Холоксан порошок 1 г

Один флакон содержит активное вещество – ифосфамид 500 мг, 1000 мг, 2000 мг Описание внешнего вида, запаха, вкуса Белый или почти белый кристаллический порошок.

- злокачественные опухоли яичка; для комбинированной химиотерапии у пациентов с распространенными злокачественными опухолями II-IV стадий в соответствии с классификацией по системе TNM (семиномы и прочие опухоли) без ответа или с недостаточным ответом на первоначальную химиотерапию - рак шейки матки; комбинированная паллиативная химиотерапия рака шейки матки стадии IV B по классификации FIGO с применением цисплатина/ифосфамида без дополнительных компонентов комбинации (при отсутствии возможности радикального лечения заболевания посредством хирургического вмешательства или лучевой терапии) в качестве альтернативы паллиативной лучевой терапии - рак молочной железы; для паллиативного лечения распространенного рефрактерного или рецидивирующего рака молочной железы - немелкоклеточный бронхогенный рак; для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями - мелкоклеточный бронхогенный рак; для комбинированной химиотерапии - саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому); для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с рабдомиосаркомой или остеосаркомой при неэффективности стандартной терапии; для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности, выполненных операции и лучевой терапии - саркома Юинга; для комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии - неходжкинская лимфома; для комбинированной химиотерапии у пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами без ответа или с недостаточным ответом на первоначальную терапию; для комбинированной терапии у пациентов с рецидивирующими опухолями - лимфома Ходжкина; для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина с первоначально прогрессирующим течением или с ранним рецидивом (продолжительность полной ремиссии менее одного года) при отсутствии эффективности первичной химиотерапии или радиохимиотерапии; препарат применяется в рамках установленных схем комбинированной химиотерапии (например, протокола MINE). Примечание: если во время лечения препаратом Холоксан возникает цистит, сопровождаемый микрогематурией или макрогематурией, терапию следует прекратить до достижения нормализации.

Механизм действия/фармакодинамические эффекты Ифосфамид - цитостатический препарат из группы оксазафосфоринов. Химически препарат относится к группе производных азотистого иприта и является синтетическим аналогом циклофосфамида. Ифосфамид неактивен in vitro и активируется в организме преимущественно в печени под действием микросомальных ферментов. В то же время вещество гидроксилируется по четвёртому атому углерода оксазафосфоринового кольца. В результате этого образуется первичный метаболит 4-гидроксифосфамид, который находится в равновесии со своим таутомерным изоальдофосфамидом. Изоальдофосфамид подвергается спонтанному преобразованию в акролеин и алкилирующий метаболит изофосфамидный иприт. Акролеин отвечает за уротоксические эффекты ифосфамида. Альтернативный метаболический путь представляет собой окисление и деалкилирование хлорэтильных боковых цепей. Цитотоксичный эффект ифосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Преимущественным местом атаки являются фосфодиэфирные связи ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК. В фазу G2 клеточного цикла происходит замедление продвижения клеток. Цитотоксичный эффект не является специфичным для определенной фазы клеточного цикла. Нельзя исключить перекрестную резистентность, в частности, со структурно родственными цитостатическими препаратами, например, с циклофосфамидом, а также с другими алкилирующими препаратами. С другой стороны, было обнаружено, что резистентные к циклофосфамиду злокачественные образования, а также опухоли, рецидивирующие после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на терапию ифосфамидом. Клиническая эффективность и безопасность Дополнительная информация по лечению рака шейки матки Результаты рандомизированного слепого исследования сравнения комбинированной терапии цисплатином в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов в комбинации с ифосфамидом в дозе 5 г/м2 (плюс месна 6 г/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов и монотерапии цисплатином в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов у 151 пациентки с раком шейки матки стадии IV B по классификации FIGO свидетельствовали о статистически значимо более высокой частоте ответов (31,1% и 17,8%, р = 0,004) и выживаемости без прогрессирования (4,6 и 3,2 месяца, р = 0,003) при применении комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Влияния на общую выживаемость не отмечено. Комбинированная химиотерапия сопровождалась более высокой токсичностью (лейкопенией, токсическим воздействием на почки и ЦНС и периферической нейротоксичностью). Дополнительная информация по лечению болезни Ходжкина Частота последующей ремиссии (после неудачи первичной терапии) еще не была изучена в рандомизированных исследованиях. На основании результатов доступных открытых исследований вероятность ремиссии при первично прогрессирующих случаях составляет примерно 20 % и 30 % у пациентов с ранним рецидивом после полной ремиссии. Дети Саркома Юинга В рандомизированном контролируемом исследовании 518 пациентов (87 % в возрасте младше 17 лет) с саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью кости или примитивной саркомой кости были рандомизированы для получения ифосфамида/этопозида в чередовании со стандартным лечением или для получения только стандартной терапии. У пациентов с исходным отсутствием метастазов было отмечено статистически значимое улучшение 5-летней выживаемости среди пациентов, получавших ифосфамид/этопозид (69 %) по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию (54 %). Общая выживаемость через 5 лет составила 72 % в группе ифосфамида/этопозида в сравнении с 61 % в группе стандартной терапии. В обеих группах лечения наблюдали сходную токсичность. У пациентов, имеющих метастазы, различий в показателях 5-летней безсобытийной выживаемости или 5-летней общей выживаемости между группами лечения не наблюдали. В рандомизированном сравнительном исследовании ифосфамида (в схеме VAIA) и циклофосфамида (в схеме VACA) у 155 пациентов (83 % в возрасте до 19 лет) с саркомой Юинга со стандартным риском различий в показателях безсобытийной выживаемости или общей выживаемости выявлено не было. Меньшая токсичность была отмечена в группе терапии, включавшей ифосфамид. Другие онкологические заболевания у детей Применение ифосфамида было подробно изучено в неконтролируемых проспективных поисковых исследованиях у детей. Были использованы различные схемы дозирования и схемы лечения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Были проведены исследования следующих видов онкологических заболеваний у детей: рабдомиосаркома, саркомы мягких тканей кроме рабдомиосаркомы, опухоли половых клеток, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз, нейробластома, опухоль Вильмса и злокачественные новообразования ЦНС. Были зафиксированы благоприятные значения частоты полных и частичных ответов, а также показателей выживаемости. Разработаны различные схемы дозирования и применения ифосфамида в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Медицинский специалист, назначающий препарат, должен применять схемы химиотерапии для определенного типа опухоли с учетом дозы, способа и режима введения препарата. Обычно дозы ифосфамида при опухолях у детей варьируются от 0,8 до 3 г/м2/день в течение 2-5 дней при общей дозе 4-12 г/м2 для курса химиотерапии. Фракционированное введение ифосфамида осуществляется в виде внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема инфузии или рекомендаций протокола. Защита мочевыводящих путей с помощью месны является обязательной при введении ифосфамида в дозе, эквивалентной 80-120 % ифосфамида. Рекомендуется продлить инфузию месны до 12-48 часов после окончания инфузии ифосфамида. 20 % от всей дозы месны следует назначать в виде начального в/в болюсного введения. Во время инфузии ифосфамида и в течение 24-48 часов после окончания введения данного препарата необходимо проводить гипергидратацию в объеме не менее 3000 мл/м2. При лечении ифосфамидом, особенно при длительном применении, требуется обеспечить достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. Дети в возрасте 5 лет и младше могут быть более восприимчивы к токсическому воздействию на почки, чем дети более старшего возраста или взрослые. Были получены сообщения о тяжелой нефротоксичности, которая привела к развитию синдрома Фанкони. Сообщения о прогрессирующем повреждении канальцев, приводящем к потенциально истощающим гипофосфатемии и рахиту, поступали редко, но следует учитывать возможность этих состояний. Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований у детей ограничены.

Ифосфамид должен назначать врач, имеющий опыт применения данного лекарственного препарата. Режим дозирования Доза препарата подбирается индивидуально. Дозы, длительность циклов терапии и интервалов между циклами зависят от показаний к применению, общего состояния пациента, функционирования органов и результатов лабораторных исследований. При применении в комбинации с другими препаратами схожей токсичности может потребоваться снижение дозы ифосфамида или увеличение интервалов между циклами. При наличии показаний, в частности для снижения риска осложнений, связанных с миелосупрессией, и/или для достижения необходимой терапевтической концентрации препарата, может быть рассмотрено применение препаратов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза). При этом необходимо помнить о потенциальном взаимодействии с Г-КСФ и ГМ-КСФ (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов), поскольку они могут вызвать токсические легочные эффекты. Во время или сразу после введения препарата Холоксан необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности. Для профилактики геморрагического цистита препарат Холоксан необходимо применять в комбинации с месной. Используют раствор с концентрацией не выше 4 %. В качестве монотерапии у взрослых пациентов наиболее часто используется фракционированное применение. Если не предписано иначе, препарат рекомендуется применять по следующей схеме: • Фракционированная доза 1.2 – 2.4 г/м2 площади поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 5 дней подряд в виде внутривенных инфузий. Введение выполняется в виде внутривенной кратковременной инфузии длительностью от 30 минут до 120 мин в зависимости от вводимого объема. • Высокая однократная доза 5 г/м2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела), применяемая обычно в виде длительной 24-часовой инфузии. Общая доза за цикл не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела). Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической, нефрологической и нейротоксичности. Метод и путь введения Ифосфамид должен назначать врач, имеющий опыт применения данного лекарственного препарата. Примечания по приготовлению и применению препарата Холоксан: Для приготовления готового для инъекции 4 % раствора к порошку прибавляют следующее количество воды для инъекций в зависимости от дозировки препарата: Холоксан — 0.5 г — 1 г — 2 г Вода для инъекции — 13 мл — 25 мл — 50 мл Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании флаконов для инъекций в течение от 30 сек до 1 минуты после прибавления воды для инъекций. Если полное растворение не происходит немедленно, следует дать раствору отстояться в течение нескольких минут. Парентеральные препараты перед введением следует визуально проверить на наличие взвешенных частиц и изменение цвета. Перед парентеральным введением необходимо полностью растворить препарат. Для внутривенных инфузий (примерно 30 - 120 мин) раствор разбавляют 250 мл раствора Рингера или 5 % раствором глюкозы, или же 0,9 % физиологическим раствором. При длительном применении в течение одного-двух часов рекомендуется разбавление в 500 мл раствора Рингера, или в 5 % растворе глюкозы, или же 0,9 % физиологическим раствором. Для непрерывной 24-часовой инфузии высокой дозой ифосфамида (например, 5 г/м²) раствор разбавляют в 3 литрах 5 % раствора глюкозы и/или 0,9 % физиологического раствора. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата, необходимо контролировать результаты общего анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в интервалах между ними. В зависимости от результатов общего анализа крови может потребоваться коррекция дозы. Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами терапии зависят от факторов, включающих показатели общего анализа крови и степень восстановления после любых нежелательных реакций или сопутствующих симптомов. Примечания: необходим регулярный мониторинг общего анализа крови, функции почек, параметров исследования мочи. Следует своевременно назначать противорвотные средства, при этом требуется учитывать возможность развития нежелательных реакций в отношении ЦНС при их применении в комбинации с ифосфамидом. В случае лихорадки и/или лейкопении следует в целях профилактики назначать антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо обеспечить пациенту достаточный диурез. Следует уделить внимание тщательной гигиене полости рта. В случае длительной терапии ифосфамидом пациенту следует обеспечить достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. В особенности это относится к детям. В случае развития нефропатии следует учитывать необратимое поражение почек при продолжении терапии ифосфамидом. Необходимо проводить оценку соотношения пользы и риска. Следует проявлять особую осторожность при применении препарата у пациентов, перенесших одностороннюю нефрэктомию, у лиц с нарушениями функции почек и пациентов, ранее получавших нефротоксичные препараты, такие как цисплатин. У этих пациентов возможно увеличение частоты и интенсивности миелотоксичных, нефротоксичных эффектов, а также церебральной токсичности. Особое указание: вследствие алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии. В связи с этим, ифосфамид должен назначаться таким пациентам с осторожностью. Необходим усиленный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможное снижение дозы препарата. Пациенты с печеночной недостаточностью Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии. Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска проявления токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС-токсичности). Нарушения функции печени могут приводить к увеличению образования метаболитов ифосфамида, которые, возможно, вызывают ЦНС-токсичность и нефротоксичность или способствуют ее развитию. Это необходимо учитывать при подборе дозы препарата Холоксан и в оценке ответа на выбранную дозу. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжелой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений токсичности (нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности), и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов. Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. При необходимости проведения диализа следует рассмотреть возможность использования постоянного временного интервала между назначением ифосфамида и проведением процедуры диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии В случае развития миелосупрессии доза ифосфамида должна быть снижена в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице ниже: Число лимфоцитов крови/мкл — Тромбоциты/мкл — Действия 4 000 — 100 000 — 100 % плановой дозы 4 000 - 2 500 — 100 000 - 50 000 — 50 % плановой дозы 2 500 — 50 000 — Отмена терапии до нормализации или индивидуальное решение При одновременном применении с другими цитостатиками в качестве комбинированной химиотерапии следует адаптировать дозировку для соответствия режиму лечения. При применении в комбинации с другими миелотоксичными препаратами также может потребоваться изменение дозировки. Примечание: принимая во внимание уротоксические эффекты ифосфамида, его применение всегда должно сопровождаться применением месны. Другие нежелательные и терапевтические эффекты не поддаются влиянию месны. В случае возникновения цистита, сопровождающегося микро- или макрогематурией, терапию ифосфамидом необходимо прервать до нормализации состояния пациента.

• гиперчувствительность к ифосфамиду и его метаболитам • тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших цитотоксические препараты и/или лучевую терапию) • нарушение функции почек и/или обструкции мочевыводящих путей • выраженные инфекции • воспаление мочевого пузыря (цистит) • период кормления грудью Информация о применении препарата во время беременности и в период лактации представлена в разделе «Специальные предупреждения».

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии, дозолимитирующими видами токсичности являются миелосупрессия и уротоксичность. Применение уропротектора, такого, как например, месна, интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморрагическим циститом. Другие значимые нежелательные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС. Частоту нежелательных эффектов распределяют по следующим категориям: Очень часто - лейкопения1, тромбоцитопения2, анемия3, миелосупрессия****, нейтропения - ЦНС-токсичность, энцефалопатия, вялость - тошнота, рвота - алопеция - геморрагический цистит, гематурия, макрогематурия, микрогематурия, дисфункция почек10, структурное поражение почек - лихорадка Часто - инфекции* - анорексия, метаболический ацидоз - нефропатия, тубулярные нарушения почек - нарушение сперматогенеза - нейтропеническая лихорадка12, слабость Нечасто - пневмония - вторичные злокачественные новообразования, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз***, острый лимфоцитарный лейкоз** - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, беспокойство, спутанность сознания - сонливость, отсутствие сознания, головокружение, периферическая нейропатия - кардиотоксичность6, желудочковая аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковая аритмия, наджелудочковые экстрасистолы, сердечная недостаточность** - артериальная гипотензия7, риск кровотечений - диарея, стоматит, запор - гепатотоксичность8, нарушение функции печени - недержание мочи - нарушение овуляции, аменорея, снижение уровня эстрогенов в крови - утомляемость Редко - реакции гиперчувствительности - синдром неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ) - гипонатриемия, задержка жидкости в организме - мозжечковый синдром, судороги - зрительные нарушения - дерматит, папулёзная сыпь - нарушение гломерулярной функции почек, ацидоз почечных канальцев, протеинурия - азооспермия, олигоспермия - гипераминоацидурия Очень редко - шок - гипокалиемия - кома, полинейропатия - флебит11 - хронический интерстициальный фиброз легких** (проявляется как фиброз легких), интерстициальный пневмонит, отёк лёгких** - панкреатит - остеомаляция, рахит - синдром Фанкони - усиление реакции на облучение Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - сепсис (септический шок)** - лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечно-клеточный рак, рак щитовидной железы, прогрессирование имеющегося злокачественного новообразования* - гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гемолитико-уремический синдром, гемолитическая анемия; анемия новорожденных; метгемоглобинемия - ангионевротический отек**; анафилактическая реакция; иммуносупрессия, крапивница - синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия - паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического статуса, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия - нейротоксичность4,5, дизартрия, эпилептический статус, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, двигательные расстройства, несостоятельность анального сфинктера - «размытое» зрение, конъюнктивит, раздражение глаз - глухота, тугоухость, вертиго, звон в ушах - аритмия, фибрилляция желудочков**, желудочковая тахикардия**, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий, брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, экссудативный перикардит, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, депрессия миокарда, учащенное сердцебиение, снижение фракции выброса**, изменения в электрокардиограмме (ST и T сегменты, QRS комплекс) - тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром повышенной проницаемости капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гиперемия - дыхательная недостаточность**, острый респираторный синдром дистресс-синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель - воспаление слепой кишки, колит, энтероколит, непроходимость кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, боли в животе, повышенное слюноотделение - гепатотоксичность**, фульминантный гепатит**, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз воротной вены, цитолитический гепатит, холестаз - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, лучевое поражение кожи, некроз кожи, отек лица, петехия, сыпь, макулёзная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, поражение ногтей - рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы - тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность** - бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови - задержка роста плода - общее недомогание, полиорганная недостаточность**, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии*****, боль в грудной клетке, отёк, воспаление слизистых оболочек, боль, лихорадка, озноб * В том числе реактивацию латентных инфекций, включая вирусный гепатит, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, а также другие вирусные и грибковые инфекции. ** Включая летальные исходы. *** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз. **** Миелосупрессия, проявляющаяся симптомами угнетения функции костного мозга. ***** В том числе, отек, воспаления, боль, эритему, чувствительность, зуд. 1 В отношении лейкопении были получены сообщения со следующими терминами нежелательных реакций: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Информация о нейтропенической лихорадке представлена ниже. 2 Кровотечение также может быть осложнением тромбоцитопении. Были получены сообщения о развитии кровотечения с летальным исходом. 3 Включает сообщения, зарегистрированные как случаи анемии и снижения уровня гемоглобина/гематокрита. 4 Были получены сообщения о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом. 5 Сообщалось, что токсичность со стороны ЦНС проявлялась такими признаками и симптомами, как расстройство поведения, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, нарушение церебральной функции, когнитивные расстройства, кома, спутанность сознания, дисфункция черепно-мозговых нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения результатов электроэнцефалограммы, энцефалопатия, уплощенный аффект, галлюцинации, головная боль, нарушение мышление, летаргия, ухудшение памяти, изменение настроения, двигательные расстройства, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря стволовых рефлексов, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи. 6 Кардиотоксичность проявлялась застойной сердечной недостаточностью, тахикардией, отеком легких. Было зарегистрировано сообщение о летальном исходе. 7 Сообщалось о случае артериальной гипотензии, в результате которой развился шок с летальным исходом. 8 Были получены сообщения о гепатотоксичности, проявлявшейся повышением активности ферментов печени, то есть сывороточных аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышением уровня билирубина, возникновением желтухи, гепаторенального синдрома. 9 Частоту геморрагического цистита оценивали на основе частоты гематурии. Отмеченные симптомы геморрагического цистита включали дизурию и поллакиурию. 10 Согласно сообщениям, клинические проявления нарушений функции почек описывались следующими терминами: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность, также были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз, анурия, олигурия, глюкозурия, гипонатриемия, уремия, повышение клиренса креатинина. Для сообщения о структурных поражениях почек использовали следующие термины: острый канальцевый некроз, поражение почечной паренхимы, ферментурия, цилиндрурия, протеинурия. 11 Включает случаи, зарегистрированные как флебит и раздражение венозных стенок. • 12 Частота нейтропенической лихорадки: включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такой как ЦНС-токсичность, а также нефротоксичности, миелосупрессии и воспаления слизистых оболочек. В случае передозировки необходимо внимательно следить за состоянием пациента в связи с возможным развитием токсичности. Лечение: для ифосфамида не существует специфического антидота. Ифосфамид и его метаболиты могут быть удалены с помощью диализа. При суицидальной или непреднамеренной передозировке, либо интоксикации следует проводить экстренный гемодиализ. При развитии тяжелой нейтропении необходимо проводить профилактику и надлежащую антибактериальную терапию инфекции. В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить восполнение тромбоцитов в соответствии с потребностью. Возможно развитие тяжелого геморрагического цистита, если его профилактика не проводилась вообще или была недостаточной. Профилактика цистита с помощью месны может быть полезной для предотвращения или ограничения уротоксических эффектов при передозировке. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида. Примечание: поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации отсутствует.

У отдельных пациентов факторы риска токсичности ифосфамида и их последствия, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями к применению препарата. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемой пользы. Нежелательные реакции в зависимости от тяжести могут потребовать изменения режима дозирования или прекращения терапии. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям (включая пневмонии и другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции), сепсису и септическому шоку. Были получены сообщения о летальных исходах при миелосупрессии, связанной с применением ифосфамида. Ифосфамид-индуцированная миелосупрессия может проявляться лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией (связанной с повышенным риском кровотечений) и анемией. Введение ифосфамида обычно сопровождается снижением количества лейкоцитов. Этот показатель достигает минимума примерно через 2 недели после начала введения ифосфамида, а затем вновь повышается. Следует учитывать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, получавших предварительно/одновременно сопутствующие химиотерапевтические/гематотоксические препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может усиливать иммуносупрессию, вызванную ифосфамидом. Риск развития миелосупрессии носит дозозависимый характер и увеличивается при введении однократной дозы по сравнению с фракционированной дозой. Риск развития миелосупрессии возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек или с сахарным диабетом. Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение ифосфамидом. В некоторых случаях при нейтропении по решению лечащего врача может быть назначена антимикробная профилактика. При нейтропенической лихорадке необходима терапия антибиотиками и/или антимикотиками. Рекомендуется проводить тщательный гематологический мониторинг. Перед каждым введением ифосфамида, а также в соответствующие интервалы после введения следует проводить контроль количества лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина. Препарат Холоксан следует применять с осторожностью, если применять вообще, у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупресии и при наличии инфекций. Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты. Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включают: • спутанность сознания • сонливость • кома • галлюцинации • «Размытое» зрение • психотические расстройства • экстрапирамидные симптомы • недержание мочи • судороги Поступали сообщения о развитии периферической невропатии, связанной с применением ифосфамида. Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов. Иногда восстановление было неполным. Было получено сообщение о летальном исходе вследствие токсического воздействия на ЦНС. Был зарегистрирован случай повторного проявления токсического воздействия на ЦНС после нескольких курсов терапии, не сопровождавшихся развитием осложнений. О ЦНС-токсичности ифосфамида сообщается достаточно часто и, по всей видимости, это дозозависимый нежелательный эффект. Другими факторами риска развития нейротоксичности ифосфамида, которые были продемонстрированы или обсуждались в литературе, являются: • нарушение функции почек и повышенная концентрация креатинина в сыворотке крови • низкое содержание альбумина в сыворотке крови • нарушение функции печени • низкие показатели билирубина, гемоглобина, снижение количества лейкоцитов • ацидоз, низкая концентрация бикарбоната в сыворотке крови • нарушение баланса электролитов, гипонатриемия и неадекватная секреция антидиуретического гормона (вазопрессина), водная интоксикация, низкое потребление жидкости • наличие метастазов в головном мозге, предшествующее заболевание ЦНС, облучение головного мозга • церебральный склероз, периферическая васкулопатия • наличие опухоли в брюшной полости, генерализованная лимфаденопатия • ухудшение общего состояния, пожилой возраст, молодой возраст • ожирение, женский пол, индивидуальная предрасположенность • взаимодействие с другими лекарственными препаратами (в частности, с апрепитантом, ингибиторами изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4), злоупотребление алкоголем или наркотическая зависимость, а также предшествующая терапия цисплатином. Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательный мониторинг состояния пациента. В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить. Возможность возобновления применения ифосфамида должна быть определена после тщательной оценки пользы и риска индивидуально для каждого пациента. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида. Вследствие потенциальных аддитивных эффектов следует проявлять осторожность при применении лекарственных средств, действующих на ЦНС (например, противорвотных, седативных, наркотических или антигистаминных препаратов), и в случае развития энцефалопатии, вызванной терапией ифосфамидом, прекратить их применение. Нефротоксичность и уротоксичность Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом. До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия. Нефротоксические эффекты У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит, и замедление роста у детей, а также остеомаляцию у взрослых. Дистальная тубулярная дисфункция приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу. Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона на фоне применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения. Гломерулярная или тубулярная дисфункция может купироваться, оставаться стабильной или прогрессировать через месяцы и годы после окончания лечения ифосфамидом. Поступали также сообщения о том, что острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность были вторичны по отношению к терапии ифосфамидом. Сообщалось о летальных исходах при нефротоксичности. Факторами риска развития нефротоксичности являются: • применение высоких кумулятивных доз ифосфамида • наличие почечной патологии • предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами • ранний возраст у детей (до 5 лет) • отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или односторонняя нефрэктомия Следует тщательно взвесить риски и ожидаемые благоприятные эффекты терапии ифосфамидом при рассмотрении вопроса о применении данного препарата у пациентов с уже диагностированным нарушением функции почек или сниженным резервом нефронов. Уротоксические эффекты Введение ифосфамида связано с уротоксическими эффектами, которые могут быть уменьшены путем профилактического применения месны. Были зарегистрированы случаи геморрагического цистита, связанного с применением ифосфамида, которые требовали переливания крови. Риск развития геморрагического цистита является дозозависимым и повышается при применении однократных высоких доз в сравнении с фракционированным введением препарата. Были получены сообщения о развитии геморрагического цистита после введения однократной дозы ифосфамида. До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей. Перенесенное или сопутствующее облучение мочевого пузыря или терапия бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Если во время лечения ифосфамидом развивается цистит, сопровождаемый микрогематурией или макрогематурией, терапию следует прекратить до достижения нормализации. Для циклофосфамида (другого препарата группы оксазафосфоринов) были зарегистрированы следующие проявления уротоксичности. - летальный исход при развитии токсического воздействия на уротелий, а также необходимость цистэктомии вследствие фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования; - геморрагический цистит (включая тяжелые формы с изъязвлением и некрозом); - гематурия, которая может быть более тяжелой и рецидивирующей (в отличие от обычной гематурии, проходящей в течение нескольких дней после прекращения лечения, в данном случае гематурия может сохраняться); - признаки раздражения уротелия (например, болезненное мочеиспускание, ощущение остаточной мочи, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, небольшой вместимости мочевого пузыря, телеангиэктазий, признаков хронического раздражения мочевого пузыря; - пиелит и уретрит. Кардиотоксические эффекты, применение у пациентов с заболеваниями сердца Проявлениями кардиотоксичности являются: • наджелудочковые и желудочковые аритмии, в том числе наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса; • сниженный вольтаж комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T; • токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии; • экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз. Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и пациентов с заболеваниями сердца. Лёгочная токсичность Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности. Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Вторичные злокачественные новообразования Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. Вторичное злокачественное новообразование может развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии. Злокачественные новообразования также имели место после внутриутробного воздействия циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Веноокклюзионная болезнь печени Поступали сообщения о веноокклюзионной болезни печени, развившейся при химиотерапии с применением ифосфамида. Хорошо известно также о развитии этого осложнения при применении циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Генотоксичность Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на половые клетки мужчин и женщин, вследствие чего женщинам не следует беременеть, а мужчинам следует избегать зачатия во время терапии ифосфамидом и как минимум в течение шести месяцев после её окончания. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции в течение данного периода. Пациенты женского пола Сообщалось об аменорее у пациенток, получавших лечение ифосфамидом. Кроме того, сообщалось об олигоменорее у пациенток, получавших лечение циклофосфамидом, другим цитотоксическим агентом группы оксазафосфоринов. Риск развития необратимой аменореи, индуцированной химиотерапией, увеличивается с возрастом пациентки. У девочек, получающих лечение ифосфамидом во время препубертатного периода, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы. Пациенты мужского пола У мужчин, получающих лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия. Половая функция и либидо обычно не нарушаются. У мальчиков, получающих лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может развиться олигоспермия и азооспермия. Может развиваться некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, хотя обратимость может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии. Мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии обладали способностью к зачатию. Влияние на фертильность Ифосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Сообщалось о развитии аменореи, азооспермии, а также бесплодия – как у мужчин, так и у женщин. Развитие бесплодия, предположительно, зависит от дозы ифосфамида, длительности терапии и состояния гонадной функции на момент лечения. Ифосфамид может вызывать обратимую и необратимую аменорею у женщин и азооспермию или олигоспермию у мужчин. У некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. Мужчин, которым назначается ифосфамид, необходимо информировать о возможности консервации спермы перед началом лечения. Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрёстная чувствительность При лечении ифосфамидом были зарегистрированы анафилактические/анафилактоидные реакции, а также перекрестная чувствительность между цитостатиками группы оксазафосфоринов. Нарушение процесса заживления ран Ифосфамид способен нарушать заживление ран. Алопеция При терапии ифосфамидом частым дозозависимым осложнением является алопеция, иногда приводящая к полному облысению. В дальнейшем волосы могут отрасти снова, но могут различаться по фактуре и цвету. Тошнота и рвота Введение ифосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо следовать существующим рекомендациям по применению противорвотных препаратов для предупреждения и снижения тяжести тошноты и рвоты. Употребление этанола может усиливать вызванную ифосфамидом тошноту и рвоту. Стоматит Введение ифосфамида может приводить к развитию стоматита (орального мукозита). Во избежание развития стоматита следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. Необходимо следовать существующим рекомендациям по предупреждению и снижению тяжести стоматита. Экстравазация Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации является низким. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать экстравазат с помощью канюли, промыть 0.9 % раствором хлорида натрия и провести иммобилизацию конечности. Применение у пациентов с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в случае тяжелой почечной недостаточности, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности, и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов. Применение у пациентов с нарушением функции печени Поражение печени, особенно тяжёлое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии. Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска развития ЦНС-токсичности. Нарушения функции печени могут усиливать образование метаболита, который способен вызывать или способствовать развитию ЦНС-токсичности и нефротоксичности, что необходимо учитывать при подборе дозы ифосфамида и в оценке ответа на выбранную дозу. Влияние на головной мозг. Ифосфамид может оказывать токсическое воздействие на головной и спинной мозг и привести к развитию энцефалопатии. Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении каких-либо из следующих симптомов: спутанность сознания, сонливость, потеря сознания/кома, галлюцинации/бред, нечеткость зрения, расстройства восприятия, экстрапирамидные симптомы (мышечные спазмы, судороги, замедленность движений, неконтролируемые движения), отсутствие контроля мочеиспускания, судороги. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Во время лечения ифосфамидом женщинам не следует беременеть. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении не менее 6 месяцев после его завершения. В случае наступления беременности в данный период, необходима медицинская консультация касательно рисков вредного воздействия терапии на ребенка. До настоящего времени опыт применения ифосфамида у беременных женщин крайне ограничен. Сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии в результате использования во время беременности схем химиотерапии, включающих ифосфамид. Сообщалось о множественных врожденных отклонениях в результате применения препарата в первый триместр беременности. Кроме того, имеются сообщения о том, что воздействие циклофосфамида, другого цитотоксического агента группы оксазафосфоринов, приводило к самопроизвольному аборту, порокам развития (после воздействия в течение первого триместра беременности) и неонатальным эффектам, включая лейкопению, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ифосфамид может приводить к ухудшению способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами, вызывая развитие энцефалопатии (особенно в случае одновременного приема лекарственных препаратов, воздействующих на ЦНС) или провоцируя тошноту и рвоту. Учитывая нежелательные эффекты препарата, следует воздержаться от управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Ифосфамид не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда лечение ифосфамидом необходимо в связи с клиническим состоянием женщины. Если ифосфамид используется во время беременности, или если беременность пациентки наступает во время приёма ифосфамида, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной опасности для плода. Ифосфамид может выделяться с грудным молоком, а эффект проявляется у новорожденных/детей на грудном вскармливании пациенткой, получающей лечение. Проявления токсичности ифосфамида у ребенка на грудном вскармливании включают в себя нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею. Необходимо прекратить кормление грудью на время лечения ифосфамидом. Ифосфамид противопоказан в период лактации.

Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих ифосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы. Препараты, действующие на ЦНС, в частности, противорвотные, антигистаминные препараты, наркотические средства, нейролептики, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты должны применяться с особой осторожностью, и в случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии, по возможности, отменены. Апрепитант Указывают на взаимосвязь нейротоксичности ифосфамида с приемом апрепитанта для профилактики рвоты, являющегося как индуктором, так и умеренным ингибитором изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4. Вероятность увеличенного образования метаболитов, отвечающих за цитотоксичность и другие токсичные проявления (в зависимости от индуцированных ферментов) должна учитываться при предшествующей или сопутствующей терапии. Ингибиторы изофермента CYP 3A4 (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб) Снижение активации и метаболизма ифосфамида может изменить эффективность терапии. Ингибиторы изофермента CYP 3A4 могут привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих ЦНС-токсичностью и нефротоксичностью. Индукторы микросомальных ферментов печени, в частности ферменты цитохрома P450, и внепеченочных микросомальных ферментов (карбамазепин, кортикостероиды, препараты Зверобоя продырявленного, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или одновременного применения. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (могут вызвать лейкопению и агранулоцитоз), карбоплатин (может вызывать повышенную нефротоксичность), цисплатин (ухудшение слуха, вызванное цисплатином, может усугубиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом), натализумаб Усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии может возникнуть в результате одновременного применения ифосфамида. Другие цитостатические препараты Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами, например, аллопуринолом или гидрохлоротиазидом, или облучением. Ацикловир, аминогликозиды, амфотерицин В, карбоплатин,цисплатин Могут вызывать усиление нефротоксичных эффектов при одновременном применении с ифосфамидом. Противорвотные, антигистаминные препараты, наркотические анальгетики, нейролептики, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты. Антрациклины Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности. Амиодарон, ГКСФ, ГМКСФ Вследствие комбинированного применения ифосфамида и амиодарона, ГКСФ, ГМКСФ может увеличиваться легочная токсичность. Бусульфан Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Хлорпромазин, трийодтиронин или ингибиторы альдегиддегидрогеназы Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус). Сульфонилмочевина Ифосфамид усиливает сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины. Суксаметоний Ифосфамид усиливает миорелаксирующее действие суксаметония. Этанол У некоторых пациентов этанол может вызывать тошноту и рвоту при одновременном приеме с ифосфамидом. Производные кумарина У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения. Одновременное применение ифосфамида и варфарина может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и таким образом увеличивать риск кровотечения. Доцетаксел В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности. Тамоксифен Одновременное применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Вакцины Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной. Лучевая терапия Ифосфамид может усиливать кожные реакции на лучевую терапию (ретроспективный радиационный синдром). Вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома P450, и могут снижать метаболическую активацию ифосфамида Грейпфруты содержат вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома P450, и может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Срок хранения 5 лет Не применять препарат по истечению срока годности. Условия хранения При температуре не выше 25° C Открытый флакон может храниться не более 24 часов при температуре 2 - 8° С. Восстановленные или разбавленные растворы могут храниться в течение 24 часов при температуре 2 - 8° С. Хранить в оригинальной упаковке! Хранить в недоступном для детей месте!