суставы (т.е. не идентичен TSS, применяемому при ревматоидном артрите). Лечение Адалимумабом снизило скорость прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с лечением плацебо, измеренным по изменению от исходного уровня в mTSS (среднее ± SD) 0.8 ± 2,5 в группе плацебо (на неделе 24) по сравнению с 0.0 ± 1.9; (р <0.001) в группе, получающей Адалимумаб (на неделе 48). У субъектов, получавших Адалимумаб без радиографического прогрессирования от исходного уровня до 48 недели (n = 102), 84% продолжали демонстрировать отсутствие рентгенографического прогрессирования в течение 144 недель лечения. Пациенты, получавшие Адалимумаб, продемонстрировали статистически значимое улучшение физической функции, согласно оценке HAQ и краткого обследования состояния здоровья (SF 36), по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение физической функции продолжалось в течение открытого расширения до 136-й недели. Псориаз Безопасность и эффективность Адалимумаба изучались у взрослых пациентов с хроническим пятнистым псориазом (≥ 10% поражение BSA и индекс площади и тяжести псориаза (PASI) ≥ 12 или ≥ 10), которые являлись кандидатами на системную терапию или фототерапию в рандомизированном двойном слепом исследовании. 73% пациентов, зарегистрированных в исследованиях псориаза I и II, ранее проходили системную терапию или фототерапию. Безопасность и эффективность Адалимумаба были также изучены у взрослых пациентов с хроническим пятнистым псориазом от умеренной до тяжелой степени с сопутствующим псориазом кистей и/или стоп, и которые являлись кандидатами на системную терапию в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование псориаза III). В исследовании псориаза I (REVEAL) было оценено 1212 пациентов в течение трех периодов лечения. В период А пациенты получали плацебо или Адалимумаб в начальной дозе 80 мг, а затем по 40 мг раз в две недели, начиная раз в неделю после начальной дозы. Через 16 недель терапии пациенты, которые достигли, по меньшей мере, ответа PASI 75 (улучшение показателя PASI, по меньшей мере, на 75% относительно исходного уровня), перешли на период B и получали открыто по 40 мг Адалимумаба раз в две недели. Пациенты, которые поддерживали ответ ≥PASI 75 на 33-ей неделе и первоначально рандомизировано проходили активную терапию в период A, были повторно рандомизировано переведены на период C для получения 40 мг Адалимумаба раз в две недели либо плацебо в течение дополнительных 19 недель. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 18.9, а исходный балл Общей оценки врача (PGA) варьировался от «умеренного» (53% включенных субъектов) до «тяжелого» (41%) до «очень тяжелого» (6%). В исследовании псориаза II (CHAMPION) сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба с метотрексатом и плацебо у 271 пациента. Пациенты получали плацебо, начальную дозу MTX 7.5 мг, а затем доза увеличивалась до 12-ой недели с максимальной дозой 25 мг или начальной дозой 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) в течение 16 недель. Доступные данные, сравнивающие Адалимумаб и MTX после 16 недель терапии отсутствуют. Пациенты, получающие MTX, которые достигли ответа ≥PASI 50 на 8-й неделе и/или 12, не получали дальнейшего увеличения дозы. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 19.7, а исходный балл PGA варьировался от «легкого» (<1%) до «умеренного» (48%) до «тяжелого» (46%) до «очень тяжелого» (6%). Пациенты, участвующие во всех исследованиях псориаза фазы 2 и фазы 3, имели право участвовать в открытом расширенном исследовании, где Адалимумаб назначался в течение, по меньшей мере, дополнительных 108 недель. В исследованиях псориаза I и II первичным ожидаемым результатом являлся процент пациентов, которые достигли ответа PASI 75 от исходного уровня на 16-ой неделе (см. Таблицы 16 и 17). Таблица 16. Исследование псориаза I (REVEAL) – Результаты эффективности на 16-ой неделе Плацебо N=398 n (%) — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N=814 n (%) ≥ PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b PGA: четкий/минимальный — 17 (4.3) — 506 (62.2)b а Процент пациентов, достигших ответа PASI75, рассчитывался как скорректированный по центру показатель b р <0.001, Адалимумаб в сравнении с плацебо Таблица 17. Исследование псориаза II (CHAMPION) – Результаты эффективности на 16-ой неделе Плацебо N=53 n (%) — MTX N=110 n (%) — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N=108 n (%) ≥ PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6) a, b PASI 100 — 1 (1.9) — 8 (7.3) — 18 (16.7) c, d PGA: четкий/минимальный — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1) a, b a p < 0.001 Адалимумаб в сравнении с плацебо b p < 0.001 Адалимумаб в сравнении с метотрексатом c p < 0.01 Адалимумаб в сравнении с плацебо d p < 0.05 Адалимумаб в сравнении с метотрексатом В исследовании псориаза I 28% пациентов, которые являлись PASI 75 респондентами и повторно рандомизировано принимали плацебо на 33-ой неделе по сравнению с 5% пациентами, продолжавшими принимать Адалимумаб, p <0,001, наблюдалась «потеря достаточного ответа» (оценка PASI после 33-ей недели и на 52 неделе или раньше, что привело к ответу <PASI 50 относительно исходного уровня с минимумом 6-балльного увеличения показателя PASI по сравнению с 33 неделей). Из пациентов, которые утратили достаточный ответ после повторной рандомизации на плацебо, которые затем были включены в открытое расширенное исследование, 38% (25/66) и у 55% (36/66) восстановился ответ PASI 75 после 12 и 24 недель повторного лечения, соответственно. В общей сложности 233 респондента PASI 75 на неделе 16 и неделе 33 получали непрерывную терапию Адалимумабом в течение 52 недель в исследовании псориаза I и продолжали лечение Адалимумабом в открытом расширенном исследовании. PASI 75 и PGA с четкими или минимальными показателями ответа у таких пациентов составили 74.7% и 59.0%, соответственно, после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель). В анализе, в котором все пациенты, выбывшие из исследования в связи с побочными действиями или недостаточной эффективностью, или для которых повысили дозу, были признаны невосприимчивыми, PASI 75 и PGA с четкими или минимальными показателями ответа у таких пациентов составили 69.6% и 55.7%, соответственно, после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель). В общей сложности 347 стабильных респондентов приняли участие в оценке отмены и повторного лечения в открытом расширенном исследовании. В течение периода отмены симптомы псориаза возвращались с течением времени со средним временем рецидива (снижение до «умеренной» степени или ухудшение состояния PGA) примерно 5 месяцев. Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось возобновления симптомов в течение периода отмены. В общей сложности 76.5% (218/285) пациентов, которые участвовали в период повторного лечения, имели «четкий» или «минимальный» ответ PGA после 16 недель повторного лечения, независимо от того, наблюдался ли у них рецидив во время отмены (69.1% [123/178] и 88.8% [95/107] для пациентов, у которых наблюдался рецидив и у которых не наблюдался рецидив в течение периода отмены, соответственно). Подобные показатели безопасности наблюдались во время повторного курса лечения, как и до отмены. Значительные улучшения на 16 неделе по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо (исследования I и II) и MTX (исследование II) были продемонстрированы в DLQI (дерматологический индекс качества жизни). В исследовании I улучшения в суммарных баллах физического и умственного компонентов SF-36 также были значительными по сравнению с плацебо. В открытом расширенном исследовании для пациентов, у которых доза увеличивалась с 40 мг раз в две недели до 40 мг в неделю по причине ответа PASI ниже 50%, пациенты 26.4% (92/349) и 37.8% (132/349) достигли ответа PASI 75 на 12 и 24 неделе, соответственно. В исследовании псориаза III (REACH) сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба по сравнению с плацебо у 72 пациентов с хроническим пятнистым псориазом средней и тяжелой степени и псориазом кистей и/или стоп. Пациенты получали начальную дозу 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе статистически значимо большая часть пациентов, получавших Адалимумаб, достигла «четкого» или «почти четкого» PGA в отношении кистей рук и/или стоп по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (30.6% по сравнению с 4.3%, соответственно [P = 0,014)]). В исследовании псориаза IV сравнивались эффективность и безопасность Адалимумаба по сравнению с плацебо у 217 взрослых пациентов с псориазом ногтей от средней до тяжелой степени. Пациенты получали начальную дозу 80 мг Адалимумаба, а затем 40 мг раз в две недели (начиная раз в неделю после начальной дозы) или плацебо в течение 26 недель с последующим открытым лечением Адалимумабом еще в течение 26 недель. Оценки псориаза ногтей включали модифицированный индекс тяжести псориаза ногтей (mNAPSI), Общую оценку псориаза ногтей (PGAF) врачом и индекс тяжести псориаза ногтей (NAPSI) (см. Таблицу 18). Адалимумаб продемонстрировал преимущества лечения у пациентов с псориазом ногтей с различной степенью поражения кожи (BSA≥10% (60% пациентов) и BSA <10% и ≥5% (40% пациентов)). Таблица 18. Результаты эффективности исследования псориаза IV на 16, 26 и 52 неделях Ожидаемый результат — Неделя 16 Плацебо-контролируемое исследование — Неделя 26 Плацебо-контролируемое исследование — Неделя 52 Открытое исследование Плацебо N = 108 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 109 — Плацебо N = 108 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 109 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0 PGA-F четкий/мин-й и ≥2- улучшение оценки (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3 Процентное изменение общего количества ногтей NAPSI (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2 a p<0.001, Адалимумаб по сравнению с плацебо Пациенты, получавшие Адалимумаб, показали статистически значимые улучшения на 26 неделе по сравнению с плацебо в Индексе качества жизни при заболеваниях кожи. Гнойный гидраденит Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях и открытом расширенном исследовании у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом от умеренной до тяжелой степени (HS), которые были непереносимы, имели противопоказания или неадекватный ответ на лечение. по крайней мере, трехмесячный пробный курс системной антибактериальной терапии. Пациенты в HS-I и HS-II имели болезнь Херли стадии II или III с минимум 3 абсцессами или воспалительными узелками. В исследовании HS-I (PIONEER I) оценивали 307 пациентов с 2 периодами лечения. В периоде А пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе и 40 мг каждую неделю, начиная с 4-й по 11-ю неделю. Сопутствующее применение антибиотиков не разрешалось во время исследования. После 12 недель терапии пациенты, получавшие адалимумаб в периоде A, были повторно рандомизированы в период B в 1 из 3 групп лечения (адалимумаб 40 мг каждую неделю, адалимумаб 40 мг каждые две недели или плацебо с 12 по 35 неделю). Пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо в периоде А, получали адалимумаб в дозе 40 мг каждую неделю в периоде B. В исследовании HS-II (PIONEER II) оценивали 326 пациентов с 2 периодами лечения. В периоде А пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе и 80 мг на 2-й неделе и 40 мг каждую неделю, начиная с 4-й по 11-ю неделю. 19,3% пациентов продолжали исходную пероральную терапию антибиотиками в течение периода изучения. После 12 недель терапии пациенты, получавшие адалимумаб в периоде A, были повторно рандомизированы в период B в 1 из 3 групп лечения (адалимумаб 40 мг каждую неделю, адалимумаб 40 мг каждые две недели или плацебо с 12 по 35 неделю). Пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо в периоде А, получали плацебо в периоде B. Пациенты, участвовавшие в исследованиях HS-I и HS-II, имели право участвовать в открытом расширенном исследовании, в котором адалимумаб в дозе 40 мг вводили каждую неделю. Средняя экспозиция во всей популяции адалимумаба составила 762 дня. На протяжении всех 3 исследований пациенты ежедневно использовали местные антисептики. Клиническая эффективность Снижение воспалительных поражений и предотвращение обострения абсцессов и дренирующих свищей оценивали с помощью Клинической реакции на гнойный гидраденит (HiSCR; снижение общего количества абсцесса и количества воспалительных узлов, по меньшей мере, на 50% без увеличения количества абсцессов и увеличения количества дренирующих свищей относительно до исходного уровня). Снижение связанной с ГГ кожной боли оценивалось с помощью числовой шкалы оценок у пациентов, которые участвовали в исследовании с исходным показателем 3 или более по 11-балльной шкале. На 12-ой неделе значительно более высокая доля пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с плацебо, достигла HiSCR. На 12-ой неделе у значительно более высокой доли пациентов в исследовании HS-II наблюдалось клинически значимое снижение связанной с ГГ кожной боли (см. Таблицу 19). У пациентов, получавших Адалимумаб, значительно снизился риск внезапного обострения заболевания в течение первых 12 недель лечения. Таблица 19. Результаты эффективности через 12 недель, исследования ГГ I и II Исследование ГГ I — Исследование ГГ II Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в неделю — Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в неделю Клиническая реакция на гнойный гидраденит (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%) * — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%) *** ≥30% Снижение кожной болиb — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%) *** * P <0.05, *** P <0.001, Адалимумаб по сравнению с плацебо а Среди всех рандомизированных пациентов. b Среди пациентов с исходной оценкой кожной боли, связанной с ГГ ≥ 3, по числовой оценочной шкале 0 - 10; 0 = кожная боль отсутствует, 10 = очень сильная кожная боль. Лечение Адалимумабом 40 мг раз в неделю значительно снижает риск ухудшения абсцессов и дренирующих свищей. Приблизительно в два раза у большего количества пациентов в группе, принимавших плацебо, в первые 12 недель исследований HS-I и HS-II, по сравнению с пациентами в группе, принимавших Адалимумаб, наблюдалось ухудшение абсцессов (23.0% по сравнению с 1.4%, соответственно) и дренирующие свищи (30.0 % по сравнению с 13.9%, соответственно). На 12-й неделе по сравнению с плацебо наблюдалось более значительное улучшение качества жизни, обусловленного здоровьем кожи, которое оценивалось с помощью дерматологического индекса качества жизни (DLQI; исследования HS-I и HS-II), общая удовлетворенность пациентов медикаментозным лечением согласно Опроснику степени удовлетворенности лекарственным средством (TSQM; Исследования HS-I и HS-II), и физическое здоровье, оцененное суммарным баллом физического компонента SF-36 (Исследование HS-I). У пациентов с, по меньшей мере, частичным ответом на Адалимумаб 40 мг раз в неделю на 12-ой неделе, показатель HiSCR на 36-ой неделе был выше у пациентов, продолжавших прием Адалимумаба раз в неделю, чем у пациентов, у которых частота дозирования была снижена до 1 раза в две недели, либо у которых лечение было отменено (см. Таблицу 20). Таблица 20. Процентное соотношение пациентов, достигших HiSCRb через 24 и 36 недель после переназначения лечения с приема Адалимумаба раз в неделю на 12 неделе Плацебо (лечение отменено) N = 73 — Адалимумаб 40 мг раз в две недели N = 70 — Адалимумаб 40 мг раз в неделю N = 70 Неделя 24 — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%) Неделя 36 — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%) а Пациенты с хотя бы частичным ответом на Адалимумаб 40 мг раз в неделю черь 12 недель лечения. b Пациенты, отвечающие установленным протоколом критериям потери ответа или отсутствия улучшений, должны были прекратить участие в исследованиях и были включены в число лиц, не отвечающих на лечение. Среди пациентов, которые, по меньшей мере, имели частичный ответ на 12-й неделе и которые получали непрерывную еженедельную терапию Адалимумабом, показатель HiSCR на 48-й неделе составил 68.3%, а на 96-й неделе – 65.1%. Более длительное лечение Адалимумабом 40 мг раз в неделю в течение 96 недель не выявило новых данных о безопасности. Среди пациентов, у которых лечение Адалимумабом было отменено на 12 неделе в исследованиях HS-I и HS-II, показатель HiSCR через 12 недель после повторного введения Адалимумаба 40 мг раз в неделю вернулся к уровням, аналогичным тем, что наблюдались до отмены (56.0%). Болезнь Крона Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены более чем у 1500 пациентов с активной болезнью Крона умеренной или тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Был разрешен прием сопутствующих стабильных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих веществ, и 80% пациентов продолжали получать, по меньшей мере, один из этих препаратов. Индукцию клинической ремиссии (определяемой как CDAI <150) оценивали в двух исследованиях: исследование БК I (CLASSIC I) и CD исследование II (GAIN). В первом исследовании БК 299 пациентов, не подвергнутых воздействию ингибиторов ФНО, были рандомизировано определены в одну из четырех групп лечения; плацебо на 0-ой и 2-ой неделях, 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе и 80 мг 2-ой на неделе, 80 мг на 0-ой неделе и 40 мг на 2-ой неделе, и 40 мг на 0-ой неделе и 20 мг на 2-ой неделе. В исследовании БК II, 325 пациентов, которые утратили реакцию или имели непереносимость Инфликсимаба, были рандомизировано определены для получения либо 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе и 80 мг на 2-ой неделе, либо плацебо на 0-ой и 2-ой неделях. Первичные пациенты, у которых не возникло реакции, были исключены из исследований, и поэтому эти пациенты далее не оценивались. Поддержание клинической ремиссии оценивалось в исследовании БК III (CHARM). В исследовании БК III, 854 пациента открыто получали 80 мг на 0-ой неделе и 40 мг на 2-ой неделе. На 4-ой неделе пациенты рандомизировано принимали по 40 мг раз в две недели, 40 мг раз в неделю или плацебо с общей продолжительностью исследования 56 недель. Пациенты с клиническим ответом (снижение CDAI ≥ 70) на 4-ой неделе были разгруппированы и проанализированы отдельно от пациентов, у которых клинического ответа не возникло на 4-ой неделе. Постепенное снижение кортикостероидов было разрешено после 8-й недели. Исследование БК I и исследование БК II индукции ремиссии и частоты ответов представлены в Таблице 21. Таблица 21. Индукция клинической ремиссии и ответа (Процент пациентов) Исследование БК I: пациенты, не подвергнутые воздействию инфликсимаба — Исследование БК II: пациенты, подвергнутые воздействию инфликсимаба Плацебо N=74 — Адалимумаб 80/40 мг N = 75 — Адалимумаб 160/80 мг N = 76 — Плацебо N=166 — Адалимумаб 160/80 мг N = 159 Неделя 4 Клиническая ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%* Клинический ответ (CR-100) — 24% — 37% — 49%** — 25% — 38%** Все р-значения являются парными сравнениями процентных соотношений для Адалимумаба по сравнению с плацебо * р <0.001 ** р <0.01 Подобные показатели ремиссии наблюдались для схем индукции 160/80 мг и 80/40 мг к 8-й неделе, и побочные действия чаще отмечались в группе 160/80 мг. В исследовании БК III, на 4-ой неделе, 58% (499/854) пациентов имели клинический ответ и были обследованы в первичном анализе. Из тех, кто имел клинический ответ на 4-ой неделе, 48% ранее подвергались воздействию других ингибиторов ФНО. Поддержание частоты ремиссии и ответа представлено в таблице 22. Клинические результаты ремиссии оставались относительно постоянными независимо от предыдущего воздействия ингибиторов ФНО. Связанные с болезнью госпитализации и операции были статистически значимо снижены при применении Адалимумаба по сравнению с плацебо на 56-ой неделе. Таблица 22. Поддержание клинической ремиссии и ответа (Процент пациентов) Плацебо — Адалимумаб 40 мг раз в две недели — Адалимумаб 40 мг раз в неделю Неделя 26 — N = 170 — N = 172 — N = 157 Клиническая ремиссия — 17% — 40%* — 47%* Клинический ответ (CR-100) — 27% — 52%* — 52%* Пациенты в ремиссии без стероидов в течение > = 90 днейа — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)** Неделя 56 — N = 170 — N = 172 — N = 157 Клиническая ремиссия — 12% — 36%* — 41%* Клинический ответ (CR-100) — 17% — 41%* — 48%* Пациенты в ремиссии без стероидов в течение > = 90 днейа — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)** * р <0.001 для парных сравнений процентных соотношений Адалимумаба и плацебо ** p <0.02 для парных сравнений процентных соотношений Адалимумаба и плацебо а Из тех, кто получает кортикостероиды на исходном уровне Среди пациентов, у которых не возникло ответа на 4-й неделе, у 43% пациентов, принимавших Адалимумаб, появился ответ на 12-й неделе по сравнению с 30% пациентов, получавших плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что некоторые пациенты, у которых не возникло ответа на 4-й неделе, имеют положительный эффект от продолжения поддерживающей терапии до 12 недели. Терапия, продолжающаяся после 12 недели, не привела к значительно большему количеству ответов (см. раздел 4.2). 117/276 пациентов из исследования БК I и 272/777 пациентов из исследований БК II и III проходили как минимум 3 года открытой терапии Адалимумабом. 88 и 189 пациентов, соответственно, продолжали находиться в клинической ремиссии. Клинический ответ (CR-100) сохранялся у 102 и 233 пациентов, соответственно. Качество жизни В исследовании БК I и исследовании БК II статистически значимое улучшение общего балла по опроснику для больных ВЗК (IBDQ) было достигнуто на 4-ой неделе у пациентов, рандомизировано принимавших Адалимумаб 80/40 мг и 160/80 мг, по сравнению с плацебо и наблюдается на 26 и 56 неделе в исследовании БК III, а также в группах лечения Адалимумабом по сравнению с группой плацебо. Язвенный колит Безопасность и эффективность многократных доз Адалимумаба оценивали у взрослых пациентов с язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени (шкала Мейо от 6 до 12 с показателем по эндоскопической части от 2 до 3) в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании UC-I 390 пациентов, не принимавших ингибитор ФНО, рандомизировано получали плацебо на 0 и 2 неделе, 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, затем 80 мг на 2-ой неделе или 80 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, а затем 40 мг на 2-ой неделе. По окончании 2-ой недели пациенты в обеих группах, принимавших Адалимумаб, получали по 40 мг раз в две недели. Клиническая ремиссия (определенная как балл по шкале Мейо ≤ 2 без под балла > 1) была оценена на 8-ой неделе. В исследовании UC-II 248 пациентов получали 160 мг Адалимумаба на 0-ой неделе, 80 мг на 2-ой неделе, а затем 40 мг раз в две недели, а 246 пациентов получали плацебо. Клинические результаты были оценены в отношении индукции ремиссии на 8-ой неделе, а также в отношении поддержания ремиссии на 52-ой неделе. Пациенты, принимавшие 160/80 мг Адалимумаба, достигли клинической ремиссии по сравнению с плацебо на 8-0й неделе в статистически значимо большем процентном соотношении в исследовании UC-I (18% по сравнению с 9% соответственно, p = 0,031), а также исследовании UC-II (17% по сравнению с 9 % соответственно, р = 0,019). В исследовании UC-II среди тех, кто принимал Адалимумаб и находился в стадии ремиссии на 8-ой неделе, 21/41 (51%) находились на стадии ремиссии на 52-ой неделе. Результаты общей популяции исследования UC-II показаны в Таблице 23. Таблица 23. Ответ, Ремиссия и Заживление слизистых оболочек в исследовании UC-II (Процент пациентов) Пациент — Адалимумаб 40 мг раз в две недели Неделя 52 — N=246 — N=248 Клинический ответ — 18% — 30%* Клиническая ремиссия — 9% — 17%* Заживление слизистых оболочек — 15% — 25%* Без стероидная ремиссия в течение ≥ 90 днейа — 6% (N=140) — 13% * (N=150) Неделя 8 и 52 Устойчивый ответ — 12% — 24%** Устойчивая ремиссия — 4% — 8%* Устойчивое заживление слизистой оболочки — 11% — 19%* Клиническая ремиссия – балл шкалы Мейо ≤ 2 без подбалла > 1; Клиническим ответом является снижение по сравнению с исходным показателем по шкале Мейо ≥ 3 балла и ≥ 30% вместе со снижением подбалла ректального кровотечения [RBS] ≥ 1 или абсолютное значение RBS 0 или 1; * р <0.05 для парного сравнения Адалимумаба и плацебо ** p <0.001 для парного сравнения Адалимумаба и плацебо а Из тех, кто получает кортикостероиды на исходном уровне Из тех пациентов, у которых возникла ответная реакция на 8-ой неделе, 47% имели ответную реакцию, 29% находились в состоянии ремиссии, у 41% произошло заживление слизистой оболочки, и 20% находились в безстероидной ремиссии в течение ≥ 90 дней на 52-ой неделе. Приблизительно 40% пациентов в исследовании UC-II не прошли анти-ФНО лечение Инфликсимабом. Эффективность Адалимумаба у таких пациентов была ниже по сравнению с таковой у пациентов, не получавших анти-ФНО лечение. Среди пациентов, которые не прошли предшествующее анти-ФНО лечение, ремиссия на 52-ой неделе была достигнута у 3% при приеме плацебо и у 10% при приеме Адалимумаба. Пациенты, участвующие в исследовании UC-I и UC-II имели возможность перейти в открытое долговременное расширенное исследование (UC III). После 3 лет терапии Адалимумабом у 75% (301/402) продолжалась клиническая ремиссия по частичной шкале Мейо. Частота госпитализации В течение 52 недель исследований UC-I и UC-II наблюдались более низкие показатели госпитализаций по всем причинам и связанных с ЯК госпитализаций для группы, получавшей Адалимумаб, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Число госпитализаций по всем причинам в группе лечения Адалимумабом составляло 0.18 пациенто-лет по сравнению с 0.26 пациенто-лет в группе плацебо, и соответствующие показатели по госпитализациям, связанным с ЯК, составляли 0.12 пациенто-лет по сравнению с 0.22 пациенто-лет. Качество жизни В исследовании UC-II лечение Адалимумабом привело к улучшению балла в Опроснике для больных ВЗК (IBDQ). Увеит Безопасность и эффективность приема препарата Адалимумаб оценивались у взрослых пациентов с неинфекционным промежуточным, задним увеитом и панувеитом, за исключением пациентов с изолированным передним увеитом, в двух рандомизированных, двойных слепых исследованиях с контролем плацебо (УВ I и II). Пациенты получали плацебо или препарат Адалимумаб в начальной дозе 80 мг, после чего дозировка снижалась до 40 мг один раз в две недели, начиная со следующей недели после введения первой дозы. Допускались сопутствующие стабильные дозы одного небиологического иммуносупрессанта. В исследовании УВ I участвовало 217 пациентов с активным увеитом, несмотря на лечение кортикостероидами (преднизон внутрь в дозе от 10 до 60 мг/день). Все пациенты получали 2-недельную стандартизированную дозу преднизона 60 мг/день на момент включения в исследование с последующим обязательным снижением дозы с полным прекращением приема кортикостероидов к 15-й неделе. В исследовании УВ II оценивались 226 пациентов с неактивным увеитом, которым вначале требовалось длительное лечение кортикостероидами (преднизон внутрь от 10 до 35 мг/день) для контроля их заболевания. Впоследствии пациенты подвергались обязательному сокращению дозы с полным прекращением приема кортикостероидов к 19-й неделе. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было «время до констатации отсутствия эффекта терапии». Отсутствие эффекта терапии определялось многокомпонентным исходом на основе воспалительных хориоретинальных и/или воспалительных поражений сосудов сетчатки, уровня клеток передней камеры (ПК), степени помутнения стекловидного тела (СТ) и наилучшей корригированной остроты зрения (НКОЗ). Пациенты, завершившие исследования УВ I и УВ II, имели право на участие в неконтролируемом долгосрочном дополнительном исследовании с первоначально запланированной продолжительностью 78 недель. Пациентам разрешили продолжить прием исследуемого препарата после 78-й недели до тех пор, пока они не получат доступ к препарату Адалимумаб. Клинический ответ Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически значимое снижение риска неэффективности лечения у пациентов, получавших препарат Адалимумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 24). Оба исследования продемонстрировали ранний и устойчивый эффект от приема препарата Адалимумаб на частоту неэффективности лечения, по сравнению с плацебо (см. рисунок 2). Таблица 24. Время до констатации неэффективности лечения в исследованиях УВ I и УВ II Анализ Лечение — N — Неэффективность N (%) — Медиана времени до констатации неэффективности (месяцы) — ОРa — ДИ 95% для ОРa — Значение pb Время до констатации неэффективности терапии на 6-й неделе или после в исследовании УВ I Первичный анализ (ITT) Плацебо — 107 — 84 (78,5) — 3,0 — -- — -- — -- Адалимумаб — 110 — 60 (54,5) — 5,6 — 0,50 — 0,36, 0,70 — <0,001 Время до констатации неэффективности терапии на или после 2-й недели в исследовании УВ II Первичный анализ (ITT) Плацебо — 111 — 61 (55,0) — 8,3 — -- — -- — -- Адалимумаб — 115 — 45 (39,1) — НПОc — 0,57 — 0,39, 0,84 — 0,004 Примечание: неэффективность лечения на 6-й неделе или позже (исследование УВ I) или на 2-й неделе или позже (исследование УВ II) засчитывалась как событие. Прекращение участия в исследовании по причинам, не связанным с лечением, подвергалось цензуре на момент выбывания из исследования. a ОР адалимумаба, по сравнению с плацебо по пропорциональной регрессии рисков с лечением в качестве фактора b двустороннее значение P из логрангового критерия с НПО = не поддается оценке. Событие произошло менее чем у половины испытуемых из группы риска. Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера, обобщающие время до констатации неэффективности терапии на 6-й неделе или позже (исследование УВ I) или 2-й неделе (исследование УВ II) УРОВЕНЬ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ (%) ВРЕМЯ (МЕСЯЦЫ) Исследование УВ I Лечение ▬▬▬▬ Плацебо ▪▪▪▪▪▪▪ Адалимумаб УРОВЕНЬ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ (%) ВРЕМЯ (МЕСЯЦЫ) Исследование УВ II Лечение ▬▬▬▬ Плацебо ▪▪▪▪▪▪▪ Адалимумаб Примечание: P # = плацебо (количество событий/количество с риском события); A # = Адалимумаб (количество событий/количество с риском события). В исследовании УВ I статистически значимые различия в пользу адалимумаба и плацебо наблюдались для каждого компонента неэффективности лечения. В исследовании УВ II статистически значимые различия наблюдались только в отношении остроты зрения, но другие компоненты численно были в пользу адалимумаба. Из 424 пациентов, включенных в неконтролируемое долгосрочное продление исследований УВ I и УВ II, данные 60 пациентов были непригодными (например, из-за отклонений или из-за вторичных осложнений диабетической ретинопатии, из-за операции по удалению катаракты или витрэктомии) и исключены из первичного анализа эффективности. Из 364 оставшихся пациентов 269 подлежащих оценке пациентов (74%) достигли 78-ми недель открытого лечения адалимумабом. Основываясь на подходе к данным наблюдений, 216 (80,3%) находились в состоянии покоя (отсутствие активных воспалительных поражений, уровень клеток передней камеры (ПК) ≤0,5+, степень помутнения стекловидного тела (СТ) ≤0,5+) с сопутствующей дозой стероидов ≤7,5 мг в день, и 178 (66,2%) находились в состоянии покоя без приема стероидов. НКОЗ улучшилась или сохранялась (ухудшение <5 букв) в 88,6%/глаз на 78-й неделе. Данные после 78-й недели в целом соответствовали этим результатам, но количество задействованных пациентов после этого времени уменьшилось. В целом среди пациентов, которые прекратили исследование, 18% прекратили его, из-за нежелательных явлений и 8% - из-за недостаточного ответа на лечение адалимумабом. Качество жизни В обоих клинических исследованиях были измерены результаты пациентов, связанные со зрением, с использованием опросника NEI VFQ-25. Препарат Адалимумаб имел численное преимущество по большинству показателей со статистически значимыми средними различиями для общего зрения, глазной боли, зрения вблизи, ментального здоровья и общей оценки в исследовании УВ I, а также для общего зрения и ментального здоровья в исследовании УВ II. Эффекты, связанные со зрением, численно не в пользу препарата Адалимумаб для цветного зрения в исследовании УВ I и для цветного зрения, периферического зрения и зрения вблизи в исследовании УВ II. Иммуногенность Образование антител к Адалимумабу связано с повышенным клиренсом и снижением эффективности Адалимумаба. Не существует очевидной корреляции между наличием антител к Адалимумабу и возникновением побочных действий. Пациенты в исследованиях ревматоидного артрита I, II и III были протестированы в различные моменты времени на антитела к Адалимумабу в течение периода от 6 до 12 месяцев. В основных исследованиях антитела к Адалимумабу были выявлены у 5.5% (58/1053) пациентов, получавших Адалимумаб, по сравнению с 0.5% (2/370) пациентов, принимавших плацебо. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, заболеваемость составила 12.4% по сравнению с 0.6% при приеме Адалимумаба в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет антитела к Адалимумабу были выявлены у 15.8% (27/171) пациентов, получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, заболеваемость составила 25.6% (22/86) по сравнению с 5.9% (5/85) пациентов, когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет или в возрасте от 4 и выше весом <15 кг антитела к Адалимумабу были выявлены у 7% (1/15) пациентов, один пациент получал сопутствующий Метотрексат. У пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, антитела к Адалимумабу были выявлены у 10.9% (5/46) пациентов, получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 13.6% (3/22) по сравнению с 8.3% (2/24), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с псориатическим артритом антитела к Адалимумабу были выявлены у 38/376 субъектов (10%), получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 13.5% (24/178 субъектов) по сравнению с 7% (14 из 198 субъектов), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с анкилозирующим спондилитом антитела к Адалимумабу были выявлены у 17/204 субъектов (8.3%), получавших Адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующий Метотрексат, коэффициент заболеваемости составил 16/185 (8.6%) по сравнению с 1/19 (5.3%), когда Адалимумаб использовался в качестве дополнения к Метотрексату. У пациентов с аксиальным спондилоартритом, не подтвержденным рентгенограммой, антитела против Адалимумаба были выявлены у 8/152 субъектов (5.3%), которые непрерывно получали Адалимумаб. У пациентов с болезнью Крона антитела к Адалимумабу были выявлены у 7/269 субъектов (2.6%) и у 19/487 субъектов (3.9%) с язвенным колитом. У взрослых пациентов с псориазом антитела к Адалимумабу были выявлены у 77/920 субъектов (8.4%), получавших монотерапию Адалимумабом. У взрослых пациентов с пятнистым псориазом, получавших многолетнюю монотерапию Адалимумабом, которые участвовали в исследовании отмены и повторного лечения, уровень антител к Адалимумабу после повторного лечения (11 из 482 субъектов, 2.3%) был аналогичен уровню, наблюдавшемуся до отмены (11 из 590 субъектов, 1.9%). У пациентов детского возраста с псориазом антитела к Адалимумабу были выявлены у 5/38 субъектов (13%), получавших монотерапию Адалимумабом 0.8 мг/кг. У пациентов с умеренной и тяжелой формой гнойного гидраденита антитела к Адалимумабу были выявлены у 10/99 субъектов (10.1%), получавших Адалимумаб. У пациентов детского возраста с болезнью Крона активной формы средней и тяжелой степени уровень выработки антител к Адалимумабу у пациентов, получавших Адалимумаб, составил 3.3%. У взрослых пациентов с неинфекционным увеитом антитела к Адалимумабу были выявлены у 4.8% (12/249) пациентов, получавших Адалимумаб. Среди детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности уровень выработки антител к адалимумабу у пациентов, получавших адалимумаб, составил 3%. Поскольку анализы иммуногенности являются препаратспецифичными, сравнение уровней антител с таковыми по другим препаратам не целесообразно. 5.1.4. Дети Ювенильный идиопатический артрит (JIA) Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (pJIA) Безопасность и эффективность Адалимумаба оценивали в двух исследованиях (pJIA I и II) у детей с активным полиартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита, у которых были различные типы начала JIA (чаще всего ревматоидный фактор отрицательный или положительный полиартрит и распространенный олигоартрит). pJIA I Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах у 171 ребенка (4-17 лет) с полиартикулярным ЮИА. В открытой фазе исследования (OLLI) пациенты были разделены на две группы, получавшие MTX (Метотрексат) или не получавшие MTX. Пациенты, которые не принимали MTX, либо не подверглись воздействую препарата, либо были выведены из группы MTX по меньшей мере за две недели до введения исследуемого препарата. Пациенты принимали стабильные дозы НПВП и/или преднизона (≤ 0,2 мг/кг/день или максимум 10 мг/день). В фазе OL LI все пациенты получали 24 мг/м2 максимум 40 мг Адалимумаба раз в две недели в течение 16 недель. Распределение пациентов по возрасту и минимальной, средней и максимальной дозе, полученной во время фазы OLLI, представлено в Таблице 25. Таблица 25. Распределение пациентов по возрасту и дозе Адалимумаба во время фазы OLLI Возрастная группа — Количество пациентов на исходном уровне n (%) — Минимальная, средняя и максимальная доза от 4 до 7 лет — 31 (18.1) — 10, 20 и 25 мг от 8 до 12 лет — 71 (41.5) — 20, 25 и 40 мг от 13 до 17 лет — 69 (40.4) — 25, 40 и 40 мг Пациенты, демонстрирующие 30 ACR ответ в педиатрии на 16 неделе, имели право на рандомизированное участие в двойной слепой фазе (ДС) и получение либо Адалимумаба 24 мг/м2 максимум до 40 мг, либо плацебо раз в две недели в течение дополнительных 32 недель или до внезапного обострения болезни. Критерии внезапного обострения болезни были определены как ухудшение ≥ 30% от исходного уровня в ≥ 3 из 6 основных критериев ACR у детей, ≥ 2 активных объединений и улучшение > 30% не более чем в 1 из 6 критериев. Через 32 недели или при внезапном обострении болезни, пациенты имели право участвовать в открытой расширенной фазе. Таблица 26. Ped ACR 30 ответы в исследовании JIA Тип — MTX — без MTX Фаза OL-LI 16 недель Ped ACR 30 ответы (n/N) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86) Результаты эффективности Двойное слепое 32 недели — Адалимумаб/MTX (N = 38) — Плацебо/MTX (N = 37) — Адалимумаб (N = 30) — Плацебо (N = 28) Внезапное обострение болезни в конце 32 недели (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c Среднее время до внезапного обострения болезни — >32 недели — 20 недель — >32 недели — 14 недель а Ped ACR 30/50/70 ответы Неделя 48 значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо b р = 0.015 с р = 0.031 Среди тех, кто реагировал на 16 неделе (n = 144), ACR 30/50/70/90 ответы в педиатрии сохранялись до шести лет в фазе OLE у пациентов, получавших Адалимумаб на протяжении всего исследования. По всем 19 субъектам, из которых 11 из исходной возрастной группы от 4 до 12 и 8 из исходной возрастной группы от 13 до 17 лет получали лечение 6 лет или дольше. В целом ответы были лучше, и у меньшего количества пациентов вырабатывались антитела при лечении комбинацией Адалимумаба и Метотрексата по сравнению с одним Адалимумабом. Принимая во внимание эти результаты, Адалимумаб рекомендуется для использования в сочетании с MTX и для монотерапии у пациентов, которым применение MTX не подходит (см. раздел 4.2). pJIA II Безопасность и эффективность Адалимумаба оценивалась в открытом многоцентровом исследовании у 32 детей (от 2 до 4 лет или в возрасте от 4 лет и старше с массой тела менее 15 кг) с активным многосуставным ЮИА от умеренной до тяжелой степени. Пациенты получали Адалимумаб 24 мг/м2 площади поверхности тела (BSA) до 20 мг раз в две недели в виде однократной дозы посредством инъекции SC в течение по меньшей мере 24 недель. Во время исследования большинство субъектов принимали сопутствующий MTX, с меньшим количеством сообщений об использовании кортикостероидов или НПВП. На неделе 12 и неделе 24 PedACR30 ответ составил 93,5% и 90,0%, соответственно, с использованием подхода наблюдаемых данных. Части субъектов с PedACR 50 70/90 на неделе 12 и неделе 24 составила 90,3%/61,3%/38,7% и 83,3%/73,3%/36,7% соответственно. Среди тех, кто отвечал (детская реакция ACR 30) на 24-й неделе (n = 27 из 30 пациентов), детская реакция ACR 30 поддерживалась до 60 недель в фазе OLE у пациентов, которые получали Адалимумаб в течение этого периода времени. В целом, 20 пациентов получали лечение в течение 60 недель или дольше. Энтезит-ассоциированный артрит Безопасность и эффективность Адалимумаба были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 46 детей (от 6 до 17 лет) с умеренным энтезит-ассоциированным артритом. Пациенты рандомизировано получали либо Адалимумаб 24 мг/м2 площади поверхности тела (БСА), максимально до 40 мг, либо плацебо раз в две недели в течение 12 недель. За двойным слепым периодом следовал период без контроля плацебо (OL), в течение которого пациенты получали подкожно 24 мг/м2 BSA Адалимумаба до максимальной дозы 40 мг раз в две недели в течение дополнительных 192 недель. Первичным ожидаемым результатом являлось процентное изменение от исходного уровня до 12-й недели количества активных суставов с артритом (отек возник не из-за деформации или суставов с потерей движения плюс боль и/или болезненность), что было достигнуто со средним процентным снижением - 62,6 % (среднее значение процентного изменения -88,9%) у пациентов в группе, получающей Адалимумаб по сравнению с - 11,6% (среднее значение процентного изменения - 50,0%) у пациентов в группе, получающих плацебо. Улучшение количества активных суставов при артрите поддерживалось в течение периода OL до 156-й недели у 26 из 31 (84%) пациентов в группе, получающей Адалимумаб, которые продолжали участие в исследовании. Несмотря на то, что они не были статистически значимыми, большинство пациентов продемонстрировали клиническое улучшение во вторичных ожидаемых результатах, таких как количество участков энтезита, количество чувствительных суставов (TJC), количество опухших суставов (SJC), ACR 50 ответ в педиатрии и ответ ACR 70 в педиатрии. Пятнистый псориаз у пациентов детского возраста Эффективность Адалимумаба оценивалась в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании у 114 пациентов в возрасте от 4 лет с тяжелым хроническим пятнистым псориазом (согласно определению PGA ≥ 4 или > 20% поражения BSA или > 10% поражения BSA с достаточно полным поражением или PASI ≥ 20 или ≥ 10 с клинически значимым поражением лица, гениталий или кистей/стоп), которые недостаточно контролировались с помощью местной терапии, гелиотерапии или фототерапии. Пациенты получали Адалимумаб 0.8 мг/кг раз в две недели (до 40 мг), 0.4 мг/кг раз в две недели (до 20 мг) или Метотрексат 0.1-0.4 мг/кг раз в неделю (до 25 мг). На 16 неделе большее количество пациентов, рандомизировано принимавших Адалимумаб 0.8 мг/кг, имели положительные ответы эффективности (например, PASI 75), чем те, которые рандомизировано принимали 0.4 мг/кг раз в две недели или MTX. Таблица 27. Результаты оценки эффективности лечения псориаза у детей на 16 неделе MTXa N=37 — Адалимумаб 0.8 мг/кг раз в две недели N=38 PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%) PGA: четкий/минимальныйc — 15 (40.5%) — 23 (60.5%) MTX = метотрексат b P = 0.027, Адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX c P = 0.083, Адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX У пациентов, которые достигли PASI 75 и PGA четкий или минимальный показатели, было отменено лечение на срок до 36 недель, а также они были обследованы на предмет потери контроля над заболеванием (то есть ухудшение PGA, по меньшей мере, на 2 степени). Затем пациенты повторно прошли лечение Адалимумабом 0.8 мг/кг раз в две недели в течение дополнительных 16 недель, и показатели ответа, наблюдаемые во время повторного лечения, были аналогичны предыдущему двойному слепому периоду: ответ PASI 75 составил 78.9% (15 из 19 субъектов), и PGA четкий или минимальный 52.6% (10 из 19 субъектов). В период открытого исследования PASI 75 и PGA четкие или минимальные ответы сохранялись в течение дополнительных 52 недель без каких-либо новых данных в отношении безопасности. Гнойный гидраденит у пациентов подросткового возраста Клинические исследования с Адалимумабом у подростков с ГГ отсутствуют. Эффективность Адалимумаба в лечении пациентов подросткового возраста с ГГ прогнозируется на основе продемонстрированной эффективности и соотношения воздействия у взрослых пациентов с ГГ и вероятности того, что течение заболевания, патофизиология и действия препарата в значительной степени сходны с таковыми у взрослых пациентов при одинаковых уровнях воздействия. Безопасность рекомендуемой дозы Адалимумаба у пациентов подросткового возраста с ГГ основана на перекрестном показателе безопасности Адалимумаба как у взрослых, так и у детей в аналогичных или более частых дозах (см. раздел 5.2). Болезнь Крона у детей Адалимумаб оценивался в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, предназначенном для оценки эффективности и безопасности индукционного и поддерживающего лечения дозами, зависящими от массы тела (<40 кг или ≥ 40 кг), у 192 детей в возрасте от 6 и 17 (включительно) лет с умеренной и тяжелой степенью болезни Крона (БК), определяемой как показатель индекса активности болезни Крона у детей (PCDAI) > 30. Пациенты должны были не проходить традиционную терапию (включая кортикостероиды и/или иммуномодуляторы) для лечения БК. Пациентыты могли также ранее утратить ответ или иметь непереносимость Инфликсимаба. Все пациенты получали открытую индукционную терапию в дозе, основанной на их исходной массе тела: 160 мг на 0-ой неделе и 80 мг на 2-ой неделе для субъектов ≥ 40 кг и 80 мг и 40 мг соответственно для пациентов <40 кг. На 4-ой неделе пациенты были отобраны случайным образом в соотношении 1:1 в зависимости от их массы тела при режиме поддержания либо низкой дозы, либо стандартной дозы, как показано в Таблице 28. Таблица 28. Режим поддерживающего лечения Вес пациента — Низкая доза — Стандартная доза < 40 кг — 10 мг раз в две недели — 20 мг раз в две недели ≥ 40 кг — 20 мг раз в две недели — 40 мг раз в две недели Результаты эффективности Первичным ожидаемым результатом исследования стала клиническая ремиссия на 26-ой неделе, определенная как оценка PCDAI ≤ 10. Показатели клинической ремиссии и клинического ответа (определяемые как снижение показателя PCDAI, по меньшей мере, на 15 баллов по сравнению с исходным уровнем) представлены в Таблице 29. Частота прекращения приема кортикостероидов или иммуномодуляторов представлена в таблице 30. Таблица 29. Изучение БК у детей PCDAI Клиническая ремиссия и ответ Стандартная доза 40/20 мг раз в две недели N = 93 — Низкая доза 20/10 мг раз в две недели N = 95 — р-значение* Неделя 26 Клиническая ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075 Клинический ответ — 59.1% — 48.4% — 0.073 Неделя 52 Клиническая ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100 Клинический ответ — 41.9% — 28.4% — 0.038 * р-значение для сравнения стандартной дозы и низкой дозы. Таблица 30. Исследование БК у детей. Прекращение приема кортикостероидов или иммуномодуляторов и Ремиссия свища Стандартная доза 40/20 мг раз в две недели — Низкая доза 20/10 мг раз в две недели — р-значение1 Прекращение приема кортикостероидов — N = 33 — N = 38 Неделя 26 — 84.8% — 65.8% — 0.066 Неделя 52 — 69.7% — 60.5% — 0.420 Прекращение приема иммуномодуляторов2 — N=60 — N=57 Неделя 52 — 30.0% — 29.8% — 0.983 Ремиссия свища3 — N=15 — N=21 Неделя 26 — 46.7% — 38.1% — 0.608 Неделя 52 — 40.0% — 23.8% — 0.303 1 р-значение для сравнения стандартной дозы и низкой дозы. 2 Терапию иммунодепрессантами можно было прекратить лишь на 26-ой неделе или после нее по усмотрению исследователя в случае, если субъект соответствовал критерию клинического ответа. 3 Определяется как закрытие всех свищей, которые дренировали на исходном уровне в течение, по меньшей мере, 2 последовательных посещений после исходного уровня Статистически значимое увеличение (улучшение) от исходного уровня до 26-ой и 52-ой неделях Индекса массы тела и скорости роста наблюдалось в обеих группах лечения. Статистически и клинически значимые улучшения по сравнению с исходным уровнем также наблюдались в обеих группах лечения для параметров качества жизни (включая IMPACT III). Сто пациентов (n = 100), участвующих в педиатрическом исследовании БК продолжали участие в открытом расширенном исследовании. После 5 лет терапии Адалимумабом у 74.0% (37/50) из 50 пациентов, оставшихся в исследовании, сохранялась клиническая ремиссия, а у 92.0% (46/50) пациентов сохранялась клиническая реакция на PCDAI. Язвенный колит у детей Безопасность и эффективность препарата Адалимумаб оценивались в многоцентровом рандомизированном, двойном слепом исследовании с участием 93-х детей в возрасте от 5 до 17 лет с умеренным и тяжелым язвенным колитом (оценка Мейо от 6 до 12 с балльной оценкой эндоскопии от 2 до 3 баллов, подтверждено централизованно считываемой эндоскопией, у которых наблюдалось отсутствие эффективности терапии или непереносимость традиционной терапии). Примерно 16% пациентов в исследовании не прошли предшествующее лечение анти-ФНО. Пациентам, получавшим кортикостероиды при включении в исследование, разрешили снизить курс кортикостероидной терапии после 4-й недели. В индукционный период исследования 77 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 3:2 для получения двойного слепого лечения с применением препарата Адалимумаб в индукционной дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе; или в индукционной дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, плацебо на 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе. Обе группы получали 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе. После внесения поправок в план исследования, оставшиеся 16 пациентов, включенных в индукционный период, получали открытое лечение с применением препарата Адалимумаб в индукционной дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе, а также 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе. На 8-й неделе 62 пациента, которые продемонстрировали клинический ответ по частичной шкале Мейо (ЧШМ; определяется как уменьшение ЧШМ на ≥2 балла и ≥30% от исходного уровня), были случайным образом распределены в равной степени для получения двойного слепого поддерживающего лечения с применением препарата Адалимумаб в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) каждую неделю или поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) раз в две недели. До внесения поправок в проект исследования 12 дополнительных пациентов, продемонстрировавших клинический ответ по ЧШМ, были случайным образом распределены для получения плацебо, но не были включены в подтверждающий анализ эффективности. Обострение заболевания определялось как увеличение ЧШМ не менее, чем на 3 балла (для пациентов с ЧШМ от 0 до 2 на 8-й неделе), не менее 2 баллов (для пациентов с ЧШМ от 3 до 4 на 8-й неделе) или, как минимум, на 1 балл (для пациентов с ЧШМ от 5 до 6 на 8-й неделе). Пациенты, которые соответствовали критериям обострения заболевания на 12 неделе или после нее, были случайным образом распределены для получения повторной индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) или дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) и продолжали придерживаться соответствующего режима поддерживающей дозы впоследствии. Результаты эффективности Второстепенными первичными конечными точками исследования были клиническая ремиссия по ЧШМ (определяемая как ЧШМ ≤2 и отсутствие индивидуальных подшкал >1) на 8-й неделе и клиническая ремиссия на ПШМ (полная шкала Мейо) (определяемая как шкала Мейо ≤2 и отсутствие баллов) индивидуальная подшкала >1) на 52-й неделе у пациентов, достигших клинического ответа на ЧШМ на 8-й неделе. Частота клинической ремиссии по ЧШМ на 8-й неделе для пациентов в каждой из групп двойной слепой индукции с применением препарата Адалимумаб представлена в таблице 31. Таблица 31. Клиническая ремиссия по ЧШМ на 8 неделе Адалимумабa Максимум 160 мг на 0-й неделе/плацебо на 1-й неделе N=30 — Адалимумаб b, c Максимум 160 мг на 0-й неделе и 1-й неделе N=47 Клиническая ремиссия — 13/30 (43,3%) — 28/47 (59,6%) а препарат Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, плацебо на 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе b препарат Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе с не включая открытую индукционную дозу препарата Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе Примечание 1: Обе группы получали 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе. Примечание 2: Пациенты с отсутствующими значениями на 8-й неделе считались не достигшими конечной точки На 52-й неделе клиническая ремиссия по ПШМ у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе, клинический ответ по ПШМ (определяемая как снижение балла Мейо на ≥3 балла и ≥30% от исходного уровня) у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе, заживление слизистой оболочки (определяется как балл эндоскопии Мейо ≤1 пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе, клиническая ремиссия по ПШМ на 8-й неделе и доля испытуемых с ремиссией без приема кортикостероидов по ПШМ на 8-й неделе) были оценены у пациентов, получавших препарат Адалимумаб в двойном слепом максимуме 40 мг раз в две недели (0,6 мг/кг) и максимальные поддерживающие дозы 40 мг каждую неделю (0,6 мг/кг) (Таблица 32). Таблица 32. Результаты эффективности через 52 недели Адалимумаба максимум 40 мг раз в две недели N=31 — Адалимумабb максимум 40 мг раз в две недели N=31 Клиническая ремиссия у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ — 9/31 (29,0%) — 14/31 (45,2%) Клинический ответ у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ — 19/31 (61,3%) — 21/31 (67,7%) Заживление слизистой оболочки у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ — 12/31 (38,7%) — 16/31 (51,6%) Клиническая ремиссия у пациентов с ремиссией к 8 неделе по ЧШМ — 9/21 (42,9%) — 10/22 (45,5%) Ремиссия без приема кортикостероидов у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ с — 4/13 (30,8%) — 5/16 (31,3%) а препарат Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) раз в две недели b препарат Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) раз в две недели c у пациентов, получавших одновременно кортикостероиды на исходном уровне Примечание: Пациенты с отсутствующими значениями на 52-й неделе или случайным образом распределенные для получения реиндукционной или поддерживающей терапии считались не отвечающими на лечение на 52-й неделе Дополнительные исследовательские конечные точки эффективности включали клинический ответ на индекс активности детского язвенного колита (PUCAI) (определяемый как снижение PUCAI ≥20 пунктов от исходного уровня) и клиническую ремиссию на PUCAI (определяемую как PUCAI <10) на 8-й неделе и 52-й неделе (Таблица 33). Таблица 33. Результаты исследовательских конечных точек по PUCAI Неделя 8 Адалимумаба максимум 160 мг на 0-й неделе/плацебо на 1-й неделе N=30 — Адалимумабb,с максимум 160 мг на 0-й неделе и 1-й неделе N=47 Клиническая ремиссия по PUCAI — 10/30 (33,3%) — 22/47 (46,8%) Клинический ответ по PUCAI — 15/30 (50,0%) — 32/47 (68,1%) Неделя 52 Адалимумабd максимум 40 мг раз в две недели N=31 — Адалимумабе максимум 40 мг раз в две недели N=31 Клиническая ремиссия по PUCAI у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ — 14/31 (45,2%) — 18/31 (58,1%) Клинический ответ по PUCAI у пациентов, ответивших на лечение на 8-й неделе по ЧШМ — 18/31 (58,1%) — 16/31 (51,6%) а препарат Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, плацебо на 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе b препарат Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе с не включая открытую индукционную дозу препарата Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе d препарат Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) раз в две недели е препарат Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) раз в две недели Примечание 1: Обе группы получали 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе. Примечание 2: Пациенты с отсутствующими значениями на 8-й неделе считались не достигшими конечной точки. Примечание 3: Пациенты с отсутствующими значениями на 52-й неделе или случайным образом распределенные для получения повторной индукционной или поддерживающей терапии считались не отвечающими на лечение на 52-й неделе Из пациентов, получавших препарат Адалимумаб, которые получали повторную индукционную терапию в течение поддерживающего периода, 2 из 6 (33%) достигли клинического ответа по ПШМ на 52-й неделе. Качество жизни Клинически значимые улучшения, по сравнению с исходным уровнем, наблюдались в баллах IMPACT III и показателях воздействия на работоспособность и повседневную деятельность (WPAI) лиц, осуществляющих уход, для групп, получавших препарат Адалимумаб. Клинически значимое увеличение (улучшение) скорости роста, по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось у групп, получавших адалимумаб, а клинически значимое увеличение (улучшение), по сравнению с исходным уровнем индекса массы тела, наблюдалось у испытуемых, принимавших высокую поддерживающую дозу максимум 40 мг (0,6 мг/кг) каждую неделю. Педиатрический увеит Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет с активным неинфекционным передним увеитом, ассоциированным с ЮИА, которые были резистентны к метотрексату в течение как минимум 12 недель лечение. Пациенты получали либо плацебо, либо адалимумаб в дозе 20 мг (если <30 кг), либо адалимумаб в дозе 40 мг (если ≥30 кг) каждые две недели в сочетании с исходной дозой метотрексата. Первичной конечной точкой было «время до отказа от лечения». Критериями, определяющими неэффективность лечения, были ухудшение или стойкое отсутствие улучшения глазного воспаления, частичное улучшение с развитием устойчивых глазных сопутствующих заболеваний или ухудшение глазных сопутствующих заболеваний, недопустимое использование сопутствующих лекарств и приостановка лечения на длительный период времени. Клинический ответ Адалимумаб значительно увеличивал время до констатации отсутствия эффекта терапии, по сравнению с плацебо (см. рисунок 3, P <0,0001 из логрангового критерия). Среднее время до констатации отсутствия эффекта терапии составляло 24,1 недели для испытуемых, получавших плацебо, тогда как среднее время до констатации отсутствия эффекта терапии не подлежит оценке для испытуемых, получавших адалимумаб, потому что менее половины из них продемонстрировали неэффективность лечения. Адалимумаб значительно снизил риск неэффективности лечения на 75%, по сравнению с плацебо, о чем свидетельствует отношение рисков (ОР = 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]). Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера, суммирующие время до констатации отсутствия эффекта терапии в исследовании увеита у детей ВЕРОЯТНОСТЬ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВРЕМЯ (НЕДЕЛИ) Лечение ▬▬▬▬ Плацебо ▪▪▪▪▪▪▪ Адалимумаб Примечание: P = плацебо (количество пациентов с риском события); H = Хефия (количество пациентов с риском события) Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства по представлению результатов исследований Адалимумаба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста с язвенным колитом, см. раздел 4.2 для получения информации об использовании препарата в педиатрии.

Лечение препаратом Хефия™ должно начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат Хефия™. Офтальмологам рекомендуется проконсультироваться с соответствующим специалистом перед началом лечения препаратом Хефия™. Пациентам, проходящим лечение препаратом Хефия™, следует выдать Памятку пациенту. После надлежащего обучения технике инъекций пациенты могут самостоятельно вводить препарат Хефия™, если их врач определит, что это целесообразно, и при необходимости с медицинским наблюдением. Во время лечения препаратом Хефия™ следует оптимизировать другие сопутствующие терапии (например, кортикостероиды и/или иммуномодуляторы). Режим дозирования Ревматоидный артрит Рекомендуемая доза Хефия™ для взрослых пациентов с ревматоидным артритом составляет 40 мг адалимумаба, вводимого каждые две недели в виде однократной дозы посредством подкожной инъекции. Во время терапии препаратом Хефия™ следует продолжать терапию метотрексатом. Глюкокортикоиды, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики можно продолжать принимать во время лечения препаратом Хефия. Относительно комбинации с другими противоревматическими препаратами, модифицирующими болезнь. При монотерапии некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на Хефия™ 40 мг каждые две недели, могут получить пользу от увеличения дозы до 40 мг адалимумаба каждую неделю или до 80 мг каждые две недели. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Продолжение терапии следует пересмотреть у пациента, не ответившего в течение этого периода времени. Прерывание дозы Может возникнуть необходимость в прерывании приема препарата, например, перед операцией или в случае серьезной инфекции. Имеющиеся данные позволяют предположить, что повторное введение адалимумаба после отмены в течение 70 дней или дольше приводило к той же величине клинического ответа и аналогичному профилю безопасности, что и до прерывания дозы. Анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС и псориатического артрита Рекомендуемая доза Хефия™ для пациентов с анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков АС и для пациентов с псориатическим артритом составляет 40 мг адалимумаба, вводимого раз в две недели в виде однократной подкожной инъекции. Имеющиеся данные предполагают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Если пациент не отвечает в течение этого периода времени, следует пересмотреть вопрос о продолжении терапии. Псориаз Рекомендованная начальная доза препарата Хефия™ для взрослых составляет 80 мг, через одну неделю применяют 40 мг, подкожно. Поддерживающая терапия – 40 мг один раз в две недели, подкожно. Если через 16 недель терапии у пациента не наблюдается адекватный ответ на терапию, то частота применения препарата может быть увеличена (40 мг один раз в неделю или 80 мг один раз в две недели). В течение данного периода следует проводить оценку пользы применения и риска возникновения нежелательных явлений. Если адекватный ответ достигнут при частоте применения препарата 40 мг один раз в неделю или 80 мг один раз в две недели, то далее можно вернуться к обычной поддерживающей дозе (40 мг один раз в две недели). Гнойный гидраденит Рекомендуемый режим дозирования Хефия™ для взрослых пациентов с гнойным гидраденитом (ГГ) составляет 160 мг в первый день (две инъекции по 80 мг в один день или четыре инъекции по 40 мг в день или одна инъекция по 80 мг или две инъекции по 40 мг в день в течение двух дней подряд), а затем по 80 мг через 2 недели, на 15-й день (одна инъекция по 80 мг или две инъекции по 40 мг в день). Две недели спустя (день 29) необходимо продолжить принимать дозу 40 мг каждую неделю или 80 мг каждые две недели (в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день). При необходимости антибиотики можно продолжить во время лечения Хефия™. Пациенту рекомендуется использовать местное антисептическое средство для промывания пораженных участков HS ежедневно во время лечения Хефия™. Если у пациента нет улучшения в течение 12-ти недель терапии, следует тщательно рассмотреть вопрос о продолжении терапии после 12 недель. В случае прерывания лечения можно повторно ввести Хефия™ 40 мг каждую неделю или 80 мг каждые две недели. Пользу и риск продолжения длительного лечения следует периодически оценивать. Болезнь Крона Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза препарата Хефия™ для взрослых пациентов с умеренной или тяжелой формой болезни Крона составляет 80 мг (день 1) на 0-й неделе, с последующим уменьшением дозы до 40 мг через две недели (день 15), подкожно. Если необходимо получить более быстрый клинический ответ первоначально применяют 160 мг в день 1 на 0-й неделе (вводится как две инъекции по 80 мг или четыре инъекции по 40 мг за один день или как одна инъекция по 80 мг или две инъекции по 40 мг в течение двух дней подряд), после чего через две недели (день 15) применяют дозу 80 мг подкожно (в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день), учитывая, что риск побочных эффектов во время индукции выше. Через две недели (день 29) начинают поддерживающее лечение в дозе 40 мг один раз в две недели, подкожно. В качестве альтернативы, если пациент прекратил прием препарата Хефия™ и признаки и симптомы заболевания возобновляются, препарат Хефия™ можно ввести повторно. Опыт повторного введения препарата спустя более 8 недель после предыдущей дозы невелик. В течение поддерживающей терапии доза кортикостероидов может быть уменьшена, исходя из клинической практики. При уменьшении клинического ответа на препарат Хефия™ некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг один раз в неделю или до 80 мг каждые две недели, подкожно. Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ после 4 недель лечения, следует продолжать поддерживающую терапию до 12 недель. Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдается клинический ответ. Язвенный колит Рекомендованная начальная доза для взрослых пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени активности составляет 160 мг на неделе 0 (доза может быть введена в виде 2 инъекций по 80 мг или 4 инъекций по 40 мг в один день или по 1 инъекции по 80 мг или 2 инъекции по 40 мг в день в течение двух дней подряд) и 80 мг через две недели (неделя 2) (вводится в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день). После начальной терапии рекомендованная доза составляет 40 мг один раз в две недели, подкожно. В течение поддерживающей терапии доза кортикостероидов может быть уменьшена, исходя из клинической практики. При уменьшении клинического ответа на препарат Хефия™ некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг один раз в неделю или 80 мг каждые две недели. Клинический ответ может быть достигнут в течение 2–8 недель лечения. Терапию препаратом Хефия™ можно продолжать только у тех пациентов, которые достигли клинического ответа в течение первых 8 недель лечения. Увеит Рекомендуемая доза Хефия™ для взрослых пациентов с увеитом составляет начальную дозу 80 мг, затем 40 мг через неделю, начиная с одной недели после начальной дозы. Опыт начала лечения одним адалимумабом ограничен. Лечение Хефия™ можно начинать в комбинации с кортикостероидами и/или другими небиологическими иммуномодулирующими средствами. Прием сопутствующих кортикостероидов может быть снижен в соответствии с клинической практикой, начиная с двух недель после начала лечения Хефия™. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск продолжения длительного лечения. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью Применение препарата Хефия™ у данных групп пациентов не исследовалось, поэтому рекомендации относительно изменения дозы отсутствуют. Дети Ювенильный идиопатический артрит Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов старше 2 лет Рекомендуемая доза препарата Хефия™ для детей от 2 лет и старше с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) определяется исходя из массы тела пациента (таблица 1). Хефия™ вводят через неделю путем подкожной инъекции. Таблица 1. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом Масса тела пациента — Схема лечения От 10 до < 30 кг — 20 мг один раз в две недели ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения, если не отмечается терапевтический эффект в течение указанного периода, следует тщательно пересмотреть вопрос о продолжении терапии. Применение Адалимумаба у детей в возрасте до 2 лет по данному показанию не изучалось. Энтезит-ассоциированный артрит Рекомендуемая доза Хефия™ для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 лет основана на массе тела (таблица 2). Хефия™ вводят через неделю путем подкожной инъекции. Таблица 2. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом Масса тела пациента — Схема лечения от 15 до < 30 кг — 20 мг один раз в две недели ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели Применение адалимумаба у детей в возрасте до 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом не изучалось. Псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит, включая анкилозирующий спондилит Соответствующий опыт применения препарата Хефия™ у детей по показаниям анкилозирующего спондилита и псориатического артрита не описан. Бляшечный псориаз у детей Рекомендуемая доза препарата Хефия™ для детей и подростков с бляшечным псориазом в возрасте от 4 до 17 лет определяется исходя из массы тела пациента (таблица 3). Препарат вводят подкожно. Таблица 3. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов детского возраста с бляшечным псориазом Масса тела пациента — Схема лечения от 15 до < 30 кг — Начальная доза 20 мг, затем 20 мг один раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы ≥ 30 кг — Начальная доза 40 мг, затем 40 мг один раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение 16 недель. Если пациенту назначена повторная терапия адалимумабом, необходимо соблюдать приведенные выше указания по подбору дозы и продолжительности лечения. Безопасность адалимумаба у детей с бляшечным псориазом оценивалась в среднем в течение 13 месяцев. Применение адалимумаба у детей в возрасте до 4 лет по данному показанию не изучалось. Гнойный гидраденит в подростковом возрасте (с 12 лет, с массой тела не менее 30 кг) Клинических исследований адалимумаба у пациентов подросткового возраста с гнойным гидраденитом (ГГ) не проводилось. Дозировка адалимумаба у этих пациентов была определена на основе фармакокинетического моделирования. Рекомендуемая доза Хефия™ составляет 80 мг на нулевой неделе, а затем по 40 мг каждые две недели, начиная с первой недели, через подкожную инъекцию. У пациентов подросткового возраста с неадекватным терапевтическим эффектом на Хефия™ 40 мг каждые две недели, можно рассмотреть возможность увеличения дозировки до 40 мг каждую неделю или 80 мг каждые две недели. При необходимости во время лечения препаратом Хефия™ можно продолжить прием антибиотиков. Во время лечения препаратом Хефия™ пациенту рекомендуется ежедневно использовать местные антисептики для промывания очагов гнойного гидраденита. Если у пациента нет улучшений в течение 12 недель, то следует тщательно рассмотреть вопрос о продолжении терапии. В случае прерывания лечения препаратом Хефия™, лечение можно возобновить при необходимости. При необходимости длительного лечения следует периодически проводить оценку соотношения риск-польза. Адалимумаб по данному показанию для детей младше 12 лет не назначается. Болезнь Крона у детей Рекомендуемая доза препарата Хефия™ для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с болезнью Крона определяется исходя из массы тела пациента (таблица 4). Препарат Хефия™ вводят подкожно. Препарат Хефия™ может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Таблица 4. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов детского возраста с болезнью Крона Масса тела пациента — Начальная доза — Поддерживающая доза с недели 4 < 40 кг — 40 мг на неделе 0 и 20 мг на неделе 2 В случае необходимости более быстрого ответа на терапию с осознанием того, что риск побочных эффектов может быть выше при использовании более высокой индукционной дозы, можно использовать следующую дозу: 80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2 — 20 мг один раз в две недели ≥ 40 кг — 80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2 В случае необходимости более быстрого ответа на терапию с осознанием того, что риск побочных эффектов может быть выше при использовании более высокой индукционной дозы, можно использовать следующую дозу: 160 мг на неделе 0 и 80 мг на неделе 2 — 40 мг один раз в две недели При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата: • <40 кг: 20 мг один раз в неделю • ≥ 40 кг: 40 мг один раз в неделю или 80 мг один раз в две недели. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в течение 12 недель не наблюдается клинический ответ. Применение препарата Хефия™ у детей с болезнью Крона младше 6 лет не исследовалось. Язвенный колит у детей Рекомендуемая доза препарата Хефия™ для пациентов с язвенным колитом в возрасте от 6 до 17 лет зависит от массы тела (таблица 5). Препарат Хефия™ вводится подкожно. Таблица 5. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов детского возраста с язвенным колитом Масса тела пациента — Начальная доза — Поддерживающая доза с недели 4 < 40 кг — 80 мг на неделе 0 (вводится в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день) и 40 мг на неделе 2 (вводится в виде одной инъекции 40 мг) — 40 мг один раз в две недели ≥ 40 кг — 160 мг на неделе 0 (вводится в виде двух инъекций по 80 мг или четырех инъекций по 40 мг в один день или одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в день в течение двух последовательных дней) и 80 мг на неделе 2 (вводится в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день) — 80 мг один раз в две недели (вводится в виде одной инъекции по 80 мг или двух инъекций по 40 мг в один день) * Дети, которым в период приема препарата Хефия™ исполняется 18 лет, должны продолжать принимать предписанную поддерживающую дозу. Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии более 8 недель у пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдается клинический ответ. Применение препарата Хефия™ у детей с язвенным колитом младше 6 лет не исследовалось. Препарат Хефия™ может быть доступен в различных дозировках и (или) формах выпуска в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении. Детский увеит Рекомендуемая доза Хефия™ для пациентов с увеитом в возрасте от 2 лет основана на массе тела (таблица 6). Хефия™ вводится подкожно. Опыт применения препарата Хефия™ при увеитах у детей без сопутствующего лечения метотрексатом отсутствует. Таблица 6. Определение дозы препарата Хефия™ для пациентов детского возраста с увеитом Масса тела пациента — Схема лечения < 30 кг — 20 мг один раз в две недели в комбинации с метотрексатом ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели в комбинации с метотрексатом При начале терапии препаратом Хефия™ за неделю до начала поддерживающей терапии можно вводить дозу 40 мг для пациентов с массой тела менее 30 кг или 80 мг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг. Клинические данные об использовании нагрузочной дозы адалимумаба у детей младше 6 лет отсутствуют. Соответствующее применение препарата Хефия™ у детей младше 2 лет по данному показанию отсутствует. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск продолжения длительного лечения. Способ применения Хефия™ вводится подкожно под наблюдением врача или самостоятельно после обучения технике подкожного введения по рекомендации врача. Препарат Хефия™ вводят п/к в область бедра или живота. Пациентам, получающим лечение Хефия™, должна быть предоставлена карточка с напоминанием для пациента. Пациенты или их родители должны ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата (Листок-вкладыш). Во время лечения препаратом Хефия™ следует оптимизировать другие сопутствующие терапии (например, кортикостероидами и/или иммуномодулирующими средствами). Препарат Хефия™ может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Инструкция по самостоятельному применению препарата Во избежание возможных инфекций и для обеспечения правильного использования лекарства важно следовать приведенным здесь инструкциям. Внимательно ознакомьтесь с данными инструкциями и соблюдайте их при выполнении инъекции препарата Хефия™. Перед первым применением врач должен показать вам, как правильно подготавливать и вводить препарат Хефия™ с помощью предварительно заполненного шприца, содержащего одну дозу препарата. В случае возникновения каких-либо вопросов обратитесь к своему врачу. Одноразовый предварительно заполненный препаратом Хефия™ шприц с защитой иглы и дополнительным упором для пальцев Рис. А. Предварительно заполненный препаратом Хефия™ шприц с защитой иглы и упором для пальцев Важно соблюдать следующие правила: Не используйте предварительно заполненный шприц в случае повреждения защитного слоя блистера, так как это может быть небезопасно. Не открывайте внешнюю упаковку, пока не будете готовы к использованию предварительно заполненного шприца. Не оставляйте предварительно заполненный шприц без присмотра в местах, где к нему могут иметь доступ другие лица. Если вы уронили шприц, не используйте его при наличии видимых повреждений или в случае отсутствия на нем колпачка иглы во время падения. Не снимайте колпачок иглы, пока не приступите к выполнению инъекции. Постарайтесь не касаться крыльев защиты иглы до применения шприца. В противном случае защита иглы может активироваться слишком рано. Не снимайте упор для пальцев до выполнения инъекции. Для уменьшения дискомфорта во время инъекции вводите препарат Хефия™ через 15–30 минут после извлечения из холодильника. Утилизируйте использованный шприц сразу после использования. Не используйте предварительно заполненный шприц повторно. Правила хранения предварительно заполненного препаратом Хефия™ шприца, содержащего одну дозу Храните внешнюю картонную упаковку с предварительно заполненными шприцами в холодильнике при температуре 2–8 °C. При необходимости (например, во время длительных поездок) препарат Хефия™ можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) на протяжении не более 42 дней в защищенном от света месте. После извлечения из холодильника для хранения при комнатной температуре предварительно заполненный шприц должен быть использован в течение 21 дня или утилизирован, даже если он был снова помещен в холодильник. Необходимо записать дату первого извлечения предварительно заполненного шприца из холодильника и дату, после которой шприц следует утилизировать. Для защиты от света храните предварительно заполненные шприцы в оригинальной картонной упаковке непосредственно до использования. Не храните предварительно заполненные шприцы в условиях слишком высоких или низких температур. Не замораживайте предварительно заполненные шприцы. Храните препарат Хефия™ и все лекарства в недоступном для детей месте. Необходимые для выполнения инъекции компоненты Разместите следующие компоненты на чистой ровной поверхности. Содержимое картонной упаковки предварительно заполненного шприца: предварительно заполненный(-е) препаратом Хефия™ шприц(-ы) (см. рис. А). Каждый предварительно заполненный шприц содержит 40 мг/0.8 мл или 20 мг/0.4 мл адалимумаба. Отсутствующие в картонной упаковке предварительно заполненного препаратом Хефия™ шприца компоненты (см. рис. Б): спиртовая салфетка; ватный тампон или марля; контейнер для утилизации острых предметов; лейкопластырь. Рис. Б. Отсутствующие в картонной упаковке компоненты Рис. Б. Отсутствующие в картонной упаковке компоненты Перед инъекцией Рис. В. Защита иглы не активирована — предварительно заполненный шприц готов к применению В данной конфигурации защита иглы НЕ АКТИВИРОВАНА. Шприц готов к применению (см. рис. В). — Рис. Г. Защита иглы активирована — не используйте такой шприц В данной конфигурации защита иглы предварительно заполненного шприца АКТИВИРОВАНА. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ такой шприц (см. рис. Г). Подготовка шприца: Для уменьшения дискомфорта во время инъекции достаньте картонную упаковку с предварительно заполненным шприцем из холодильника и оставьте, не открывая, на рабочей поверхности на 15–30 минут, чтобы шприц достиг комнатной температуры. Достаньте предварительно заполненный шприц из блистера. Посмотрите в смотровое окошко. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватым, а также прозрачным или слегка мутным. Не используйте препарат в случае обнаружения частиц и (или) изменения цвета. Если раствор выглядит подозрительно, обратитесь за помощью к фармацевту. Не используйте предварительно заполненный шприц, если он поврежден или если активирована защита иглы. Найдите дату срока годности (EXP) на предварительно заполненном шприце. Не используйте предварительно заполненный шприц в случае истечения срока годности. Обратитесь к фармацевту, если шприц не прошел какую-либо из указанных выше проверок. 1.Выбор места инъекции: Рекомендуемое место инъекции — передняя поверхность бедра. Также можно использовать нижнюю часть живота, но не в радиусе 5 см от пупка (см. рис. Д). Каждый раз выбирайте для инъекции новое место. Не выполняйте инъекцию на участке с чувствительной, покрасневшей, шелушащейся или загрубевшей кожей, а также на месте гематомы. Избегайте областей со шрамами или растяжками. Если у вас псориаз, ЗАПРЕЩАЕТСЯ вводить препарат в участки с псориатическими бляшками. — Рис. Д. Выбор места инъекции 2.Дезинфекция места инъекции: Тщательно вымойте руки водой с мылом. Круговыми движениями очистите место инъекции спиртовой салфеткой. Дождитесь, пока обработанное место высохнет, прежде чем выполнять инъекцию (см. рис. Е). Не прикасайтесь к обработанной области до инъекции. — Рис. Е. Дезинфекция места инъекции 3.Выполнение инъекции: Осторожно потяните за колпачок иглы, чтобы снять ее с предварительно заполненного шприца (см. рис. Ж). Утилизируйте колпачок иглы. На конце иглы может быть заметна капля жидкости. Это нормально. — Рис. Ж. Снятие колпачка иглы Осторожно зажмите кожу в месте инъекции (см. рис. З). Введите иглу в кожу, как показано на рисунке. Погрузите иглу во всю длину, чтобы обеспечить полное введение препарата. Шприц необходимо использовать в течение 5 минут после снятия колпачка. — Рис. З. Введение иглы Держите предварительно заполненный шприц, как показано на рис. И. Медленно нажимайте на поршень до упора, пока его головка целиком не окажется между крыльями защиты иглы. Держите поршень целиком вжатым, удерживая шприц в одном положении в течение 5 секунд. — Рис. И. Удержание шприца Держите поршень целиком вжатым, осторожно вытягивая иглу из места инъекции, пока она не выйдет из кожи (см. рис. К). — Рис. К. Извлечение иглы Медленно отпустите поршень и позвольте защите иглы автоматически накрыть открытую иглу (см. рис. Л). В месте инъекции может выступить небольшое количество крови. Можно прижать ватный тампон или марлю к месту укола и подержать около 10 секунд. Не протирайте место инъекции. В случае необходимости можно наложить на место инъекции небольшую лейкопластырную повязку. — Рис. Л. Медленное отпускание поршня 4. Утилизация использованных шприцев: Для утилизации использованных шприцев следует использовать контейнеры для острых предметов (закрываемые, устойчивые к проколам контейнеры, см. рис. М). В целях обеспечения вашей безопасности и безопасности других лиц запрещается повторно использовать шприцы и иглы. Не выбрасывайте никакие лекарства с бытовым мусором и не смывайте их в канализацию. Узнайте у врача или фармацевта, как следует утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Эти меры направлены на защиту окружающей среды. Все неиспользованные продукты и отходы должны утилизироваться в соответствии с местными нормативными требованиями. — Рис. М. Утилизация использованного шприца Если у вас возникнут вопросы, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре, знакомым с препаратом Хефия™. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

- гиперчувствительность к адалимумабу или к любому из вспомогательных веществ; - активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции; - среднетяжелая и тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA).

Резюме профиля безопасности Препарат Хефия™ изучался с участием 9506 пациентов в ходе базовых контролируемых и открытых исследований длительностью до 60 месяцев и более. Эти исследования включали пациентов с ревматоидным артритом с непродолжительным и длительным заболеванием, ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит), а также пациентов с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилоартритом и аксиальным спондилоартритом без рентгенографических признаков АС), псориатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом. В базовых контролируемых исследованиях участвовали 6089 пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3801 пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения в течение контролируемого периода. Количество пациентов, которые прекратили лечение из-за возникновения нежелательных явлений во время двойного слепого контролируемого периода базовых исследований составило 5,9% в группе, принимавшей препарат Хефия™ и 5,4% в контрольной группе. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются инфекционные процессы (такие как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, кровоподтек, боль или отек), головная боль и боль в костях и мышцах. При приеме препарата Хефия™ наблюдались и серьезные нежелательные реакции. Антагонисты ФНО, такие как препарат Хефия™, воздействуют на иммунную систему, поэтому их применение может повлиять на способность организма сопротивляться инфекции и злокачественным новообразованиям. Имеются сообщения о том, что при приеме препарата Хефия™ возникали смертельные и угрожающие жизни инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), реактивация HBV и различные злокачественные процессы (в том числе лейкемия, лимфома и Т-клеточная лимфома печени и селезенки). Также были зафиксированы серьезные гематологические, неврологические и аутоиммунные реакции. Они включали редкие случаи панцитопении, апластической анемии, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, а также случаи обыкновенной волчанки, связанных с волчанкой состояний и синдрома Стивенса-Джонсона. Дети Как правило, побочные реакции, возникающие у детей, были подобны по частоте и характеру побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов. Резюме в форме таблицы нежелательных реакций Следующий список нежелательных реакций основан на опыте клинических исследований и опыте пострегистрационных наблюдений и представлен в таблице 7 ниже по системно-органному классу и частоте: очень часто (1/10); часто (1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (1/10000 <1/1000), очень редко (1/10000), неизвестно (не может быть установлено на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке убывания их тяжести. Также в список включена самая высокая частота, отмеченная при различных показаниях. Столбец СОК отмечен звездочкой (*), если дополнительная информация находится в другом месте в разделах 4.3, 4.4 и 4.8. Таблица 7. Нежелательные явления Системно-органный класс — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания* — Очень часто — Инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит и герпесвирусную пневмонию) Часто — Системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихию, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекционные процессы во рту (включая простой герпес, герпес ротовой полости и инфекции зубов), инфекции репродуктивного тракта (включая вульвовагинальную грибковую инфекцию), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов Нечасто — Неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекцию комплекса Mycobacterium avium), бактериальные инфекции, глазные инфекции, дивертикулит1) Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) * — Часто — Рак кожи, кроме меланомы (включая базальноклеточную и плоскоклеточную карциному), доброкачественные новообразования Нечасто — Лимфома**, новообразования паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, новообразования легких и щитовидной железы), меланома** Редко — Лейкемия1) Неизвестно — Т-клеточная лимфома печени и селезенки1) Карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи) 1), саркома Капоши Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы* — Очень часто — Лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия Часто — Лейкоцитоз, тромбоцитопения Нечасто — Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Редко — Панцитопения Нарушения со стороны иммунной системы* — Часто — Гиперчувствительность, аллергии (включая сезонную аллергию) Нечасто — Саркоидоз1), васкулит Редко — Анафилактический шок1) Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто — Повышение уровня липидов Часто — Гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, отклонения от нормы натрия в крови, гипокальцемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание Нарушения психики — Часто — Перепады настроения (включая депрессию), беспокойство, бессонница Нарушения со стороны нервной системы* — Очень часто — Головная боль Часто — Парестезии (включая гипостезию), мигрень, сдавление нервных корешков Нечасто — Нарушение мозгового кровообращения1), тремор, нейропатия Редко — Рассеянный склероз, демиелинизирующие расстройства (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре) 1) Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Нарушение зрения, конъюктивит, блефарит, отек глаз Нечасто — Диплопия Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения — Часто — Головокружение Нечасто — Глухота, шум в ушах Нарушения со стороны сердца* — Часто — Тахикардия Нечасто — Инфаркт миокарда1), аритмия, хроническая сердечная недостаточность Редко — Остановка сердца Нарушения со стороны сосудов — Часто — Гипертензия, гиперемия, гематома Нечасто — Аневризма аорты, окклюзия артерий, тромбофлебит Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения* — Часто — Астма, диспноэ, кашель Нечасто — Легочная эмболия1), интерстициальное заболевание легких, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит, плевральный выпот1) Редко — Фиброз легких1) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Боль в животе, тошнота и рвота Часто — Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту Нечасто — Панкреатит, дисфагия, отек лица Редко — Прободение кишечника1) Нарушения со стороны гепатобилиарной системы* — Очень часто — Повышение уровня печеночных ферментов Нечасто — Холецистит и холелитиаз, ожирение печени, повышение уровня билирубина Редко — Гепатит, реактивация гепатита В1), аутоиммунный гепатит1) Неизвестно — Печеночная недостаточность1) Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки — Очень часто — Сыпь (включая эксфолиативный дерматит) Часто — Ухудшение или возобновление псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулезный псориаз)1), крапивница, синяки (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклаз, гипергидроз, алопеция1), кожный зуд Нечасто — Ночная потливость, шрамы Редко — Многоформная эритема1), синдром Стивенса-Джонсона1), ангионевротический отек1), кожный васкулит1), лихеноидная реакция кожи1) Неизвестно — Ухудшение симптомов дерматомиозита1) Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Костно-мышечные боли Часто — Мышечные спазмы (включая повышенный уровень креатинфосфокиназы крови) Нечасто — Рабдомиолиз, системная красная волчанка Редко — Волчаночный синдром1) Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Почечная недостаточность, гематурия Нечасто — Никтурия Нарушения со стороны половых органов и молочных желез — Нечасто — Эректильная дисфункция Общие расстройства и местные реакции в месте введения препарата* — Очень часто — Реакция в месте инъекции (включая покраснение в месте инъекции) Часто — Боль в грудной клетке, отек, гипертермия1) Нечасто — Воспаление Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях* — Часто — Нарушения коагуляции и свертываемости крови (включая увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время), положительный результат теста на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Нечасто — Увеличение веса 2) Травмы, отравления и осложнения после манипуляций — Часто — Нарушение заживления *дополнительную информация представлена в разделах 4.3, 4.4 и 4.8 **включая открытые дополнительные исследования • включая данные спонтанных сообщений • среднее изменение веса , по сравнению с исходным уровнем для адалимумаба колебалось от 0,3 кг до 1,0 кг по показаниям для взрослых , по сравнению с (минус) -0,4 кг до 0,4 кг для плацебо в течение 4-6 месяцев периода лечения. Увеличение веса на 5-6 кг также наблюдалось в долгосрочных расширенных исследованиях со средним воздействием примерно 1-2 года без контрольной группы, особенно у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Механизм этого эффекта неясен, но может быть связан с противовоспалительным эффектом адалимумаба. Гнойный гидраденит Профиль безопасности для пациентов с ГГ, получавших препарат Хефия™ еженедельно, соответствовал известному профилю безопасности препарата Хефия™. Увеит Профиль безопасности для пациентов с увеитом, получающих препарат Хефия™ один раз в две недели, соответствовал известному профилю безопасности препарата Хефия™. Описание отдельных нежелательных реакций Реакции в месте инъекции В ходе базовых контролируемых исследований у взрослых и детей у 12,9% пациентов, пролеченных препаратом Хефия™, наблюдались реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, кровоподтеки, боль или отек) , по сравнению с 7,2% пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения. Возникновение реакций в месте инъекций обычно не требует прекращения приема препарата. Инфекции При проведении базовых контролируемых исследований у взрослых и детей частота возникновения инфекций составила 1,51 на один пациенто-год в группе больных, принимавших препарат Хефия™, и 1,46 на один пациенто-год в группе больных, получавших плацебо и активный препарат сравнения. Инфекционные процессы включали преимущественно назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжали прием препарата Хефия™ после купирования инфекционного процесса. Частота тяжелых инфекций составила 0,04 на один пациенто-год среди больных, принимавших препарат Хефия™, и 0,03 на один пациенто-год среди больных, получавших плацебо и активный препарат сравнения. В ходе контролируемых и открытых исследований препарата Хефия™ у взрослых и детей были зафиксированы тяжелые инфекции (в том числе редкие случаи смертельных инфекций), которые включали туберкулез (в том числе милиарный и внелегочный туберкулез), а также инвазивные оппортунистические инфекции (например, диссеминированный и внелегочный гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистный кандидоз, аспергиллез и листериоз). Большинство случаев туберкулеза возникло в течение первых восьми месяцев после начала терапии, что может свидетельствовать об обострении латентного заболевания. Злокачественные и лимфопролиферативные расстройства Во время исследований препарата Хефия™ у детей: - с ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит) – 249 детей с экспозицией 655,6 пациенто-лет; - с болезнью Крона – 192 детей с экспозицией 498,1 пациенто-лет; - с хроническим бляшечным псориазом – 77 детей с экспозицией 80,0 пациенто-лет; - с язвенным колитом – 93 детей с экспозицией 65,3 пациенто-лет; - с увеитом – 60 детей с экспозицией 58,4 пациенто-лет злокачественных новообразований не наблюдалось. Во время контролируемых периодов базовых исследований препарата Хефия™ у взрослых продолжительностью не менее 12 недель с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, анкилозирующим спондилоартритом, аксиальным спондилоартритом без рентгенографических признаков АС, псориатическим артритом, псориазом, гнойным гидраденитом, болезнью Крона, язвенным колитом и увеитом, частота злокачественных новообразований, кроме лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдалась на уровне (95% доверительный интервал) 6,8 (4,4, 10,5) на 1000 пациенто-лет среди 5291 человек, получавших лечение Адалимумабом, по сравнению с частотой 6,3 (3,4, 11,8) на 1000 пациенто-лет среди 3444 пациентов из контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца для пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3,8 месяца для пациентов контрольной группы). Частота (95% доверительный интервал) немеланомного рака кожи составляла 8,8 (6,0, 13,0) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 3,2 (1,3, 7,6) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Среди этих видов рака кожи частота плоскоклеточных карцином (доверительный интервал 95%) составляла 2,7 (1,4, 5,4) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 0,6 (0,1, 4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Частота (95% доверительный интервал) лимфом составляла 0,7 (0,2, 2,7) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, получавших препарат Хефия™, и 0,6 (0,1, 4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Если объединить данные, полученные во время контролируемых периодов указанных исследований и данные продолжающихся в настоящее время и завершенных открытых дополнительных исследований (средняя длительность примерно 3,3 года, общее количество пациентов 6427 и более 26439 пациенто-лет лечения), то наблюдаемая частота злокачественных новообразований (кроме лимфомы и немеланомного рака кожи) составит примерно 8,5 на 1000 пациенто-лет. Наблюдаемая частота случаев немеланомного рака кожи составит примерно 9,6 на 1000 пациенто-лет, а наблюдаемая частота возникновения лимфом — примерно 1,3 на 1000 пациенто-лет. По данным пострегистрационного наблюдения с января 2003 г. по декабрь 2010 г. у пациентов, страдающих преимущественно ревматоидным артритом, частота злокачественных новообразований равняется примерно 2,7 на 1000 пациенто-лет лечения. Зафиксированная частота немеланомных раков кожи и лимфом составляет примерно 0,2 и 0,3 на 1000 пациенто-лет лечения, соответственно. В период пострегистрационного применения сообщалось о редких случаях Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших адалимумаб. Аутоантитела В ходе I–V фазы клинических исследований пациентам с ревматоидным артритом несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9 % пациентов, которые принимали адалимумаб, и у 8,1 % пациентов на плацебо сообщалось о положительных титрах антинуклеарных антител, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры на неделе 24. У двух из 3441 пациентов, участвовавших во всех исследованиях ревматоидного и псориатического артрита и получавших препарат Хефия™, развились клинические признаки, свидетельствующие о новом эпизоде волчаночного синдрома. После отмены препарата у пациентов наступило улучшение. Ни у одного из больных не было зафиксировано волчаночного нефрита или симптомов поражения центральной нервной системы. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом с продолжительностью контрольного периода от 4 до 104 недель повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 3,7% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,6% пациентов, получавших контрольную терапию. В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет и энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 до 17 лет, повышение АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 6,1% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,3% пациентов, получавших контрольную терапию. Наибольшее повышение уровня АЛТ происходило при одновременном приеме метотрексата. В исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет не наблюдалось повышения уровня АЛТ ≥3 x ВГН. В контролируемых исследованиях 3 фазы препарата Хефия™ у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с контрольным периодом от 4 до 52 недель. Повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 0,9% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 0,9% пациентов, получавших контрольную терапию. В исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов-детей с болезнью Крона, в котором оценивалась эффективность и безопасность двух режимов поддерживающей дозы после индукционного лечения, скорректированного по массе тела, продолжительностью 52 недели, повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 2,6% (5/192) пациентов, 4 из которых получали сопутствующие иммуносупрессанты на исходном уровне. В контролируемых исследованиях фазы 3 препарата Хефия™ у пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ ≥3 x ВГН произошло у 1,8% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 1,8% пациентов, получавших контрольную терапию. Повышение уровня АЛТ ≥3 X ВГН не наблюдалось в исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у детей с бляшечным псориазом. В контролируемых исследованиях препарата Хефия™ (начальные дозы 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2 неделе, затем 40 мг один раз в неделю, начиная с 4 недели) у пациентов с гнойным гидраденитом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 16 недель повышение уровня АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 0,6% пациентов, получавших контрольную терапию. В контролируемых исследованиях препарата Хефия™ (начальные дозы 80 мг на 0 неделе, а затем 40 мг один раз в две недели, начиная с 1 недели) у взрослых пациентов с увеитом до 80 недель со средней экспозицией 166,5 дней и 105,0 дней у пациентов, получавших препарат Хефия™, и у пациентов, получавших контрольную терапию, соответственно, повышение АЛТ ≥3 x ВГН наблюдалось у 2,4% пациентов, получавших препарат Хефия™, и у 2,4% пациентов, получавших контрольную терапию. В контролируемом исследовании фазы 3 препарата Хефия™ у детей с язвенным колитом (N = 93) оценивалась эффективность и безопасность поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) один раз в две недели (N = 31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) один раз в неделю (N = 32) после индукционного введения дозы 2,4 мг/кг, скорректированной по массе тела, (максимум 160 мг) на 0 и 1 неделе, а также 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2 неделе (N = 63), или индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0 неделе, плацебо на 1 неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2 неделе (N = 30), повышение уровня АЛТ ≥3 X ВГН наблюдалось у 1,1% (1/93) пациентов. По всем показаниям в клинических исследованиях у пациентов с повышенным уровнем АЛТ не было симптомов, и в большинстве случаев повышение было временным и проходило при продолжении лечения. Однако были сообщения пострегистрационного наблюдения о печеночной недостаточности, а также о менее тяжелых заболеваниях печени, которые могут предшествовать печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у пациентов, получающих адалимумаб. Одновременное лечение азатиоприном/6-меркаптопурином В исследованиях болезни Крона у взрослых при использовании комбинации препарата Хефия™ и азатиоприна/6-меркаптопурина наблюдалась более высокая частота злокачественных и серьезных нежелательных явлений, связанных с инфекцией, по сравнению с монотерапией препаратом Хефия™. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

При проведении клинических исследований ограничивающей дозу токсичности выявлено не было. Самый высокий изученный уровень дозировок наблюдался при многократных внутривенных инъекциях по 10 мг/кг, что примерно в 15 раз превышает рекомендованную дозу.

Прослеживаемость С целью улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое название, номер серии введенного препарата. Инфекции Пациенты, принимающие антагонисты ФНО, включая адалимумаб, более подвержены серьезным инфекциям. Нарушенные функции легких могут увеличить риск инфекций. Поэтому пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, до, во время и после лечения адалимумабом. Выведение адалимумаба из организма может занять до четырех месяцев, поэтому мониторинг должен осуществляться в течение 4 месяцев после окончания приема. Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, имевших контакт с больным туберкулезом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или эндемических по микозу зон (гистоплазмоз, кокцидоидомикоз или бластомикоз) следует оценить соотношение польза/риск до начала применения препарата Хефия™. Необходимо выполнить полный объем обследований и тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом Хефия™ развилась новая инфекция. Не следует применять препарат Хефия™ у пациентов с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, до тех пор, пока инфекция не будет под контролем. Лечение прекращают при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применяют соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты до тех пор, пока инфекция не будет под контролем. Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении возможности использования препарата Хефия™ у пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или с сопутствующими заболеваниями, повышающими склонность к развитию инфекций, включая использование сопутствующих иммуносупрессантов. Тяжелые инфекции У пациентов, получавших адалимумаб, были зарегистрированы серьезные инфекции, включая сепсис, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, паразитарными, вирусными или другими оппортунистическими инфекциями, такими как листериоз, легионеллез и пневмоцистоз. В клинических исследованиях наблюдались и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с развившимися инфекциями (в том числе с фатальным исходом). Туберкулез Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и внелегочную формы (то есть диссеминированный туберкулез) у пациентов, которые получали лечение препаратом Хефия™. До начала терапии препаратом Хефия™ пациенты должны быть тщательно обследованы на активный и неактивный («латентный») туберкулез. Обследование должно включать подробную оценку анамнеза пациента с туберкулезом или сведения о возможных контактах с людьми, больными активным туберкулезом, и о ранее проводимой или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам до начала терапии кожный туберкулиновый тест (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Рекомендуется заносить информацию и результаты о проведении таких обследований в памятку пациента. Врачам, назначающим препарат, следует помнить о ложноотрицательной туберкулиновой пробе, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или у пациентов со сниженной иммунной реакцией. Если диагностирован активный туберкулез, терапию препаратом Хефия™ начинать нельзя. Во всех ситуациях, описанных ниже, следует очень тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии. Следует учитывать возможность не выявленного латентного туберкулеза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, или имели тесный контакт с больным активным туберкулезом. Лечение препаратом Хефия™ не должно проводиться, если диагностируется активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза перед началом терапии препаратом Хефия™ следует провести специфическое профилактическое лечение. Следует взвесить необходимость применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии препаратом Хефия™ у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен негативный результат теста на латентный туберкулез и у пациентов, у которых был в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение. Решение о начале противотуберкулезной терапии у таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения. Специфическое лечение латентного туберкулеза уменьшает риск реактивации туберкулеза у пациентов, получающих лечение препаратом Хефия™. Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, возникали случаи реактивации у пациентов, которые получали лечение препаратом Хефия™. Случаи активного туберкулеза развивались также у пациентов, получавших препарат Хефия™, с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов после успешного лечения от активного туберкулеза развивался туберкулез во время лечения блокаторами ФНО. Во время применения препарата Хефия™ пациентов следует осматривать относительно появления признаков и симптомов активного туберкулеза, особенно учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез (например, у тяжелых больных и у иммуноскомпрометированных пациентов). Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения препаратом Хефия™. Другие оппортунистические инфекции При лечении препаратом Хефия™ сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось фатально. Пациенты, получавшие терапию блокаторами ФНО, более подвержены развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и другие. Всех пациентов при развитии лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, повышенной потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаков серьезного системного заболевания (с шоком или без), следует немедленно обследовать относительно обнаружения возбудителей оппортунистических инфекций. У пациентов, которые проживают или находятся в эндемичных по микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций, так как существует повышенный риск развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций. Следует проводить пробную ex juvantibus противогрибковую терапию до тех пор, пока не будет выявлен возбудитель. У некоторых пациентов результаты теста на обнаружение гистоплазмозного антигена или антител могут быть отрицательными даже при активной инфекции. При необходимости, решение о применении пробной противогрибковой терапии у таких больных следует принимать после консультации с врачом-микологом, с учетом оценки риска развития грибковой инфекции, а также риска от применения противогрибковой терапии. Рекомендуется прекратить применение блокатора ФНО-альфа при развитии тяжелой грибковой инфекции до тех пор, пока симптомы инфекции не будут устранены. Реактивация гепатита В Применение блокаторов ФНО-альфа связывалось с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса (т. е. поверхностный антиген положительный). В некоторых случаях реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНО была фатальной. Пациенты должны пройти тестирование на инфекцию ВГВ перед началом лечения препаратом Хефия™. Пациентам с положительным результатом теста на инфекцию гепатита B рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита B. Носители ВГВ, которым требуется лечение препаратом Хефия™, должны тщательно контролироваться на предмет признаков и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Адекватные данные о лечении пациентов, являющихся носителями ВГВ, противовирусной терапией в сочетании с терапией антагонистами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ отсутствуют. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить прием препарата Хефия™ и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением. Неврологические расстройства При применении блокаторов ФНО-альфа, в том числе и препарата Хефия™, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва) и демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы (включая синдром Гийена-Барре). Рекомендуется тщательная оценка пользы/риска применения препарата Хефия™ у пациентов с имеющимися демиелинизирующими нарушениями центральной и периферической нервной системы. В случае возникновения любого из этих нарушений следует принять решение о прекращении применения препарата Хефия™. Известна связь между промежуточным увеитом и центральными демиелинизирующими заболеваниями. Неврологическое обследование следует проводить у пациентов с неинфекционным промежуточным увеитом до начала терапии препаратом Хефия™ и регулярно во время лечения для оценки уже существующих или развивающихся центральных демиелинизирующих заболеваний. Аллергические реакции Во время клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с применением адалимумаба, возникали редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения препарата Хефия™. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата Хефия™ необходимо немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Иммуносупрессия Во время клинических исследований адалимумаба у 64 пациентов с РА не наблюдалось случаев подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНО-альфа чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований среди пациентов, получавших ФНО-альфа-блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. Однако, небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточная длительность исследований не позволяют сделать определенные выводы. Более того, риск возникновения лимфомы и лейкемии повышается у пациентов с давним высокоактивным РА, что усложняет оценку риска. В течение длительных открытых клинических исследований адалимумаба общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична таковой, которую можно было бы ожидать для общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако, нельзя исключать вероятный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНО. Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований с летальным исходом среди детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), которые получали лечение блокаторами ФНО-альфа (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет). Приблизительно половина из этих случаев – лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую лимфомы. Другие случаи были представлены различными видами злокачественных новообразований, среди них сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые, как правило, связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем после 30 месяцев терапии. Большинство пациентов одновременно принимали иммуносупрессанты. Эти сообщения были получены при постмаркетинговом наблюдении и поступали из различных источников, включая реестры и постмаркетинговые отчеты. В постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, применявших адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (редкий тип лимфомы, характеризующийся очень агрессивным течением и обычно являющийся фатальным). Большинство из этих пациентов ранее получали терапию инфликсимабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Хефия™ должен быть тщательно оценен. Причинно-следственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остается не выясненной. Исследований по применению препарата Хефия™ у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжению терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводилось. Это нужно учитывать при принятии решения о применении препарата Хефия™ у таких больных. У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводилась PUVA-терапия, следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и во время применения препарата Хефия™. Меланома и карцинома из клеток Меркеля также были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая адалимумаб. В предварительном клиническом исследовании, оценивающем применение другого антагониста ФНО, инфликсимаба, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) от умеренной до тяжелой степени, у пациентов, получавших инфликсимаб, было зарегистрировано больше злокачественных новообразований, в основном в легких или голове и шее, чем у контрольной группы пациентов. У всех пациентов в анамнезе было много курящих. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании любого антагониста ФНО у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований из-за интенсивного курения. На настоящий момент неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все пациенты с язвенным колитом, которые входят в группу с повышенным риском развития дисплазии или рака кишечника (например, пациенты с продолжительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или те, которые имели в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны проходить регулярные обследования относительно наличия дисплазии перед началом терапии и на протяжении всей болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию. Гематологические расстройства Редко при применении блокаторов ФНО сообщалось о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении препарата Хефия™ (причинно-следственная связь не выяснена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопении, лейкопении), имеющей клиническое значение. Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленной консультации врача при появлении признаков или симптомов, присущих заболеваниям крови (например, постоянный жар, кровоподтеки, кровотечение, бледность кожи и слизистых оболочек) на фоне применения препарата Хефия™. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Хефия™ у пациентов при подтверждении серьезных отклонений со стороны крови. Вакцинация Похожие реакции антител на стандартную 23-валентную пневмококковую вакцину и трехвалентную вакцину против гриппа наблюдались в исследовании 226 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, которых лечили адалимумабом или плацебо. Данных относительно вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших препарат Хефия™, не существует. Рекомендуется, чтобы педиатрические пациенты, если это возможно, были ознакомлены со всеми прививками в соответствии с текущими рекомендациями по иммунизации до начала терапии препаратом Хефия™. Пациентам во время применения препарата Хефия™ можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Для пациентов с ЮРА рекомендовано, по возможности, провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии препаратом Хефия™. Применение живых вакцин младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Применение препарата Хефия™ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью не исследовалось, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНО-альфа сообщалось о повышенной частоте побочных явлений, связанных с ХСН, включая усугубление течения ХСН и впервые выявленной ХСН. Сообщалось также о случаях прогрессирования ХСН у пациентов на терапии препаратом Хефия™. Препарат Хефия™ следует с осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью (класс I/II по NYHA) под тщательным контролем их состояния. Хефия™ противопоказан при сердечной недостаточности средней и тяжелой степени. Лечение препаратом Хефия™ необходимо прекратить у пациентов, у которых развиваются новые или ухудшаются симптомы застойной сердечной недостаточности. Аутоиммунные процессы Лечение препаратом Хефия™ может повлечь появление аутоантител. Влияние длительного применения препарата Хефия™ на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчаночный синдром, и наличии у пациента положительного результата на антитела к двухцепочечной ДНК, дальнейшее лечение препаратом Хефия™ необходимо прекратить. Одновременное применение с биологическими DMARDs или антагонистами ФНО Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований при сопутствующем применении анакинры и этанерцепта, что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Исходя из характера побочных явлений, наблюдавшихся во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться и при комбинации анакинры и другого блокатора ФНО-альфа. Поэтому комбинация препарата Хефия™ и анакинры не рекомендуется. Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими DMARDs (например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНО-альфа не рекомендуется, основываясь на возможном повышении риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий. Хирургические вмешательства Существует ограниченный опыт безопасности хирургических процедур у пациентов, получающих лечение препаратом Хефия™. При планировании хирургического вмешательства следует принимать во внимание длительный период полувыведения адалимумаба. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет инфекций. У пациентов с артропластикой, применяющих Хефия™, имеется ограниченный опыт безопасности. Обструкция тонкой кишки Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может указывать на наличие фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что Хефия™ не ухудшает течение заболевания и не вызывает стриктуры. Пожилые пациенты Частота развития серьезных инфекций и злокачественных новообразований у пациентов старше 65 лет, получавших препарат Хефия™ (3.7 %), выше, чем у пациентов младшего возраста моложе 65 лет (1.5 %). Некоторые из них имели летальный исход. Особое внимание следует уделять риску заражения при лечении пожилых людей. Дети У детей младше 2 лет нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность. Содержание натрия Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 0.8 мл, на дозу 0.4 мл или на дозу 0.2 мл, то есть по сути «не содержит натрия». Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Хефия™ может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, т.к. на фоне применения препарата могут наблюдаться головокружение и нарушение зрения.

Проспективно собранные данные о применении адалимумаба во время беременности (около 2100) свидетельствуют о живорождении с известными исходами (в том числе более 1500 беременностей было выявлено в течение первого триместра) и не указывают на увеличение частоты пороков развития у новорожденного. В проспективный когортный реестр были включены 257 женщин с ревматоидным артритом (РА) или болезнью Крона (БК), получавших адалимумаб минимум в течение первого триместра, и 120 женщин с РА или БК, не получавших адалимумаб. Первичной конечной точкой была распространенность серьезных врожденных дефектов при рождении. Частота беременностей, закончившихся хотя бы одним живорожденным младенцем с серьезным врожденным дефектом, составляла 6/69 (8,7%) у женщин с РА, принимавших адалимумаб, и 5/74 (6,8%) у женщин с РА, не получавших лечения (нескорректированное ОР 1,31, 95% ДИ 0,38-4,52) и 16/152 (10,5%) у принимавших адалимумаб женщин с БК и 3/32 (9,4%) у не получавших лечения женщин с БК (нескорректированное ОР 1,14, 95% ДИ 0,31-4,16). Скорректированное ОР (с учетом исходных различий) составляло 1,10 (95% ДИ 0,45–2,73) с комбинацией РА и БК. Не было явных различий между женщинами, принимавшими адалимумаб, и женщинами, не получавшими лечения, по вторичным конечным точкам – самопроизвольным абортам, незначительным врожденным дефектам, преждевременным родам, весу новорожденных и серьезным или оппортунистическим инфекциям; о мертворожденных или злокачественных новообразованиях не сообщалось. На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой размер выборки и не рандомизированный дизайн исследования. При исследовании эмбриофетотоксичности препарата на обезьянах признаков токсичности для организма беременной самки, эмбриотоксичности или тератогенности выявлено не было. Доклинические данные о послеродовой токсичности адалимумаба отсутствуют. Вследствие ингибирования ФНО, адалимумаб, принимаемый во время беременности, может негативно влиять на нормальный иммунный ответ новорожденного. При беременности адалимумаб следует назначать только при явной необходимости. Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных детей, от женщин, которые получали адалимумаб во время беременности. Так что у этих детей может быть повышен риск инфицирования. Применение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) младенцам, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности. Ограниченная информация из опубликованной литературы указывает на то, что адалимумаб выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях с присутствием адалимумаба в материнском молоке в концентрациях от 0,1% до 1% от уровня сыворотки матери. При приеме внутрь белки иммуноглобулина G подвергаются протеолизу в кишечнике и имеют низкую биодоступность. Никакого воздействия на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Следовательно, препарат Хефия™ можно использовать во время грудного вскармливания.

Адалимумаб изучался у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатическим артритом, принимающих адалимумаб в качестве монотерапии, и пациентов, принимающих одновременно метотрексат. Образование антител было ниже при назначении адалимумаба вместе с метотрексатом по сравнению с использованием в качестве монотерапии. Введение адалимумаба без метотрексата привело к увеличению образования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба. Комбинации адалимумаба с анакинрой и адалимумаба с абатацептом не рекомендуются.

Срок хранения 30 месяцев Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре 2-8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Допускается хранить шприц с препаратом при комнатной температуре 25 °C в течение одного периода до 21 дня. После хранения при комнатной температуре препарат нельзя повторно хранить в холодильнике. Хранить в недоступном для детей месте!