Элимаб концентрат 10 мг/мл

Один миллилитр концентрата содержит активное вещество: экулизумаб (rЕсlz) 10 мг, вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат – 0.46 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат - 1.78 мг, натрия хлорид – 8.77 мг, полисорбат 80 – 0.22 мг, вода для инъекций – до 1.0 мл. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная бесцветная жидкость.

Препарат Элимаб показан взрослым и детям для лечения: - пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе. - атипичного гемолитико-уремическим синдрома (аГУС); - пациентов в возрасте 6 лет и старше с рефрактерной генерализованной миастенией (ГМГ) с антителами к ацетилхолиновым рецепторам (AChR). Препарат Элимаб показан для лечения взрослых пациентов с: - оптиконевромиелит-ассоциированными расстройствами (ОНМАР) с наличием антител к аквапорину-4 (AQP4) и рецидивирующим течением заболевания.

Элимаб 10 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий является биоподобным лекарственным препаратом. Экулизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело каппа-иммуноглобулин IgG2/4k, которое связываясь с C5 компонентом, ингибирует активацию терминального комплемента человека. Экулизумаб состоит из человеческих константных областей и мышиных областей, определяющих комплементарность (CDR, complementarity-determining regions), привитых в человеческие каркасные вариабельные области легкой и тяжелой цепи. Экулизумаб состоит из двух тяжелых цепей, содержащих по 224 аминокислотных остатка, и двух легких цепей, содержащих по 107 аминокислотных остатка, и имеет молекулярную массу около 145 кДа. Элимаб производится из активной фармацевтической субстанции экулизумаб, по полному технологическому циклу культивированием клеточной линии СНО F5A7, полученной трансфекцией родительской линии СНО-М плазмидами, с последующим выделением, очисткой и переводом целевого белка в буферный раствор ГЛФ. Процесс производства включает в себя также противовирусную обработку целевого белка. Механизм действия Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффиностью к его С5-компоненту. Как следствие полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b образование терминального комплекса комплемента С5b-9. У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) экулизумаб блокирует неконтролируемую активацию терминального пути комплемента и тем самым предотвращает комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз. Концентрация экулизумаба в сыворотке крови около 35 мкг/мл у большинства пациентов является достаточной для практически полного подавления гемолиза, опосредованного терминальным комплементом. Постоянное применение экулизумаба при ПНГ приводит к быстрому и устойчивому снижению активности комплемент-опосредованного гемолиза. У пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) экулизумаб блокирует неконтролируемую активацию терминального пути комплемента и тем самым предотвращает развитие комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии. У всех пациентов, получавших экулизумаб в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, отмечалось быстрое и устойчивое снижение активности терминального комплемента. Концентрация экулизумаба в сыворотке крови около 50–100 мкг/мл является достаточной для практически полного подавления активности терминального комплемента. Постоянное применение экулизумаба при аГУС приводит к быстрому и устойчивому снижению выраженности комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии. У пациентов с рефрактерной ГМГ неконтролируемая активация терминального пути комплемента приводит к лизису, опосредованному мембранным атакующим комплексом (МАК), и к воспалению, зависящему от C5a, в нервно-мышечных соединениях, что нарушает передачу нервного импульса. Постоянное применение экулизумаба вызывает быстрое, полное и устойчивое подавление активности терминального комплемента; концентрация экулизумаба в сыворотке достигает примерно 116 мкг/мл. У пациентов с ОНМАР неконтролируемая активация терминального пути комплемента, вызванная аутоантителами к AQP4, приводит к образованию МАК и C5a-зависимому воспалению, что вызывает некроз астроцитов, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также гибель окружающих олигодендроцитов и нейронов. Постоянное применение экулизумаба обеспечивает быстрое, полное и устойчивое подавление активности терминального комплемента; концентрация экулизумаба в сыворотке достигает примерно 116 мкг/мл. Клиническая эффективность и безопасность Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Безопасность и эффективность экулизумаба у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с гемолизом оценивались в 26-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Дополнительно пациенты с ПНГ получали экулизумаб в 52-недельном одногрупповом исследовании. Перед началом лечения все пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции. Во всех клинических исследованиях экулизумаб применялся в дозе 600 мг каждые 7 ± 2 дня в течение 4 недель, затем 900 мг через 7 ± 2 дня и далее по 900 мг каждые 14 ± 2 дня на протяжении всего периода исследования. Препарат вводился внутривенно в виде инфузии продолжительностью 25–45 минут (в среднем 35 ± 10 минут). Пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), которым за 12 месяцев было выполнено не менее 4 переливаний крови, с подтверждённым методом проточной цитометрии наличием ≥ 10 % ПНГ-клеток и количеством тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, были рандомизированы в группу с использованием экулизумаба (n = 43) или плацебо (n = 44). Перед рандомизацией все пациенты проходили вводный период наблюдения для подтверждения потребности в переливании эритроцитов и определения индивидуального порогового уровня гемоглобина («установочная точка»), используемого для оценки стабилизации гемоглобина и необходимости переливания. Установочная точка гемоглобина составляла ≤ 9 г/дл у пациентов и ≤ 7 г/дл у бессимптомных пациентов. Основными показателями эффективности были стабилизация уровня гемоглобина (поддержание концентрации выше установленного уровня без необходимости переливания эритроцитов в течение 26 недель) и потребность в переливании крови. Усталость и связанное со здоровьем качество жизни оценивались как ключевые вторичные показатели. Контроль гемолиза осуществлялся преимущественно по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови; доля эритроцитов с ПНГ оценивалась методом проточной цитометрии. Пациенты, получавшие антикоагулянты и системные кортикостероиды на исходном этапе, продолжали их применение в ходе исследования. Пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), которым за 24 месяца было выполнено как минимум одно переливание крови и у которых количество тромбоцитов составляло ≥ 30 000/мкл, получали экулизумаб в течение 52 недель. Сопутствующая терапия включала антитромботические препараты у 63 % пациентов и системные кортикостероиды у 40 % пациентов. В клинических исследованиях у пациентов, получавших экулизумаб, отмечалось статистически значимое снижение гемолиза (p <0,001), что сопровождалось улучшением проявлений анемии, в том числе повышением стабильности уровня гемоглобина и снижением потребности в переливании эритроцитов по сравнению с группой плацебо. Эти эффекты наблюдались во всех подгруппах пациентов, стратифицированных по объёму переливаний до включения в исследование (4–14 единиц, 15–25 единиц и более 25 единиц). Уже через 3 недели терапии экулизумабом пациенты сообщали о снижении выраженности усталости и улучшении связанного со здоровьем качества жизни. Ввиду ограниченного размера выборки и продолжительности исследования влияние экулизумаба на частоту тромботических событий оценить не представлялось возможным. Снижение внутрисосудистого гемолиза, оцениваемое по уровню ЛДГ в сыворотке крови, сохранялось на протяжении всего периода лечения и сопровождалось увеличением доли пациентов, не нуждавшихся в переливании крови. Из 195 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, пациенты с ПНГ, получавшие экулизумаб, продолжили лечение в рамках долгосрочного расширенного наблюдения. У всех пациентов отмечалось снижение внутрисосудистого гемолиза на протяжении всего периода применения препарата (от 10 до 54 месяцев). В ходе лечения экулизумабом регистрировалось меньше тромботических событий по сравнению с аналогичным периодом до начала терапии. Данные получены в рамках неконтролируемых клинических исследований. Для оценки эффективности экулизумаба у пациентов с ПНГ без переливаний учитывались пациенты с выраженной активностью заболевания, выражавшейся повышенным гемолизом (ЛДГ ≥ 1,5-кратное превышение верхней границы нормы) и наличием соответствующих клинических проявлений, включая усталость, гемоглобинурию, боль в животе, одышку, анемию (гемоглобин <100 г/л), серьёзные сосудистые события (включая тромбоз), дисфагию или эректильную дисфункцию. У пациентов с ПНГ, получавших экулизумаб, отмечалось снижение гемолиза и связанных с ним симптомов. Через 6 месяцев у пациентов без анамнеза переливаний эритроцитов уровень ЛДГ существенно снизился (медиана 305 Ед/л; p < 0,001, см. таблицу 4). Кроме того, клинически значимое улучшение по шкале FACIT-Fatigue (увеличение ≥ 4 баллов) наблюдалось у 74 % пациентов, а по шкале EORTC fatigue (снижение ≥ 10 баллов) — у 84 % пациентов. Атипичный гемолитико-уремический синдром Данные по эффективности экулизумаба у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) получены от 100 пациентов в четырех проспективных контролируемых исследованиях, три из которых включали взрослых и подростков, а также одного пациента детского и подросткового возраста. Также данные по эффективности были получены от 30 пациентов в одном ретроспективном исследовании. Проспективное открытое контролируемое исследование включало пациентов на ранней стадии атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) с клиническими проявлениями тромботической микроангиопатии, уровнем тромбоцитов ≥ 150 × 10⁹/л и повышенными уровнями ЛДГ и креатинина в сыворотке крови. Другое проспективное открытое исследование включало пациентов с длительным течением аГУС без явных признаков клинической тромботической микроангиопатии, получавших хроническую терапию плазмой или ингибиторами протеазы (не менее одного сеанса каждые две недели и не более трёх сеансов в неделю в течение как минимум 8 недель до первой дозы). Пациенты в обоих исследованиях получали экулизумаб в течение 26 недель, большинство из них были включены в последующее долгосрочное открытое исследование. У всех участников уровень ADAMTS-13 превышал 5 %. Пациенты проходили менингококковую вакцинацию до начала терапии экулизумабом или получали профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. У взрослых и подростков с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) доза экулизумабом составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дня в течение 4 недель, затем 1200 мг через 7 ± 2 дня и далее 1200 мг каждые 14 ± 2 дня на протяжении всего периода лечения. Препарат вводился внутривенно в виде инфузии продолжительностью 35 минут. Режим дозирования у детей и подростков с массой тела <40 кг определялся на основе фармакокинетического моделирования для расчёта рекомендуемой дозы и схемы введения в зависимости от массы тела. К основным конечным точкам относились изменение количества тромбоцитов от исходного уровня и отсутствие тромботической микроангиопатии (ТМА). Дополнительные конечные точки включали частоту вмешательств при ТМА, гематологическую нормализацию, полный ответ на лечение ТМА, изменения уровня ЛДГ, функцию почек и качество жизни. Отсутствие ТМА определялось как отсутствие в течение как минимум 12 недель следующих состояний: снижение числа тромбоцитов более чем на 25 % от исходного уровня, тромбоэмболия лёгочной артерии/пролиферативная недостаточность или начало диализа. Вмешательства при ТМА включали тромбоэмболию лёгочной артерии, пролиферативную недостаточность или начало диализа. Гематологическая нормализация определялась как нормализация количества тромбоцитов и уровня ЛДГ, сохраняющаяся в течение как минимум двух последовательных измерений на протяжении не менее 4 недель. Полная ремиссия ТМА определялась как гематологическая нормализация и снижение уровня креатинина в сыворотке крови на ≥ 25 %, сохраняющееся в течение как минимум двух последовательных измерений на протяжении не менее 4 недель. Пациенты с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) получали экулизумаб в течение как минимум 26 недель. После завершения первоначального периода большинство пациентов продолжили лечение в дополнительном долгосрочном исследовании. Медианная продолжительность терапии составила примерно 100 недель (диапазон: от 2 до 145 недель). После начала терапии экулизумабом у всех пациентов отмечалось снижение активности терминального комплемента и повышение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. Показатели эффективности либо улучшались, либо сохранялись на прежнем уровне на протяжении 2 лет лечения. Полная ремиссия ТМА сохранялась у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на терапию. При продолжении лечения более 26 недель ещё у двух пациентов была достигнута и сохранена полная ремиссия ТМА за счёт нормализации уровня ЛДГ (1 пациент) и снижения уровня креатинина в сыворотке (2 пациента). Функция почек, оцененная по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), улучшилась и поддерживалась на протяжении терапии. Четверо из пяти пациентов, которым на момент начала исследования требовался диализ, смогли прекратить его проведение, тогда как у одного пациента возникла новая потребность в диализе. Пациенты также сообщали об улучшении качества жизни, связанного с улучшением состояния. Реакция на терапию экулизумабом была схожа у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), независимо от наличия выявленных мутаций в генах, кодирующих белки, регулирующие комплемент. В исследование включались 41 пациент с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) и признаками тромботической микроангиопатии (ТМА). Для участия пациенты должны были иметь количество тромбоцитов ниже нижней границы нормы, признаки гемолиза, включая повышение уровня сывороточной ЛДГ, и уровень сывороточного креатинина выше верхней границы нормы, при этом хронический диализ не требовался. Средний возраст пациентов составлял 35 лет (диапазон: 18–80 лет). У всех пациентов уровень ADAMTS-13 превышал 5 %. У 51 % пациентов были выявлены мутации факторов регуляции комплемента или наличие аутоантител. До начала терапии экулизумабом 35 пациентов получали плазмаферез или ингибиторы протеазы. Пациенты получали экулизумаб в течение как минимум 26 недель. После завершения первоначального периода лечения большинство пациентов продолжило терапию в течение длительного времени. После начала терапии экулизумабом у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) отмечалось снижение активности терминального комплемента и увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. Применение экулизумаба уменьшало проявления ТМА, опосредованной комплементом, что подтверждалось увеличением среднего количества тромбоцитов в течение 26 недель. Среднее количество тромбоцитов увеличилось с 119 ± 66 × 10⁹/л на исходном уровне до 200 ± 84 × 10⁹/л к 1-й неделе, и эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (среднее на 26-й неделе: 252 ± 70 × 10⁹/л). Функция почек, оцененная по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), улучшилась во время терапии. Двадцать из 24 пациентов, которым на исходном уровне требовался диализ, смогли прекратить его проведение во время лечения экулизумабом. Более длительное лечение экулизумабом (медиана 52 недели, диапазон 15–126 недель) было связано с увеличением частоты клинически значимых улучшений у взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС). При продолжении терапии более 26 недель у трёх дополнительных пациентов (63 % от общей группы) был достигнут полный ответ на лечение ТМА, а у четырёх пациентов (98 % от общей группы) наблюдалась гематологическая нормализация. При последней оценке у 25 из 41 пациента (61 %) отмечалось улучшение функции почек, выраженное увеличением СКФ на ≥ 15 мл/мин/1,73 м² по сравнению с исходным уровнем. Рефрактерная генерализованная миастения гравис Для оценки эффективности экулизумаба у пациентов с рефрактерной генерализованной миастенией гравис использовались данные 139 пациентов, получавших лечение в рамках проспективных контролируемых и открытых расширенных клинических исследований. Эффективность и безопасность экулизумаба оценивались у пациентов с рефрактерной генерализованной миастенией гравис (ГМГ), у которых предыдущая терапия была не эффективной. Пациенты с положительным серологическим тестом на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR), с клинической классификацией MGFA II–IV и суммарным баллом MG-ADL ≥6 были разделены на две группы: получающие экулизумаб и получающие плацебо Исследование продолжалось в течение 26 недель. Большинство пациентов завершили 26-недельный период лечения и далее участвовали в открытом долгосрочном исследовании, в рамках которого все пациенты получали экулизумаб для оценки безопасности и эффективности. Все включенные в исследование пациенты были соответствовали следующим заранее определённым критериям: 1.) Неэффективность лечения в течение как минимум одного года двумя или более иммуносупрессивными препаратами (в монотерапии или комбинации), при сохраняющихся нарушениях повседневной активности несмотря на терапию. 2.) Неэффективность как минимум одной иммуносупрессивной терапии при необходимости регулярного применения плазмафереза или внутривенного иммуноглобулина для контроля симптомов, то есть проведение данных процедур не реже одного раза в 3 месяца в течение предыдущих 12 месяцев. Все пациенты получали менингококковую вакцинацию до начала терапии экулизумабом или профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. У взрослых пациентов с рефрактерной генерализованной миастенией гравис начальная доза экулизумаба составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дня в течение 4 недель, затем 1200 мг на 5-й неделе ± 2 дня, после чего 1200 мг каждые 14 ± 2 дня на протяжении всего периода лечения. Препарат вводился внутривенно в виде инфузии продолжительностью примерно 35 минут. Основной конечной точкой клинического исследования было изменение от исходного уровня общего балла по шкале оценки повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL). В первичном анализе с использованием ANCOVA со наихудшим рангом средний ранг составил 56,6 в группе, получавшей экулизумаб, и 68,3 в группе получавших плацебо (данные 125 пациентов; p=0,0698). Также одной из ключевых точек было изменение от исходного уровня общего балла по Количественной системе оценки миастении гравис (QMG). В первичном анализе QMG с использованием ANCOVA со наихудшим рангом средний ранг составил 54,7 в группе пациентов получавших экулизумаб и 70,7 в группе, получавших плацебо (данные 125 пациентов; p=0,0129). Клиническим ответом по шкале MG-ADL считалось улучшение как минимум на 3 балла от исходного уровня. На 26-й неделе доля пациентов, достигших такого улучшения без дополнительной терапии, составила 59,7% в группе экулизумаб по сравнению с 39,7% в группе плацебо (p=0,0229). Клиническим ответом по шкале QMG считалось улучшение как минимум на 5 баллов от исходного уровня. На 26-й неделе доля пациентов, достигших такого улучшения без дополнительной терапии, составила 45,2% в группе экулизумаба и 19% в группе плацебо (p=0,0018). Большинство из 125 включенных в исследование пациентов, продолжили участие в долгосрочном расширенном исследовании, в котором все получали экулизумаб. Пациенты, ранее получавшие экулизумаб, сохраняли устойчивый эффект по всем ключевым показателям (MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15) в течение дополнительного периода лечения до 130 недель. Пациенты, ранее получавшие плацебо, продемонстрировали улучшение после начала терапии экулизумабом, которое также сохранялось на протяжении 130 недель наблюдения. В ходе долгосрочного исследования у врачей была возможность корректировать фоновую иммуносупрессивную терапию. В результате 65,0% пациентов снизили суточную дозу как минимум одного иммуносупрессивного препарата, а 43,6% пациентов прекратили прием данных препаратов. Наиболее частым исходом изменений терапии было улучшение симптомов миастении гравис. Экулизумаб получали также 22 пациента (17,6%) пожилого возраста (старше 65 лет) с рефрактерной миастенией гравис. Существенных различий в безопасности и эффективности препарата в зависимости от возраста не наблюдалось. Оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства (ОНМАР) Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ОНМАР оценивались на основании данных 143 пациентов, включённых в контролируемое клиническое исследование, а также 119 пациентов, продолживших лечение в открытом долгосрочном расширенном исследовании. Дизайн клинического исследования включал двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы экулизумаба у пациентов с ОНМАР. Пациенты с положительным серологическим тестом на антитела к AQP4, с анамнезом не менее двух рецидивов за последние 12 месяцев или трех рецидивов за последние 24 месяца (при этом не менее одного рецидива наблюдалось за 12 месяцев до скрининга), и с оценкой по расширенной шкале оценки инвалидности (EDSS) ≤7, были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения экулизумаба или плацебо. Пациентам разрешалось получать фоновую иммуносупрессивную терапию в стандартной дозе, за исключением ритуксимаба и митоксантрона. Пациенты получали вакцинацию против менингококковой инфекции не менее чем за 2 недели до начала терапии или профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. Схема дозирования экулизумаба у взрослых пациентов с ОНМАР включала 900 мг каждые 7 ± 2 дня в течение 4 недель, затем 1200 мг на 5-й неделе ± 2 дня, после чего 1200 мг каждые 14 ± 2 дня на протяжении всего периода лечения. Препарат вводился внутривенно в виде инфузии продолжительностью около 35 минут. Большинство пациентов были женщинами (90,9%). Медианный возраст на момент первой дозы составил 45 лет. Основной конечной точкой исследования было время до первого рецидива заболевания, оцененное независимым комитетом, не информированным о назначенном лечении. Применение экулизумаба приводило к значительному увеличению времени до первого подтвержденного рецидива по сравнению с плацебо, с относительным снижением риска на 94% (отношение рисков 0,058; p<0,0001). У пациентов, получавших экулизумаб, аналогичное улучшение времени до первого рецидива наблюдалось как при фоновом применении иммуносупрессивной терапии, так и без неё. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших экулизумаб, наблюдалось снижение годовой частоты госпитализаций (0,04 против 0,31), внутривенных введений кортикостероидов для лечения острых рецидивов (0,07 против 0,42) и процедур плазмафереза (0,02 против 0,19). Распределение изменений от исходного уровня по другим вторичным конечным точкам показало преимущество терапии экулизумабом по всем неврологическим показателям (оценка по шкале EDSS [p=0,0597] и mRS [p=0,0154]), функциональной инвалидности (индекс HAI p=0,0002) и качества жизни (визуальная аналоговая шкала EQ-5D [p=0,0309] и индекс EQ-5D [p=0,0077]). Долгосрочный анализ продемонстрировал значительное и клинически значимое снижение частоты рецидивов по оценке лечащего врача, с медианным изменением по сравнению с исторической частотой рецидивов за 24 месяца до скрининга (медиана −1,825; диапазон −6,38–1,02; p<0,0001). В ходе долгосрочного наблюдения у врачей была возможность корректировать фоновую иммуносупрессивную терапию. Наиболее распространённым изменением было снижение дозы иммуносупрессантов (21,0% пациентов), при этом 15,1% пациентов прекратили прием иммуносупрессантов. Экулизумаб не изучался для лечения острых рецидивов у пациентов с ОНМАР. Детская популяция Пароксизмальная ночная гемоглобинурия В клиническом исследовании экулизумаб получали 7 детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) в возрасте от 11 до 17 лет (средний возраст 15,6 лет) и со средней массой тела 57,2 кг (диапазон 48,6–69,8 кг). Лечение экулизумабом в предлагаемой дозировке было связано со снижением внутрисосудистого гемолиза, оцененного по уровню ЛДГ в сыворотке крови, а также с существенным уменьшением или полным прекращением необходимости переливаний крови. Наблюдалась тенденция к улучшению общего функционального состояния. Эффективность терапии у детей с ПНГ соответствовала эффекту, наблюдавшемуся у взрослых пациентов с ПНГ. Атипичный гемолитический уремический синдром В клиническом исследовании экулизумаб получали 15 детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) в возрасте от 2 месяцев до 12 лет. У 47% пациентов выявляли мутации регуляторных факторов комплемента или антитела. Медианное время от постановки диагноза аГУС до первой дозы экулизумаба составило 14 месяцев (диапазон <1–110 месяцев), а медианное время от проявления текущей тромботической микроангиопатии до первой дозы — 1 месяц (диапазон <1–16 месяцев). Медианная продолжительность терапии экулизумабом составила 16 недель (диапазон 4–70 недель) для детей младше 2 лет (n=5) и 31 неделю (диапазон 19–63 недель) для детей в возрасте от 2 до <12 лет (n=10). В целом, эффективность препарата у педиатрических пациентов была сопоставима с результатами, полученными у взрослых пациентов с аГУС. Ни одному ребенку не потребовался новый диализ во время лечения экулизумабом. У педиатрических пациентов с короткой продолжительностью тяжёлых проявлений ТМА до начала терапии экулизумабом наблюдался контроль ТМА и улучшение функции почек. У педиатрических пациентов с более длительным течением ТМА контроль заболевания достигался, но функция почек не восстанавливалась из-за предшествующего необратимого повреждения. Пациенты с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) имели количество тромбоцитов ниже нижней границы нормы, признаки гемолиза (повышенный уровень ЛДГ) и сывороточный креатинин ≤97-го процентиля для соответствующего возраста без необходимости хронического диализа. Медианный возраст пациентов составил 6,5 лет (диапазон 5 месяцев–17 лет). У всех пациентов уровень ADAMTS-13 превышал 5%. У 50% выявлялись мутации регуляторных факторов комплемента или антитела. До начала терапии экулизумабом 10 пациентов получали плазмаферез или ингибитор протеазы. Пациенты с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) получали экулизумаб в течение как минимум 26 недель. После начального курса большинство пациентов продолжили лечение экулизумабом. При терапии экулизумабом наблюдалось снижение активности терминального комплемента у всех пациентов, сопровождавшееся уменьшением признаков ТМА. Среднее количество тромбоцитов увеличилось с 88 ± 42 ×10⁹/л на исходном уровне до 281 ± 123 ×10⁹/л на первой неделе и сохранялось на уровне 293 ± 10⁶ ×10⁹/л на 26-й неделе. Функция почек, оцененная по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), улучшалась во время терапии. Девять из 11 пациентов, которым требовался диализ на исходном уровне, прекратили его после 15-го дня лечения. Эффекты терапии были сопоставимы во всех возрастных группах (5 месяцев–17 лет) и не зависели от наличия мутаций регуляторных факторов комплемента или аутоантител к фактору H. Более длительное лечение экулизумабом (медиана 55 недель; диапазон 1–107 недель) было связано с увеличением частоты клинически значимых улучшений у детей и подростков с аГУС. При продолжении терапии более 26 недель полный ответ по ТМА достигнут у 68% пациентов, гематологическая нормализация — у 91%. Улучшение функции почек (СКФ ≥15 мл/мин/1,73 м² от исходного уровня) наблюдалось у 86% пациентов. Ни одному пациенту не потребовался новый диализ во время лечения. Рефрактерная генерализованная миастения гравис В клиническом исследовании экулизумаб получали 11 детей с рефрактерной генерализованной миастенией гравис (ГМГ). Медианная масса тела пациентов составила 59,7 кг (диапазон 37,2–91,2 кг), медианный возраст — 15 лет (диапазон 12–17 лет). Все пациенты имели диагноз «рефрактерная генерализованная миастения гравис» и соответствовали хотя бы одному из следующих критериев: 1.) Неэффективность лечения в течение ≥1 года с использованием хотя бы одного ингибитора ИСТ, определяемая как стойкая слабость с нарушением повседневной активности, обострение или криз миастении во время терапии, либо непереносимость ингибиторов ИСТ из-за побочных эффектов или сопутствующих заболеваний. 2.) Необходимость регулярного плазмафереза или введением внутривенного иммуноглобулина для контроля симптомов, не реже одного раза в 3 месяца в течение последних 12 месяцев до скрининга. Основной конечной точкой исследования было изменение общего балла QMG по сравнению с исходным уровнем в динамике. У педиатрических пациентов, получавших экулизумаб, наблюдалось статистически значимое улучшение общего балла QMG по сравнению с исходным уровнем на протяжении 26 недель лечения. Эффективность экулизумаба у детей с рефрактерной генерализованной миастенией гравис была сопоставима с эффективностью, наблюдаемой у взрослых пациентов с аналогичным заболеванием. В исследовании у педиатрических пациентов с рефрактерной генерализованной миастенией гравис клиническим ответом считалось улучшение на ≥5 баллов по шкале QMG и ≥3 баллов по шкале MG-ADL по сравнению с исходным уровнем. На 26-й неделе доля ответов составила 70% по QMG и 50% по MG-ADL. Десять пациентов достигли улучшения по шкале MGFA Post-Interventional Status (MGFA-PIS) на 26-й неделе, при этом у семи пациентов (70%) наблюдались минимальные проявления рефрактерной ГМГ. У одного пациента (9,1%) в период первичной оценки лечения произошло клиническое ухудшение (миастенический криз), потребовавшее экстренной терапии. В дальнейшем оценки эффективности у этого пациента не проводились после 20-й недели, и он не был включен в период продления исследования. Ещё у двух пациентов во время периода продления наблюдались миастенические кризы, потребовавшие экстренной терапии, включая внутривенное введение иммуноглобулина и дополнительные курсы терапии экулизумабом. В течение всего исследования 4 из 11 пациентов (36,4%) снизили суточную дозу иммуносупрессивной терапии из-за улучшения симптомов. Один пациент (9,1%) сначала снизил, а затем увеличил дозу из-за колебаний симптомов, а один пациент начал новую терапию кортикостероидами вследствие ухудшения симптомов. Оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства (ОНМАР) Не проводились исследования экулизумаба в педиатрической популяции с ОНМАР.

Препарат Элимаб должен вводиться квалифицированными медицинскими работниками и под наблюдением врачей, имеющих опыт ведения гематологическими, почечными, нейромышечными или нейровоспалительными заболеваниями. Перед назначением препарата Элимаб, врач должен ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата и обсудить с пациентами преимущества и риски терапии Элимабом, предоставить им памятку для пациента. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении лихорадки, головной боли, сопровождающейся лихорадкой, и/или скованности шеи или чувствительности к свету, поскольку эти признаки могут указывать на менингококковую инфекцию. Возможность проведения инфузии в домашних условиях может быть рассмотрена лечащем врачом для пациентов, которые хорошо переносят инфузии в условиях клиники. Инфузии в домашних условиях должны проводиться квалифицированным медицинским работником Режим дозирования Взрослые пациенты Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Режим дозирования для взрослых пациентов (≥ 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг препарата Элимаб капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) 1 раз в неделю в течение первых 4 недель. Поддерживающая терапия: 900 мг препарата Элимаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ±10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг препарата Элимаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ±10 минут) каждые 14 ± 2 дней. Атипичный гемолитико-уремический синдром, рефрактерная генерализованная миастения гравис и оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства Режим дозирования для взрослых пациентов (≥ 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 900 мг препарата Элимаб 1 раз в неделю в течение 4 недель. Поддерживающая терапия: 1200 мг препарата Элимаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 1200 мг препарата Элимаб каждые 14 ± 2 дней. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается к 12 неделе лечения рефрактерной ГМГ препаратом Элимаб. В случае, если к 12 неделе не наблюдается терапевтического эффекта, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Дети Лечение педиатрических пациентов с ПНГ, аГУС и рефрактерной ГМГ весом ≥ 40 кг проводится в соответствии с рекомендациями по дозированию препарата Элимаб для взрослых пациентов с соответствующими заболеваниями. Для педиатрических пациентов с ПНГ, аГУС и рефрактерной ГМГ и весом менее 40 кг доза препарата Элимаб определяется в зависимости от веса ребенка: Вес пациента — Начальный цикл — Поддерживающая терапия 30 - ˂ 40 кг — 600 мг 1 раз в неделю х 2 — 900 мг на 3-й неделе; затем 900 мг каждые 2 недели 20 - ˂ 30 кг — 600 мг 1 раз в неделю х 2 — 600 мг на 3-й неделе; затем 600 мг каждые 2 недели 10 - ˂ 20 кг — 600 мг 1 раз в неделю х 1 — 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 2 недели 5 - ˂ 10 кг — 300 мг 1 раз в неделю х 1 — 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 3 недели Применение экулизумаба у пациентов с ПНГ или рефрактерной гипергликемией ГМГ с массой тела менее 40 кг не изучалось. Дозировка экулизумаба для детей с ПНГ или рефрактерной гипергликемией ГМГ с массой тела менее 40 кг идентична рекомендуемой дозе, рассчитанной на основе массы тела, для детей с аГУС и весом менее 40 кг. На основе имеющихся фармакокинетических и фармакодинамических данных у пациентов с аГУС и ПНГ, получавших экулизумаб, ожидается, что режим дозирования, рассчитанный на основе массы тела, для детей обеспечит профиль эффективности и безопасности, аналогичный таковому у взрослых. У пациентов с рефрактерной ГМГ и массой тела менее 40 кг режим дозирования, рассчитанный на основе массы тела, также обеспечит показатели эффективности и безопасности, сопоставимые с таковыми у взрослых. Дополнительное введение препарата Требуется введение дополнительной дозы препарата Элимаб в случае проведения плазмафереза, плазмообмена или трансфузии свежезамороженной плазмы: Вид плазменной процедуры — Предыдущая доза препарата Элимаб — Дополнительная доза препарата Элимаб после каждой плазменной процедуры — Время введения дополнительной дозы препарата Элимаб Плазмаферез или плазмообен — 300 мг — 300 мг на каждый плазмаферез или плазмообмен — В течение 60 минут после каждого плазмафереза или плазмообмена ≥ 600 мг — 600 мг на каждый плазмаферез или плазмообмен Трансфузия свежезамороженной плазмы — ≥ 300 мг — 300 мг на каждую единицу свежезамороженной плазмы — За 60 минут до вливания каждой единицы свежезамороженной плазмы Дополнительная доза препарата Элимаб необходима в случае сопутствующего лечения внутривенным иммуноглобулином (IVIg), как описано ниже: Предыдущая доза препарата Элимаб — Дополнительная доза препарата Элимаб — Время введения дополнительной дозы препарата Элимаб ≥ 900 мг — 600 мг на каждый цикл IVIg — Как можно быстрее после цикла IVIg ≤ 600 мг — 300 мг на каждый цикл IVIg Контроль в процессе лечения В ходе лечения пациентов с аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Элимаб, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность экулизумаба у детей с рефрактерным ГМГ в возрасте до 6 лет не установлена. Безопасность и эффективность экулизумаба у детей с ОНМАР в возрасте до 18 лет не установлена. Пациенты пожилого возраста Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей не требуется, хотя клинический опыт лечения в этой возрастной группе ограничен. Пациенты с нарушением функции почек Коррекции дозы препарата Элимаб в данной группе пациентов не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Специальных исследований эффективности и безопасности экулизумаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось (см. Необходимые меры предосторожности при применении). Метод и путь введения Болюсный способ введения препарата строго запрещен. Применение препарата Элимаб возможно только путем внутривенной инфузии в соответствии с описанием ниже. Инфузионный раствор препарата Элимаб необходимо вводить внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) взрослым и в течение 1-4 часов детям, с помощью специальных инфузионных систем с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света. Нельзя смешивать препарат Элимаб при внутривенном введении с другим препаратом в одном шприце или флаконе! После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. Если инфузия замедлена, общее время инфузии не может превышать двух часов у взрослых и четырех часов у педиатрических пациентов в возрасте до18 лет. Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора Используя стерильный шприц с иглой (не прилагаются), отберите все содержимое флакона/флаконов с препаратом Элимаб и перенесите рекомендуемую дозу во флакон с одним из следующих растворов для инъекций: 0.9 % раствор натрия хлорида, 0.45 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы (глюкозы) для получения инфузионного раствора, содержащего 5.0 мг/мл. Оставшийся в шприце неиспользованный препарат не подлежит хранению и должен быть утилизирован, согласно местным требованиям, так как в его состав не входят консерванты. Не допускается повторное использование шприца или игл. Объем приготовленного инфузионного раствора с содержанием 5.0 мг/мл экулизумаба должен составлять: 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг). Приготовленный инфузионный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем наблюдаются включения, его использование не допускается. Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать флакон с раствором для инфузий для гомогенизации содержимого флакона. Температура раствора для инфузионного введения должна быть 20-25 °С. Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение приготовленного инфузионного раствора при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов без замораживания. По окончании этого срока (24 часа) неиспользованный раствор подлежит утилизации. Любой неиспользованный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям. Длительность лечения Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Элимаб, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил введение одной или несколько доз лекарственного препарата Элимаб, то ему незамедлительно необходимо обратиться к лечащему врачу. При нарушении режима введения препарата Элимаб могут усилиться клинические проявления основного заболевания (см. Указание на наличие риска симптомов отмены). Указание на наличие риска симптомов отмены Пациенты с ПНГ Прекращения лечения или нарушение режима введения препарата Элимаб может привести к возобновлению симптомов ПНГ в более тяжелой степени выраженности. Пациента необходимо проконсультировать о возможных нежелательных реакциях и рисках в случае прекращения лечения препаратом Элимаб. После прекращения лечения препаратом Элимаб состояние пациента необходимо контролировать не менее 8 недель. Прекращение лечения препаратом Элимаб может усилить внутрисосудистое разрушение эритроцитов, что может привести к: - значительному снижению количества эритроцитов; - нарушению психики и внимания; - появление болей в груди или стенокардии; - повышению уровня креатинина в сыворотке крови; - тромбозу. Пациенту следует обратиться к врачу в случае обнаружения у себя вышеперечисленных симптомов. Пациенты с аГУС Прекращения лечения или нарушение режима введения препарата Элимаб может привести к возобновлению симптомов аГУС. Пациента необходимо проконсультировать о возможных нежелательных реакциях и рисках в случае прекращения лечения препаратом Элимаб. Пациенты с аГУС, которым прекращено лечение препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением. Прекращение лечения препаратом Элимаб может привести к: - значительному снижению количества тромбоцитов; - значительному разрушению эритроцитов; - нарушение мочеиспускания; - повышению уровня креатинина в сыворотке крови; - нарушению психики и внимания; - появление болей в груди или стенокардии; - одышке; - тромбозу. Пациенту следует обратиться к врачу в случае обнаружения у себя вышеперечисленных симптомов. Пациенты с рефрактерной ГМГ или ОНМАР Прерывание или прекращение лечения препаратом Элимаб может привести к возвращению и утяжелению симптомов заболевания. Пациента необходимо проконсультировать о возможных нежелательных реакциях и рисках в случае прекращения лечения препаратом Элимаб. Пациенты с ГМГ и ОНМАР, которым прекращено лечение препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда принимайте препарат именно так, как рекомендовал врач. Если у Вас есть вопросы по применению препарата, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.

- гиперчувствительность к действующему веществу (экулизумабу), белкам хомячков или к любому из вспомогательных веществ. Препарат Элимаб не должен назначаться пациентам: - активная инфекция Neisseria meningitidis; - отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis (если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации).

Очень часто - головная боль. Часто - лейкопения, анемия; - гипертензия; - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; - головокружение; - кашель, боль в гортани и глотке; - бессонница; - сыпь, зуд, аллопеция; - артралгия, миалгия, боль в конечностях; - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта; - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; - неспецифические реакции в месте введения. Нечасто - тромбоцитопения, лимфопения; - ощущение сердцебиения; - злокачественная гипертензия, гипотензия, «приливы», венозные нарушения; - звон в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение); - затуманенное зрение; - запор, диспепсия, вздутие живота; - снижение аппетита; - парестезии, тремор, дисгевзия, обморок; - диспноэ, носовое кровотечение, першение в горле, заложенность носа, ринорея; - депрессия, беспокойство, перепады настроения, нарушение сна; - нарушение функции почек, дизурия, гематурия; - крапивница, эритема, петехии, гипергидроз, сухость кожи, дерматит; - мышечные спазмы, боль в костях, боль в спине, боль в шее; - менингококковая инфекцияb, сепсис, септический шок, перитонит, грибковые, вирусные инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, абсцессa, воспаление подкожной клетчатки, грипп, желудочно-кишечные инфекции, цистит, синусит, гингивит; - анафилактические реакции, гиперчувствительность; - спонтанная эрекция; - отек, дискомфорт в грудной клетке, астения, боль в области грудной клетки, боль в месте введения, озноб; - повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение гематокрита, понижение гемоглобина. Редко - гемолиз*, аномальный фактор свертывания крови, агглютинация эритроцитов, коагулопатия; - миелодиспластический синдром, меланома; - гематома; - гипертиреоз; - раздражение конъюнктивы; - гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах; - желтуха; - необычные сновидения; - нарушение пигментации кожи; - тризм, припухлость суставов; - аспергиллёзc, артрит бактериальныйc, гонококковые инфекции урогенитального тракта, инфекции, вызываемые Haemophilus influenzae, импетиго; - нарушения менструального цикла; - экстравазация, парестезия в месте введения, ощущение «жара»; - положительная проба Кумбсаc . Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) - повреждение печениd Примечания: * – см. ниже Описание отдельных нежелательных реакций; a – абсцесс конечностей, абсцесс ободочной кишки, абсцесс почки, подкожный абсцесс, абсцесс зуба, гепатоспленальный абсцесс, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс; b – менингококковые инфекции, включают следующую группу: менингококковый сепсис, менингококковый менингит, нейсериальная инфекция; c – нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде; d - частота встречаемости не может быть определена на основании имеющихся данных постмаркетингового наблюдения. Описание отдельных нежелательных реакций Во всех клинических исследованиях наиболее серьезной нежелательной реакцией был менингококковый сепсис, который является распространенной формой менингококковой инфекции у пациентов, получавших экулизумаб. Сообщалось о случаях сепсиса, вызванного Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp. Антитела к экулизумабу определяли у 2 % пациентов с ПНГ, у 3 % пациентов с аГУС и у 2 % пациентов с ОНМАР получавших лечение препаратом. В плацебо-контролируемых исследованиях рефрактерной ГМГ не наблюдалось антилекарственных антител. Образование антител характерно для терапии любыми белковыми препаратами. Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы экулизумаба у пациентов с ПНГ. Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы экулизумаба у пациентов с аГУС. Педиатрическая популяция Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых пациентов с ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований, у детей в возрасте от 2 мес. до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых пациентов с аГУС. Профиль безопасности в различных возрастных группах у детей не различается. Не проводились исследования экулизумаба в педиатрической популяции с ОНМАР. Пациенты пожилого возраста Не наблюдалось различий профиля безопасности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) в сравнении с пациентами более молодого возраста ( < 65 лет). Пациенты с другими заболеваниями Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований. Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с экулизумабом (12 исследований, 934 пациентов) при иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, рефрактерной ГМГ или ОНМАР, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного пациента с идиопатической мембранозной гломерулонефропатией. Профиль нежелательных реакций у пациентов с заболеваниями, отличными от ПНГ, аГУС, был сопоставим с профилем безопасности, зарегистрированным у пациентов с ПНГ, аГУС, рефрактерной ГМГ и ОНМАР. В данных клинических исследованиях не выявлено каких-либо специфических побочных реакций. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.

Учитывая механизм действия препарата Элимаб его следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями. Также препарат Элимаб следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени (в связи с отсутствием клинического опыта). Специальные предупреждения Препарат Элимаб не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ. Менингококковая инфекция Механизм действия препарата Элимаб увеличивает предрасположенность пациентов к менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). Менингококковая инфекция может развиться из любого серотипа. Чтобы снизить риск инфицирования, все пациенты должны быть вакцинированы по крайней мере за 2 недели до приема препарата Элимаб, если только риск отсрочки терапии препаратом Элимаб не перевешивает риск развития менингококковой инфекции. Пациенты, которые начинают лечение препаратом Элимаб менее чем через 2 недели после получения четырехвалентной менингококковой вакцины, должны получать лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. Вакцины против серотипов менингококка A, C, Y, W135 и B (если доступны) рекомендованы для профилактики инфицирования обычно патогенными менингококковыми серотипами. Пациенты должны пройти вакцинацию согласно действующему законодательству Республики Казахстан. Вакцинация может дополнительно активировать систему комплемента. В результате активации системы комплемента у пациентов комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную ГМГ и ОНМАР, может наблюдаться усиление признаков и симптомов основного заболевания, таких как гемолиз (ПНГ), тромботическая микроангиопатия (аГУС), обострение миастении гравис (рефрактерная ГМГ) или рецидив симптомов (ОНМАР). В связи с этим после рекомендованной вакцинации необходимо тщательно наблюдать за проявлениями симптомов заболевания. Вакцинации может быть недостаточно для предотвращения менингококковой инфекции. При использовании антибактериальных препаратов необходимо строго следовать официальным рекомендациям. Имеются данные о случаях серьезных или смертельных менингококковых инфекций, зарегистрированных у пациентов, получавших экулизумаб. Всех пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие ранних симптомов менингококковой инфекции. При подозрении на менингококковую инфекцию необходимо оценить состояние пациента и при необходимости назначить соответствующее антибактериальное лечение. Все пациенты должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при возникновении данных симптомов. Другие системные инфекции Учитывая механизм действия препарата Элимаб его следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями. У пациентов может наблюдаться повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно Neisseria и инкапсулированным бактериям. Сообщалось о серьезном инфицировании видами Neisseria (кроме Neisseria meningitidis), включая диссеминированные гонококковые инфекции. Тем не менее пациенты должны быть предупреждены о возможности активизации потенциальных серьезных инфекций на фоне лечения препаратом Элимаб и их возможных признаках и симптомах. Необходимо рекомендовать пациентам профилактику гонореи. Инфузионные реакции Внутривенное введение препарата Элимаб, как и введение других белковых препаратов, может привести к развитию инфузионных реакций или иммуногенности, приводящих к аллергическим реакциям или реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении экулизумабом, в случае развития инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Ни у одного пациента детского возраста с ПНГ, аГУС, рефрактерной ГМГ или ОНМАР не наблюдалось инфузионных реакций, потребовавшей прекращения применения экулизумаба. Иммуногенность По имеющимся данным у пациентов, получавших экулизумаб, образование нейтрализующих антител наблюдалось нечасто. Низкий титр антител у пациентов с ПНГ определялся как на фоне лечения экулизумабом (3.4 %), так и при получении плацебо (4.8%). У пациентов с аГУС, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к экулизумабу в 3 случаях из 100 (3%). В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление низкого титра нейтрализующих антител. У пациентов с рефрактерной ГМГ в рамках клинических исследований не было выявлено антител к препарату после 26 недель активного лечения. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ОНМАР у 2/95 (2.1 %) пациентов, получавших лечение экулизумабом определялись непостоянные антилекарственные антитела в низком титре без нейтрализующей активности. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности экулизумаба и его побочных действий. Иммунизация До начала терапии препаратом Элимаб всем пациентам с ПНГ, аГУС, рефрактерной ГМГ и ОНМАР рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 недели до начала лечения препаратом Элимаб, всем пациентам в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина. Для профилактики менингококковой инфекции рекомендованы вакцины против серотипов A, C, Y, W135 и B (если доступна). Пациенты, которым терапия препаратом Элимаб начата ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующее антибактериальное лечение в течение 2 недель после вакцинации. Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок. Вакцинация может дополнительно активировать комплемент, в результате чего у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную ГМГ и ОНМАР, может наблюдаться усугубление проявлений и симптомов основного заболевания, таких как гемолиз (ПНГ), тромботическая микроангиопатия (аГУС), обострение рефрактерной ГМГ или рецидив симптомов ОНМАР. В связи с этим, после вакцинации необходимо внимательно наблюдать за проявлением симптомов заболеваний у пациентов. Антикоагулянтная терапия Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Элимаб. Терапия иммунодепрессантами и антихолинэстеразными препаратами При снижении дозы или прекращении приема иммунодепрессантов и антихолинэстеразных препаратов следует внимательно следить за признаками обострения заболевания у пациентов с рефрактерной ГМГ. Пациенты с ОНМАР, принимавшие участие в клиническом исследовании, продолжали лечение сопутствующими иммунодепрессивными препаратами на фоне терапии экулизумабом. Случаи отмены иммунодепрессивной терапии в ходе исследования не анализировались. В случае отмены или при снижении дозы иммунодепрессивного препарата необходимо внимательно следить за признаками или симптомами потенциального рецидива ОНМАР. Лабораторный контроль при лечении ПНГ У пациентов с ПНГ на фоне лечения препаратом Элимаб, для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза, необходимо определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками 14±2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней. Лабораторный контроль при лечении аГУС У пациентов с аГУС на фоне лечения препаратом Элимаб должен осуществляться контроль за тромботической микроангиопатией (ТМА) с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности ЛДГ и креатинина в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками 14±2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней. Прекращение лечения пациентов с ПНГ Пациенты, у которых прекращена терапия препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала лечения препаратом Элимаб, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за пациентом после прекращения лечения препаратом Элимаб должна составлять не менее 8 недель. В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения терапии рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ > 50% от всего количества эритроцитов, а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Элимаб. Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия экулизумабом была прекращена, не выявил у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза. Прекращение лечения пациентов с аГУС Прекращение лечения следует рассматривать только при наличии медицинских показаний. После отмены лечения экулизумабом у некоторых пациентов с аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА, в период от 4 до 127 недель после прекращения терапии. Имеются данные о 61 пациенте с аГУС (из них 21 ребенок), прекративших применение экулизумаба, период наблюдения за ними в среднем составил 24 недели. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением ТМА. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали экулизумаб в более низкой дозе – вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в том числе: серьезное ухудшение функции почек; госпитализация, связанная с заболеванием; прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии, требующей проведение диализа. Несмотря на возобновление лечения экулизумабом, у одного пациента развилось прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии. Пациенты с аГУС, которым прекращено лечение препаратом Элимаб, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений ТМА. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений ТМА у пациентов с аГУС после отмены препарата. Признаками проявлений ТМА после отмены препарата Элимаб являются: (1) любые два или повторно выявляющиеся изменения одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25 % и больше, по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом Элимаб; увеличение концентрации креатинина в сыворотке на 25 % и выше, по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом Элимаб; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25 % и выше, по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом Элимаб; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз. В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения препаратом Элимаб, рекомендуется возобновить терапию препаратом Элимаб, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или плазмообмена или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию. Прекращение лечения рефрактерной ГМГ. Использование экулизумаба при лечении рефрактерной ГМГ проводилось только в условиях длительного применения. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прекративших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов ухудшения состояния. Прекращение лечения ОНМАР Применение экулизумаба для лечения ОНМАР оценивалось только в режиме длительного применения и эффект после отмены лечения пока не описан. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прекративших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов обострения ОНМАР. Вспомогательные вещества Натрий 240 мл раствора для введения, содержащего максимальную дозу препарата, приготовленного с использованием 0.9 % раствора хлорида натрия, содержит 0.88 г натрия, что составляет 44.0 % от рекомендованного ВОЗ дневного потребления 2.0 г натрия взрослыми. 240 мл раствора для введения, содержащего максимальную дозу препарата, приготовленного с использованием 0.45 % раствора хлорида натрия, содержит 0.67 г натрия, что составляет 33.5 % от рекомендованного ВОЗ дневного потребления 2.0 г натрия взрослыми. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Полисорбат 80 Каждый флакон (30 мл) лекарственного препарата Элимаб содержит 6.6 мг полисорбата 80. При максимальной дозе это соответствует не более 0.66 мг/кг для взрослых и детей с массой тела более 10 кг и не более 1.32 мг/кг для детей с массой тела от 5 до 10 кг. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Применение в педиатрии Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами Экулизумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Элимаб и в течение 5 месяцев после его завершения. Не проводилось контролируемых исследований применения экулизумаба при беременности. В ходе исследований, проводившихся на ограниченном числе (менее 300) беременных женщин, принимавших экулизумаб, повышенного риска развития пороков плода или фетально-неонатальной токсичности не обнаружено. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Решение о назначении препарата может быть принято врачом при осуществлении тщательного мониторинга за состоянием матери и плода только в том случае, если потенциальная польза от применения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Воздействия на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается, поскольку имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что экулизумаб не выделяется с грудным молоком. Решение о применении экулизумаб следует принимать учитывая пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в экулизумабе и любые потенциальные нежелательные реакции экулизумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Исследования репродуктивной функции животных с применением экулизумаба не проводились.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Исходя из потенциального ингибирующего действия экулизумаба на комплемент-зависимую цитотоксичность ритуксимаба, экулизумаб может снижать ожидаемые фармакодинамические эффекты ритуксимаба. Плазмаферез, плазмообмен, трансфузия свежезамороженной плазмы, внутривенное введение иммуноглобулина могут снижать уровень экулизумаба в сыворотке крови. В таких случаях требуется введение дополнительной дозы экулизумаба (см. раздел 4.2). Одновременное применение экулизумаба с внутривенным иммуноглобулином может снизить эффективность экулизумаба. Необходимо внимательно следить за уровнем эффективности экулизумаба. Одновременное применение экулизумаба с блокаторами неонатальных Fc-рецепторов (FcRn) может снизить системную экспозицию и эффективность экулизумаба. Необходимо внимательно следить за уровнем эффективности экулизумаба. Препарат Элимаб допускается смешивать только с 0.9 % или 0.45 % раствором натрия хлорида, или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2С до 8С. Не замораживать! Допускается хранение приготовленного инфузионного раствора при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов без замораживания. По окончании этого срока (24 часа) неиспользованный раствор подлежит утилизации. Хранить в недоступном для детей месте!