Элафра таблетки 20 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – лефлуномид 20.0 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллю-лоза с низкой степенью замещения, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, смола ксантановая. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с риской на одной стороне.

Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов: • c активной формой ревматоидного артрита в качестве “болезнь-модифицирующего противоревматического препарата” (БМАРП), • c активной формой псориатического артрита. При предшествующем или одновременном применении гепатотоксических или гематотоксических БМАРП (например, метотрексат) риск возникновения тяжелых нежелательных реакций может повышаться; поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. Кроме того, при переходе с терапии лефлуномидом на лечение другим БМАРП без проведения процедуры «отмывания» риск возникновения тяжелых нежелательных реакций также может повышаться, даже по прошествии длительного периода времени после перехода.

Фармакология у человека Лефлуномид является болезнь-модифицирующим антиревматическим лекарственным средством с антипролиферативными свойствами. Фармакология у животных Эффективность лефлуномида была доказана у животных на экспериментальных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантации органов, преимущественно при введении в фазу сенсибилизации. Лефлуномид обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство и проявляет противовоспалительные свойства. Наиболее выраженные защитные эффекты лефлуномида у животных на экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний отмечаются при его применении на ранних стадиях развития болезни. In vivo лефлуномид быстро и практически полностью метаболизируется до А771726, который является активным in vitro; считается, что А771726 является ответственным за развитие терапевтического эффекта лекарственного средства. Механизм действия Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) у человека и оказывает антипролиферативное действие. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 4 контролируемых испытаниях (один в фазе II и три в фазе III). В фазе II исследования YU203 были рандомизированы 402 пациента с активной формой РА, получавшие плацебо (n=102), лефлуномид 5 мг (n=95), 10 мг (n=101) или 25 мг/день (n=104). Продолжительность лечения – 6 мес. В III фазе клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней. В исследовании MN301 были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2.0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 6 мес. Клиническое испытание MN303 являлось дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследования MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес. В клиническом испытании MN302 были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7.5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 12 мес. В клиническом исследовании US301 были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7.5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Продолжительность лечения составило 12 мес. Лефлуномид в дозе не менее 10 мг (от 10 до 25 мг в исследовании YU203, 20 мг в исследованиях US301 и MN301) статистически значимо превосходил плацебо в улучшении симптоматики ревматоидного артрита во всех 3 плацебо контролируемых исследованиях. Ответ ACR (American College of Rheumatology - Американского колледжа ревматологии) в исследовании YU203 было 27.7% в группе плацебо, 31.9% для 5 мг, 50.5% для 10 мг и 54.5% для 25 мг/сут. В III фазе, ответ ACR для лефлуномид 20 мг/сут. по сравнению с плацебо были 54,6% против 28,6% (исследование MN301), и 49.4% против 26.3% (исследование US301). Через 12 месяцев при активном лечении, ответ ACR у пациентов принимавших лефлуномид составил 52.3% (исследования MN301/303), 50.5% (исследование MN302) и 49.4% (исследование US301), по сравнению с 53.8% (исследования MN301/303) у пациентов принимавших сульфасалазин, 64.8% (исследование MN302) и 43.9% (исследование US301) у пациентов принимавших метотрексат. В исследовании MN302 лефлуномид был значительно менее эффективным, чем метотрексат. Тем не менее, в исследовании US301 никаких существенных различий в основных параметрах эффективности не наблюдалось между лефлуномидом и метотрексатом. Никакой разницы между лефлуномидом и сульфасалазином не наблюдалось (исследование MN301). Эффект лечения лефлуномидом очевиден в течение 1 месяца, стабилизируется к 3 до 6 месяцев, и продолжался в течение всего курса лечения. Рандомизированное, двойное слепое исследование, в параллельных группах проводили для установления сравнительной эффективности двух различных суточных поддерживающих доз лефлуномида, 10 мг и 20 мг. Из результатов можно сделать вывод, что результаты эффективности дозы 20 мг были более благоприятными, с другой стороны, результаты безопасности были в пользу ежедневно поддерживающей дозы в 10 мг. Применение у детей Лефлуномид исследовался в одном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом контролируемом исследовании с участием 94 пациентов (47 пар суставов), страдающих ювенильным ревматоидным полиартритом (ЮРА). Возраст больных составил 3 - 17 лет с активным полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита, независимо от типа начала и не получавшего ранее метотрексат или лефлуномид. В этом испытании поддерживающая доза лефлуномида была основана на трех весовых категориях: <20 кг, 20-40 кг и >40 кг. После 16 недель лечения, разница в частоте ответа был статистически значимой в пользу метотрексата при определении улучшения ЮРА (DOI) ≥30% (p=0.02). У пациентов с лечебным эффектом, эта реакция сохранялась в течение 48 недель (см. раздел 4.2). Характер побочных эффектов лефлуномида и метотрексата, кажется, схожим, но дозы, используемые для более легких пациентов привело к относительно низкому воздействию (см. раздел 5.2). Эти данные не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу. Псориатический артрит Эффективность лефлуномида была продемонстрирована в контролируемом, рандомизированном, двойном слепом исследовании 3L01 с участием 188 пациентов с псориатическим артритом, получавших 20 мг/день. Продолжительность лечения составило 6 месяцев. Лефлуномид 20 мг/день значительно превосходил плацебо в снижении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: ответные реакции PsARC (Критерии эффективности лечения псориатического артрита) составили 59% в группе лефлуномида и 29.7% в группе плацебо в течение 6 месяцев (p<0.0001). Эффект лефлуномида на улучшение функции и на уменьшение кожных повреждений был скромным. Постмаркетинговые исследования Рандомизированное двойное слепое исследование оценивало клиническую эффективность частоты ответа у пациентов, ранее не принимавших противоревматические лекарственные средства модифицирующие течение заболевания (DMARD), (n=121) с ранним ревматоидным артритом, которые получали либо 20 мг, либо 100 мг лефлуномида в двух параллельных группах в течение иачального трехдневного периода. После начального периода последовал период поддержания дозы в течение трех месяцев, в течение которого обе группы получали лефлуномид 20 мг ежедневно. У исследуемой популяции не наблюдалось дополнительного прироста пользы с использованием режима нагрузочной дозы. Данные по безопасности, полученные из обеих групп лечения, соответствовали известному профилю безопасности лефлуномида, тем не менее, частота появления нежелательных явлений желудочно-кишечного тракта и повышенных ферментов печени, как правило, было выше у пациентов получавших нагрузочную дозу 100 мг лефлуномида.

Режим дозирования • Ревматоидный артрит: лечение, как правило, начинают с применения нагрузочной дозы 100 мг лефлуномида один раз в сутки в течение 3 дней. При пропуске нагрузочной дозы риск возникновения нежелательных реакций может снижаться. Рекомендованная поддерживающая доза составляет от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в сутки в зависимости от степени тяжести (активности) заболевания. • Псориатический артрит: лечение начинают с применения нагрузочной дозы 100 мг лефлуномида один раз в сутки в течение 3 дней. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. Терапевтический эффект обычно отмечается через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Метод и путь введения Таблетки принимают внутрь, их следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Степень всасывания лефлуномида не изменяется при приеме препарата с пищей. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к действующему веществу (особенно, если в анамнезе отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлуномиду или к любому из вспомогательных веществ; • нарушения функции печени; • тяжелые иммунодефицитные состояния (например, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)); • значительные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, возникновение которых связано с какими-либо причинами, за исключением ревматоидного или псориатического артрита; • тяжелые инфекции; • умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность (недостаточный клинический опыт применения); • тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме); • беременность, женщины детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом и после этого до того момента, пока концентрация активного метаболита в плазме крови превышает 0.02 мг/л. Перед началом лечения необходимо исключить наличие беременности; • период грудного вскармливания.

Часто (≥ от 1/100 до <1/10) • лейкопения (количество лейкоцитов в крови 2 г/л) • слабо выраженные аллергические реакции • повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) • парестезия, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия • слабо выраженное повышение артериального давления • колит, включая микроскопический колит, например, лимфоцитарный колит, коллагенозный колит, диарея, тошнота, рвота, нарушения со стороны слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, образование язв в полости рта), боль в животе • повышение значений функциональных показателей печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже - гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина) • усиление выпадения волос, экзема, сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи • тендосиновит • анорексия, снижение массы тела (как правило, незначительное), астения. Нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100) • анемия, слабо выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 г/л) • гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия • тревога • нарушения вкуса • крапивница • разрыв сухожилия. Редко (≥ от 1/10000 до <1/1000) • тяжелые инфекции, включая сепсис, который может приводить к летальному исходу • панцитопения, лейкопения (количество лейкоцитов в крови <2 г/л), эозинофилия • повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови • сильно выраженное повышение артериального давления • интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), которая может приводить к летальному исходу • гепатит, желтуха/холестаз. Очень редко (<1/10000) • агранулоцитоз • тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротизирующий васкулит • панкреатит • тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которое может приводить к летальному исходу • токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • гипоурикемия • легочная гипертензия • кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение симптомов псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожная язва • почечная недостаточность • незначительное (обратимое) снижение концентрации семенной жидкости, общего количества сперматозоидов и их подвижности. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровня печёночных ферментов, лейкопения, анемия, зуд и сыпь. Лечение: в случае передозировки или развития токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.

Одновременное применение препарата Элафра с гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРП (например, метотрексат) не рекомендовано. Активный метаболит лефлуномида (А771726) имеет длительный период полувыведения, который, как правило, составляет от одной до четырех недель. Тяжелые нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, см. ниже) могут возникать и после прекращения лечения лефлуномидом. Поэтому при развитии подобных нежелательных реакций или при необходимости быстро вывести А771726 из организма следует проводить процедуру «отмывания». Процедуру можно проводить повторно по клиническим показаниям. О процедурах «отмывания» и других рекомендуемых действиях в случае желаемой или непреднамеренной беременности см. раздел «Специальные предупреждения». Реакции со стороны печени Сообщалось о редких случаях тяжелого повреждения печени, в том числе с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев зарегистрировано в течение первых шести месяцев лечения. Часто пациенты одновременно принимали другие гепатотоксические препараты. При применении препарата Элафра необходимо строго соблюдать рекомендации по мониторингу пациентов. Уровни АЛТ (СГПТ) в крови необходимо контролировать перед началом лечения лефлуномидом и с той же частотой, что и развернутый общий анализ крови (каждые две недели), в течение первых шести месяцев лечения, а затем - каждые 8 недель. Если концентрация АЛТ (СГПТ) в крови превышает верхнюю границу нормальных значений в пределах от 2 до 3 раз, следует рассмотреть вопрос о возможности снижения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг, при этом необходимо проводить еженедельный мониторинг вышеуказанных показателей. Если значения концентрации АЛТ (СГПТ) в крови стабильно превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза или если уровень АЛТ в крови превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 3 раза, следует прекратить терапию лефлуномидом и начать проводить процедуру «отмывания». Рекомендуется проводить мониторинг уровней ферментов печени в крови после отмены лефлуномида до их нормализации. В связи с возможным аддитивным гепатотоксическим действием пациентам рекомендуется воздержаться от приема алкоголя во время лечения лефлуномидом. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что концентрация А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией. Применение препарата Элафра противопоказано у пациентов с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени. Гематологические реакции Совместно с уровнем АЛТ в крови перед началом лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых шести месяцев лечения и затем каждые 8 недель необходимо контролировать развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. У пациентов с уже имеющейся анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов с нарушениями функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга, вероятность возникновения гематологических нарушений повышается. При возникновении подобных нарушений следует проводить процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови. В случае развития тяжелых гематологических нежелательных реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить использование препарата Элафра и любого сопутствующего миелосупрессивного лечения и начать проводить процедуру «отмывания». Совместное применение с другими препаратами Применение лефлуномида с противомалярийными препаратами, которые используются при терапии ревматических заболеваний (например, хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (пероральные формы и формы для внутримышечного введения), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами, включая ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, до настоящего времени в рандомизированных исследованиях (исключение составляет метотрексат) достаточно не изучено. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно длительной, неизвестен. Препарат Элафра не рекомендуется совместно использовать с другими БМАРП (например, метотрексат), поскольку это может привести к аддитивному или синергическому токсическому действию (например, гепатотоксичность или гематотоксичность). Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендовано, так как лефлуномид является предшественником терифлуномида. Переход на терапию другими препаратами Поскольку лефлуномид в течение длительного времени присутствует в организме, при переходе на терапию другим БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры «отмывания» может повышаться вероятность аддитивных рисков, даже по прошествии длительного периода времени после перехода (например, фармакокинетическое взаимодействие, органотоксичность). Аналогичным образом при предшествующем лечении гепатотоксическими или гематотоксическими препаратами (например, метотрексат) на фоне приема лефлуномида может увеличиваться количество нежелательных реакций, поэтому, перед началом лечения лефлуномидом, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск, связанное с использованием лекарственного средства, также на начальном этапе после перехода рекомендуется проводить более тщательный мониторинг пациентов. Кожные реакции В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек, связанных с высоким риском развития вышеуказанных тяжелых реакций, необходимо прекратить использование препарата Багеда и любую другую терапию, которая может вызывать подобные реакции, также следует незамедлительно начать проведение процедуры «отмывания». В этих ситуациях необходимо полностью вывести лекарственное средство из организма. В подобных случаях повторное использование лефлуномида противопоказано. Сообщалось о случаях возникновении пустулезного псориаза и ухудшении симптомов псориаза после применения лефлуномида. В подобных ситуациях следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения с учетом состояния пациента и его анамнеза. У пациентов во время терапии лефлуномидом могут возникать кожные язвы. При подозрении на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы кожи сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лефлуномида и процедуре полного «отмывания». Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после кожных язв должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Инфекции Известно, что при применении препаратов, обладающих, подобно лефлуномиду, иммуносупрессивными свойствами, пациенты могут быть более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Инфекционные заболевания могут иметь более тяжелое течение и поэтому требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого неконтролируемого инфекционного заболевания может возникать необходимость в прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры «отмывания». Сообщалось о редких случаях возникновения Прогрессирующей Многоочаговой Лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших лефлуномид и другие иммуносупрессанты. Перед началом лечения препаратом Элафра все пациенты должны пройти обследование на наличие активной и неактивной («латентной») формы туберкулеза согласно местным рекомендациям. Оно может включать сбор анамнеза, сообщения о возможных предыдущих контактах с больными туберкулезом и/или соответствующий скрининг, например, рентгенологическое обследование легких, туберкулиновая проба и/или тест высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от конкретного случая. Врач должен учитывать риск получения ложноотрицательных результатов кожных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за возможной реактивации инфекции. Реакции со стороны органов дыхания Сообщалось о возникновении интерстициальной болезни легких и о редких случаях развития легочной гипертензии при лечении лефлуномидом. Риск возникновения этих заболеваний может повышаться у пациентов с интерстициальной болезнью легких в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких является потенциально летальным заболеванием, которое может возникать в острой форме во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут являться причиной прекращения терапии и дальнейшего обследования при необходимости. Периферическая нейропатия Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, принимавших лефлуномид. После прекращения использования лекарственного средства состояние у большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, конечный исход заболевания в значительной степени варьировался, т.е. у некоторых пациентов нейропатия исчезала, а у некоторых сохранялись стойкие симптомы. У пациентов пожилого возраста старше 60 лет, у пациентов, которые одновременно принимают нейротоксические препараты, и у пациентов с сахарным диабетом риск возникновения периферической нейропатии может повышаться. В случае развития периферической невропатии у пациента, получающего терапию лефлуномидом, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства и проведении процедуры «отмывания». Колит Сообщалось о случаях развития колита, включая микроскопический колит, у пациентов, принимавших лефлуномид. У пациентов, у которых на фоне использования лефлуномида отмечается необъяснимая хроническая диарея, необходимо проводить соответствующее диагностическое обследование. Артериальное давление Перед началом лечения лефлуномидом и периодически в ходе лечения необходимо контролировать у пациентов артериальное давление. Воспроизведение потомства (рекомендации для мужчин) Пациенты мужского пола должны быть осведомлены о возможном токсическом действии лекарственного средства на плод, которое опосредовано мужским организмом; им необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом. Специфические данные относительно риска токсического действия лекарственного средства на плод, опосредованного мужским организмом, отсутствуют. Исследования на животных, которые позволили бы оценить этот специфический риск, не проводились. Для минимизации потенциального риска мужчинам, которые желают стать отцом ребенка, следует прекратить лечение лефлуномидом и принимать колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. В любом из вышеуказанных случаев следует впоследствии проводить одно за другим два измерения концентрации А771726 в плазме крови (второе измерение необходимо проводить, как минимум, через 14 дней). Если значения концентрации А771726 в плазме крови в обоих измерениях составляют менее 0.02 мг/л, то после периода ожидания, который составляет не менее трех месяцев, риск токсического действия на плод является очень низким. Процедура «отмывания» Колестирамин в дозе 8 г используют 3 раза в сутки. Альтернативным вариантом является применение порошка активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного «отмывания», как правило, составляет 11 дней, она может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Влияние на результаты исследований при определении уровней ионизированного кальция в крови При измерении уровней ионизированного кальция в крови могут отмечаться ложно низкие показатели во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). По этой причине достоверность полученных низких значений концентраций ионизированного кальция в крови у пациентов на фоне лечения лефлуномидом или терифлуномидом может ставиться под сомнение. В случаях, когда результаты измерений вызывают сомнения, рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови, скорректированную по общему альбумину. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Применение препарата Элафра не рекомендовано у детей младше 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены. Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ Элафра содержит лактозy. Противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (Лапп)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами При возникновении на фоне применения лекарственного средства таких нежелательных реакций, как головокружение, у пациентов могут нарушаться способность концентрировать внимание и скорость реакции. В подобных случаях пациентам следует воздержаться от вождения транспортными средствами или управления механизмами.

Предполагается, что активный метаболит лефлуномида А771726 вызывает тяжелые врожденные пороки развития при использовании в период беременности. Применение препарата Элафра у беременных женщин противопоказано. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и до двух лет после его окончания или до 11 дней после его окончания. Пациентки должны быть проинформированы, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу и сделать тест на беременность; если результат теста на беременность окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой потенциальные риски для данной беременности. Возможно, быстрое снижение концентрации активного метаболита лефлуномида в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первых признаках задержки менструации что может снизить риск его воздействия на плод. У женщин, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется проводить одну из нижеуказанных процедур, с целью подтверждения того, что плод не будет подвергаться воздействию токсических концентраций А771726 (целевая концентрация ниже 0.02 мг/л). Период ожидания Можно ожидать, что при приеме лефлуномида в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0.02 мг/л. Снижение концентрации ниже 0.02 мг/л ожидается через 2 года после прекращения приема лефлуномида. Первое измерение концентрации А771726 в плазме крови проводят по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо повторно измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если значения концентраций в обоих случаях ниже 0.02 мг/л, тератогенного риска не ожидается. Процедура «отмывания» После прекращения лечения лефлуномидом следует принимать: • колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней; • в качестве альтернативного варианта можно использовать порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. Впоследствии, независимо от выбранной процедуры «отмывания», следует оценить концентрацию А771726 в плазме крови в двух отдельных исследованиях с интервалом, как минимум, 14 дней; также необходимо соблюдение периода ожидания, длительность которого должна составлять полтора месяца, с того момента, когда концентрация в плазме крови впервые зафиксирована на уровне ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если двухлетний период ожидания при надежной контрацепции считается неприемлемым, может быть целесообразным проведение процедуры «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежная контрацепция может не обеспечиваться при использовании пероральных противозачаточных средств во время проведения процедуры «отмывания». В подобных ситуациях рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. В исследованиях на животных установлено, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение препарата Элафра у женщин в период кормления грудью противопоказано.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. При предшествующем или одновременном использовании гепатотоксических или гематотоксических препаратов, или в случаях, когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», может увеличиваться количество нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени в крови и гематологических параметров в начальной фазе лечения после перехода с одного препарата на другой. Метотрексат В небольшом исследовании (30 пациентов) при одновременном применении лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) уровни ферментов печени в крови были повышены в 2-3 раза у 5 пациентов. Концентрации ферментов печени в крови во всех случаях снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. Еще у 5 пациентов уровни ферментов печени в крови были повышены более чем в 3 раза. Также во всех случаях концентрации ферментов печени в крови снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не обнаружено. Вакцинация Клинические данные относительно эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют, тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения использования препарата Элафра. Варфарин и другие антикоагулянты, которые относятся к производным кумарина Сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клиническом фармакологическом исследовании обнаружено фармакодинамическое взаимодействие между варфарином и А771726. В связи с этим при одновременном применении препарата Элафра с варфарином или другими антикоагулянтами, которые относятся к производным кумарина, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль международного нормализованного отношения (МНО). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ кортикостероиды Если пациент уже получает терапию НПВС и/или кортикостероидами, ее можно продолжать после начала лечения лефлуномидом. Влияние других лекарственных препаратов на лефлуномид: Колестирамин или активированный уголь Не рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь у пациентов, принимающих лефлуномид, поскольку при этом отмечается быстрое и значительное снижение концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида), в плазме крови. Предполагается, что это обусловлено нарушением процесса энтерогепатической рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа А771726. Ингибиторы и индукторы CYP450 Результаты исследований ингибирования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют, что ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. В исследовании взаимодействий in vivo установлено, что циметидин (неспецифический слабый ингибитор цитохрома Р450) не оказывал значимого влияния на концентрацию А771726 в плазме крови. У субъектов на фоне многократного применения рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома Р450) и однократного приема лефлуномида максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) А771726 повышалась примерно на 40%, при этом показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) существенно не изменялся. Механизм вышеуказанных изменений неизвестен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные препараты: Пероральные контрацептивы В исследовании с участием здоровых добровольцев женского пола, которые совместно с лефлуномидом получали трехфазные оральные противозачаточные средства, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, снижения контрацептивного эффекта последних не отмечалось, при этом фармакокинетические параметры А771726 находились в пределах ожидаемого диапазона. Отмечено фармакокинетическое взаимодействие между А771726 и пероральными контрацептивами. Ниже перечислены данные исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и соответствующие рекомендации следует принимать во внимание при терапии пациентов препаратом Элафра. • Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) Зарегистрировано повышение средних значений Cmax и AUC для репаглинида (в 1.7 раза и 2.4 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении CYP2C8 in vivo. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку их системное воздействие может усиливаться. • Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) При многократном применении А771726 средние значения Cmax и AUC для кофеина (субстрат CYP1A2) снижались на 18% и 55% соответственно, что указывает на слабое индуцирующее действие А771726 в отношении CYP1A2 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании препаратов, в метаболизме которых участвует CYP1A2 (таких как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), поскольку их эффективность может снижаться. • Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 типа (OAT3) Отмечалось повышение средних значений Cmax и AUC для цефаклора (в 1.43 раза и 1.54 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении OAT3 in vivo. По этой причине при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. • Влияние на белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты транспортирующих органические анионы полипептидов B1 и B3 (OATP1B1/B3) Зарегистрировано повышение средних значений Cmax и AUC для розувастатина (в 2.65 раза и 2.51 раза соответственно) при многократном применении А771726. Тем не менее, при этом увеличении концентрации розувастатина в плазме крови значимого влияния на активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) не отмечалось. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. При совместном использовании других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстратов белков семейства OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), следует соблюдать осторожность. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов значительного увеличения концентрации вышеуказанных лекарственных препаратов в плазме крови и рассматривать вопрос о необходимости снижения их дозировок. • Влияние на оральные контрацептивы (0.03 мг этинилэстрадиола и 0.15 мг левоноргестрела) Отмечалось повышение средних значений Cmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (в 1.58 раза и 1.54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 для левоноргестрела (в 1.33 раза и 1.41 раза соответственно) при многократном применении А771726. При совместном применении оральных контрацептивов не ожидается, что вышеуказанное взаимодействие будет оказывать отрицательное влияние на эффективность последних; тем не менее, необходимо учитывать вид используемого орального контрацептива. • Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9) При многократном применении А771726 не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует об отсутствии ингибирующего или индуцирующего действия А771726 в отношении CYP2C9. Однако при совместном использовании А771726 и варфарина максимальные значения МНО снижались на 25% по сравнению с таковыми при монотерапии варфарином, в связи с этим при одновременном применении варфарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль МНО.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!