Элтромбопаг NOBEL® таблетки 25 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: элтромбопага оламин 31.900 мг (эквивалентно элтромбопагу 25.000 мг), элтромбопага оламин 63.800 мг (эквивалентно элтромбопагу 50.000 мг), элтромбопага оламин 95.700 мг (эквивалентно элтромбопагу 75.000 мг) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 102, маннитол, повидон 30 LP, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная (PROSOLV HD90), натрия крахмала гликолят (тип А), глицерил дибегенат (Компритол 888 АТО), магния стеарат; Материал пленочной оболочки №13: титана диоксид (Е171), гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сР, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сР, макрогол/полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 Материал пленочной оболочки №137: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172) Материал пленочной оболочки №128: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сР, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, полисорбат 80, железа оксид красный (Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, с фаской с двух сторон (для дозировки 25 мг). Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, двояковыпуклые с фаской с двух сторон (для дозировки 50 мг). Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета, двояковыпуклые с фаской с двух сторон (для дозировки 75 мг).

Лечение пациентов в возрасте 1 года и старше с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) при длительности заболевания от 6 месяцев и больше с момента установки диагноза, при рефрактерности к кортикостероидам и иммуноглобулинам. Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами. Лечение приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Механизм действия Тромбопоэтин (TPO) — это основной цитокин, вовлеченный в процесс регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, и эндогенный лиганд для рецептора тромбопоэтина TPO-R. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, сходного, но не идентичного таковому для эндогенного тромбопоэтина (TPO), включая индукцию пролиферации и дифференцировки из клеток-предшественников костного мозга. Клиническая эффективность и безопасность Исследования первичной (иммунной) тромбоцитопении (ИТП) В двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, RAISE (TRA102537) и TRA100773B, и двух открытых исследованиях, REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325), оценивали безопасность и эффективность элтромбопага у взрослых пациентов, ранее получавших лечение при хронической ИТП. В целом элтромбопаг применялся 277 пациентами с ИТП по крайней мере в течение 6 месяцев и 202 пациентами по крайней мере в течение 1 года. Двойные-слепые плацебо-контролируемые исследования RAISE: 197 пациентов с ИТП были рандомизированы в соотношении 2:1, элтромбопаг (n=135) к плацебо (n=62), и рандомизация была стратифицирована с учетом статуса спленэктомии, применения лекарственных препаратов для ИТП на исходном уровне и количестве тромбоцитов на исходном уровне. Доза элтромбопага корректировалась в течение периода 6 месяцев лечения на основании количества тромбоцитов отдельного пациента. У всех пациентов лечение начиналось с применением дозы элтромбопага 50 мг. Со дня 29 до конца лечения от 15 до 28% пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, продолжали прием доз ≤25 мг, и от 29 до 53% пациентов получали 75 мг. Вдобавок пациенты могли уменьшать сопутствующие лекарственные препараты для ИТП и получать резервную терапию в соответствии с местными стандартами медицинского обслуживания. Больше чем у половины пациентов в каждой терапевтической группе было ≥3 видов предварительного лечения ИТП, и у 36% была выполнена спленэктомия. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 16 000/мкл в обеих терапевтических группах, и в группе элтромбопага сохранялся уровень выше 50 000/мкл во время всех визитов в процессе лечения, начиная со дня 15; напротив, в течение исследования среднее количество тромбоцитов в группе плацебо оставалось на уровне <30 000/мкл. Ответ на терапию количества тромбоцитов в диапазоне 50 000–400 000/мкл при отсутствии резервной терапии достигался у значительно большего количества пациентов в группе, получающей лечение с применением элтромбопага в течение периода лечения 6 месяцев, p<0,001. У пятидесяти четырех процентов пациентов, получавших лечение элтромбопагом, и у 13% пациентов, получавших плацебо, такой уровень ответа достигался через 6 недель лечения. Подобный ответ тромбоцитов на терапию сохранялся в течение исследования, при наличии 52% и 16% пациентов, имеющих ответ на терапию в конце 6 месяцев периода лечения. Таблица 4. Вторичные результаты эффективности в исследовании RAISE Элтромбопаг N=135 — Плацебо N=62 Основные вторичные конечные точки Число общих недель с количеством тромбоцитов на уровне ≥50 000‒400 000/мкл, среднее значение (СО) — 11,3 (9,46) — 2,4 (5,95) Пациенты с наличием ≥75% оценки в заданных пределах (от 50 000 до 400 000/мкл), n (%) p-значениеа — 51 (38) — 4 (7) <0,001 Пациенты с кровотечением (степени 1–4 в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) в любое время в течение 6 месяцев, n (%) p-значениеa — 106 (79) — 56 (93) 0,012 Пациенты с кровотечением (степени 2–4, согласно ВОЗ) в любое время в течение 6 месяцев, n (%) p-значениеа — 44 (33) — 32 (53) 0,002 Лица, которым необходима резервная терапия, n (%) p-значениеа — 24 (18) — 25 (40) 0,001 Пациенты, получающие лечение при ИТП на исходном уровне (n) — 63 — 31 Пациенты, которые пытались сократить или прекратить исходную терапию, n (%)b p-значениеа — 37 (59) — 10 (32) 0,016 • Регрессионная логистическая модель с учетом стратификационных переменных рандомизации. • 21 из 63 (33%) пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, которые принимали лекарственный препарат при ИТП на исходном уровне, окончательно прекратили применение всех исходных лекарственных препаратов при ИТП. На исходном уровне больше 70% пациентов с ИТП в каждой терапевтической группе сообщали соответственно о любом кровотечении (степени 1–4, согласно ВОЗ), и больше 20 % сообщали о клинически значимом кровотечении (степени 2–4, согласно ВОЗ). Процент пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, с любым кровотечением (степени 1–4) и клинически значимым кровотечением (степени 2–4), был снижен с процента на исходном уровне приблизительно на 50% со дня 15 до конца лечения в течение периода 6 месяцев лечения. Исследование TRA100773B. Первичной конечной точкой эффективности являлся процент лиц, ответивших на лечение, определяемый как пациенты с ИТП, у которых имелось повышение количества тромбоцитов до уровня ≥50 000/мкл в день 43 от исходного уровня <30 000/мкл; пациенты, которые досрочно были выведены из исследования по причине количества тромбоцитов на уровне >200 000/мкл, рассматривались как лица, ответившие на лечение, лица, прекратившие лечение по любым другим причинам, рассматривались как лица с отсутствием клинического ответа, независимо от количества тромбоцитов. Всего было рандомизировано 114 пациентов, ранее получавших лечение при хронической ИТП, в соотношении 2:1 элтромбопаг (n=76) к плацебо (n=38). Таблица 5. Результаты эффективности в исследовании TRA100773B Элтромбопаг N=74 — Плацебо N=38 Основные первичные конечные точки Подлежащие анализу эффективности, n — 73 — 37 Пациенты с количеством тромбоцитов на уровне ≥50 000/мкл через 42 дня получения дозы (по сравнению с количеством на исходном уровне <30 000/мкл), n (%) p-значениеа — 43 (59) — 6 (16) <0,001 Основные вторичные конечные точки Пациенты с оценкой кровотечения в день 43, n — 51 — 30 Кровотечение (степени 1–4, согласно ВОЗ) n (%) p-значениеа — 20 (39) — 18 (60) 0,029 a Регрессионная логистическая модель с учетом стратификационных переменных рандомизации. В обоих исследованиях RAISE и TRA100773B ответ на терапию элтромбопагом относительно плацебо был схожим, независимо от применения лекарственного препарата при ИТП, статуса спленэктомии и количества тромбоцитов на исходном уровне (≤15 000/мкл, >15 000/мкл) при рандомизации. В исследованиях RAISE и TRA100773B в подгруппе пациентов с ИТП с количеством тромбоцитов на исходном уровне ≤15 000/мкл среднее количество тромбоцитов не достигло заданного уровня (>50 000/мкл), несмотря на то, что в обоих исследованиях 43 % таких пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, ответили на терапию через 6 недель лечения. Вдобавок в исследовании RAISE 42% пациентов с количеством тромбоцитов на исходном уроне ≤15 000/мкл, получавших лечение с применением элтромбопага, ответили на терапию в конце периода 6 месяцев лечения. От 42 до 60% пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага в исследовании RAISE, получали 75 мг со дня 29 до конца лечения. Открытое исследование повторных доз (3 цикла по 6 недель лечения, с последующими 4 неделями перерыва в лечении) показало, что эпизодическое применение многократных курсов элтромбопага не подтверждало отсутствие ответа на терапию. Элтромбопаг применялся у 302 пациентов с ИТП в открытом расширенном исследовании EXTEND (TRA105325), 218 пациентов завершили 1 год, 180 завершили 2 года, 107 завершили 3 года, 75 завершили 4 года, 34 завершили 5 лет, и 18 завершили 6 лет исследования. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне до применения элтромбопага составляло 19 000/мкл. Среднее количество тромбоцитов в 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 год исследования составляло 85 000/мкл, 85 000/мкл, 105 000/мкл, 64 000/мкл, 75 000/мкл, 119 000/мкл и 76 000/мкл соответственно. Клинические исследования по сравнению элтромбопага с другими видами лечения (например, спленэктомия) не проводились. До начала терапии необходимо рассмотреть безопасность длительного применения элтромбопага. Дети и подростки (возраст от 1 года до 17 лет) Безопасность и эффективность элтромбопага у детей изучалась в двух исследованиях. TRA115450 (PETIT2). Первичной конечной точкой являлся подтвержденный ответ, определяемый как процент пациентов, получающих элтромбопаг, по сравнению с плацебо, у которых достигается количество тромбоцитов на уровне ≥50 000/мкл по крайней мере в течение 6 из 8 недель (при отсутствии резервной терапии), между неделями 5‒12 во время двойного слепого рандомизированного периода. У пациентов имелся диагноз хронической ИТП по крайней мере в течение 1 года, и они трудно поддавались лечению или имели рецидивы как минимум при одной предыдущей терапии ИТП или не могли продолжать другие виды лечения ИТП по медицинским причинам и имели количество тромбоцитов на уровне <30 000/мкл. Девяносто два пациента были рандомизированы по трем возрастным группам (2:1) для применения элтромбопага (n=63) или плацебо (n=29). Дозу элтромбопага можно корректировать на основании количества тромбоцитов у каждого отдельного пациента. В целом значительно больший процент пациентов, получавших элтромбопаг (40%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3%), достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9] p<0,001), что было схожим в трех возрастных группах (таблица 6). Таблица 6. Подтвержденная частота ответа тромбоцитов по возрастным группам у несовершеннолетних пациентов с хронической ИТП Элтромбопаг n/N (%) [95% ДИ] — Плацебо n/N (%) [95% ДИ] Группа 1 (возраст от 12 до 17 лет) Группа 2 (возраст от 6 до 11 лет) Группа 3 (возраст от 1 года до 5 лет) — 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] — 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [нет данных] 0/6 (0%) [нет данных] Во время рандомизированного периода статистически меньшему количеству пациентов, получавших элтромбопаг, требовалась резервная терапия по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (19% [12/63] в сравнении с 24% [7/29], p=0,032). На исходном уровне 71% пациентов в группе элтромбопага и 69% в группе плацебо сообщали о любом кровотечении (степени 1–4, согласно ВОЗ). В неделю 12 процент пациентов, получавших элтромбопаг, сообщающих о любом кровотечении, был уменьшен на половину от процента исходного уровня (36%). Для сравнения, в неделю 12, 55% пациентов, получавших плацебо, сообщали о каком-либо кровотечении. Пациентам разрешалось сокращать или прекращать исходную ИТП терапию только во время открытой фазы исследования, и 53% (8/15) пациентов смогли сократить (n=1) или прекратить (n=7) исходную ИТП терапию, в основном, кортикостероиды, без необходимости применения резервной терапии. TRA108062 (PETIT). Первичной конечной точкой являлся процент пациентов, у которых количество тромбоцитов достигало уровня ≥50 000/мкл по крайней мере один раз между неделями 1 и 6 рандомизированного периода. Пациенты плохо поддавались лечению или имели рецидивы по крайней мере при одной предыдущей ИТП терапии, с наличием количества тромбоцитов на уровне <30 000/мкл (n=67). Во время рандомизированного периода исследования пациенты были рандомизированы в три возрастных группы (2:1) для получения элтромбопага (n=45) или плацебо (n=22). Дозу элтромбопага можно было корректировать на основании количества тромбоцитов каждого отдельного пациента. В целом значительно больший процент пациентов, получавших элтромбопаг, (62%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (32%), достигали первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3], p=0,011). Подтвержденный ответ наблюдался у 50 % лиц, первыми ответивших на лечение, во время 20-й из 24 недель в исследовании PETIT 2 и 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследования хронического гепатита C, ассоциированного с тромбоцитопенией Эффективность и безопасность элтромбопага для лечения тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивались в двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 в качестве антивирусного лечения применялся пегинтерферон альфа-2a плюс рибавирин, а в исследовании ENABLE 2 применялся пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин. Пациенты не получали антивирусных препаратов прямого действия. В обоих исследованиях пациенты с количеством тромбоцитов на уровне <75,000/мкл включались в исследование и стратифицировались по количеству тромбоцитов (<50 000/мкл и от ≥50 000/мкл до <75 000/мкл), по РНК вируса гепатита С при скрининге (<800 000 МЕ/мл и ≥800 000 МЕ/мл) и по генотипу ВГС (генотип 2/3 и генотип 1/4/6). В обоих исследованиях характеристики заболевания на исходном уровне были схожими и соответствовали таковым у группы пациентов с компенсированным связанным с циррозом ВГС. У большинства пациентов имелся генотип 1 ВГС (64%) и мостовидный фиброз/цирроз. Тридцать один процент пациентов получал предварительное лечение ВГС, в основном пегилированный интерферон плюс рибавирин. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 59 500/мкл в обеих терапевтических группах: 0,8%, 28% и 72% включенных в исследование пациентов имели количество тромбоцитов на уровне <20 000/мкл, <50 000/мкл и ≥50 000/мкл соответственно. Исследования включали две фазы — фазу предварительного антивирусного лечения и фазу антивирусного лечения. В фазе предварительного антивирусного лечения пациенты открыто получали элтромбопаг с целью увеличения количества тромбоцитов до уровня ≥90 000 мкл для исследования ENABLE 1 и ≥100 000/мкл для исследования ENABLE 2. Среднее время для достижения заданного количества тромбоцитов ≥90 000/мкл (ENABLE 1) или ≥100 000/мкл (ENABLE 2) составляло 2 недели. Первичной конечной точкой эффективности для обоих исследований являлся устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как процент пациентов с отсутствием определяемого ВГС-РНК в неделю 24 после завершения запланированного периода лечения. В обоих исследованиях ВГС у значительно большего процента пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага (n=201, 21%), достигался УВО по сравнению с лицами, получавшими лечение плацебо (n=65, 13%) (смотрите таблицу 7). Улучшение процента пациентов, у которых достигался УВО, был сопоставим во всех подгруппах страт рандомизации (количество тромбоцитов на исходном уровне (<50 000 в сравнении с >50 000), вирусная нагрузка (<800 000 МЕ/мл, в сравнении с ≥800 000 МЕ/мл) и генотип (2/3 в сравнении с 1/4/6)). Таблица 7. Вирусологический ответ у пациентов с ВГС в исследовании ENABLE 1 и в исследовании ENABLE 2 Объединенные данные — ENABLE 1a — ENABLE 2b Пациенты, у которых достигается заданное количество тромбоцитов и инициируется антивирусная терапияс — 1 439/1 520 (95%) — 680/715 (95%) — 759/805 (94 %) Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо Общее число пациентов, включенных в фазу антивирусной терапии — n=956 — n=485 — n=450 — n=232 — n=506 — n=253 % пациентов, у которых достигается вирусологический ответ Общий УВОd — 21 — 13 — 23 — 14 — 19 — 13 Генотип ВГС-РНК Генотип 2/3 — 35 — 25 — 35 — 24 — 34 — 25 Генотип 1/4/6е — 15 — 8 — 18 — 10 — 13 — 7 Уровни альбумина f ≤35 г/л — 11 — 8 >35 г/л — 25 — 16 Показатель МТСЗП f ≥10 — 18 — 10 <10 — 23 — 17 • Элтромбопаг назначается в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a (180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипах 1/4/6; 24 недель при генотипе 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1200 мг в сутки в пероральной дозе, поделенной на 2 приема). • Элтромбопаг назначается в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипе 1/4/6; 24 недель при генотипе 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг в пероральной дозе, поделенной на 2 приема). • Заданное количество тромбоцитов составляло 90 000/мкл в исследовании ENABLE 1 и 100 000/мкл в исследовании ENABLE 2. 682 пациента в исследовании ENABLE 1 на фазе антивирусного лечения были рандомизированы; тем не менее затем 2 пациента отозвали согласие до начала получения антивирусной терапии. • p-значение <0,05 для элтромбопага в сравнении с плацебо. • 64% пациента, участвующие в исследовании ENABLE 1 и ENABLE 2 имели генотип 1. • Ретроспективные анализы. Другие вторичные данные исследований включали следующее; значительно меньше пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, досрочно прекращали антивирусную терапию по сравнению с плацебо (45% в сравнении с 60%, p=<0,0001). Большему проценту пациентов, получавших элтромбопаг, не требовалось любое снижение антивирусной дозы по сравнению с плацебо (45% в сравнении с 27%). Лечение с применением элтромбопага отдаляло эпизод снижения дозы пегинтерферона или уменьшало число случаев снижения дозы пегинтерферона. Тяжелая апластическая анемия Элтромбопаг исследовался в несравнительном одноцентровом открытом исследовании с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией с трудно поддающейся лечению тромбоцитопенией по крайней мере после одной предварительной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), и количество тромбоцитов которых составляло ≤30 000/мкл. Большинство пациентов, 33 (77%), рассматривались как имеющие «первичное резистентное заболевание», определяемое как отсутствие предыдущего адекватного ответа на ИСТ любого происхождения. У остальных 10 пациентов имелся недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущие виды терапии. Все 10 получали по крайней мере 2 предыдущих режима ИСТ, и 50% получали по крайней мере 3 предыдущих режима ИСТ. Пациенты с диагнозом анемия Фанкони, инфекцией, не отвечающей на соответствующую терапию, размером ПГН-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, не допускались к участию в исследовании. На исходном уровне среднее количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровень гемоглобина составлял 8,4 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляло 0,58x109/л, и абсолютное количество ретикулоцитов составляло 24,3x109/л. Восемьдесят шесть процентов пациентов получали трансфузии эритроцитов, и 91% получали трансфузии тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получали по крайней мере 2 ранее проводившиеся иммуносупрессивные терапии. У трех пациентов имелись цитогенетические нарушения на исходном уровне. Первичной конечной точкой являлся гематологический ответ, оцениваемый через 12 недель лечения с применением элтромбопага. Гематологический ответ определялся как соответствие следующим одному или нескольким критериям: 1) увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл выше исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов при отсутствии потребности в трансфузиях в течение как минимум 8 недель; 2) повышение гемоглобина до >1,5 г/дл или снижение трансфузий эритроцитов на ≥4 единицы в течение 8 последовательных недель; 3) 100% увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) или увеличение АКН >0,5x109/л. Показатель гематологического ответа составлял 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), большинство ответов были однолинейные (13/17, 76%), при этом имелся 1 трехлинейный ответ и 3 двухлинейных ответа в неделю 12. Применение элтромбопага прекращалось через 16 недель, если наблюдалось отсутствие гематологического ответа на терапию или отсутствие потребности в трансфузиях. Пациенты, ответившие на лечение, продолжали терапию в фазе продолжения исследования. Всего 14 пациентов были включены в фазу продолжения исследования. У девяти из этих пациентов был достигнут многолинейный ответ, 4 из 9 продолжали лечение, и у 5 лечение с применением элтромбопага уменьшилось, и сохранялся ответ на терапию (средний период последующего наблюдения: 20,6 месяцев, диапазон: от 5,7 до 22,5 месяцев). Остальные 5 пациентов прекратили лечение, три по причине ухудшения в визит продленной фазы в 3 месяца. Во время лечения элтромбопагом у 59% (23/39) появилось отсутствие потребности в трансфузиях тромбоцитов (28 дней без трансфузии тромбоцитов), и у 27% (10/37) появилось отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитов (56 дней без трансфузии эритроцитов). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии тромбоцитов у лиц без ответа на терапию составил 27 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузий тромбоцитов у лиц, ответивших на лечение, составил 287 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии эритроцитов у лиц без ответа на лечение составил 29 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии эритроцитов для лиц, ответивших на лечение, составил 266 дней (в среднем). Около 50% лиц, ответивших на лечение, у которых на исходном уровне имелась потребность в трансфузиях, демонстрировали >80% уменьшение потребности в трансфузиях как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем. Предварительные результаты поддерживающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного, несравнительного открытого исследования фазы II с участием трудно поддающихся лечению пациентов с ТАА, не показали противоречивые результаты. Данные ограничены до 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическими ответами на лечение, сообщаемыми 52% пациентов в 6 месяцев. Многолинейные ответы сообщались 45 % пациентов.

Режим дозирования Лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® должно проводиться и поддерживаться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с гематологическими патологиями, а также опыт в лечении хронического гепатита С и его осложнений. Режим дозирования препарата Элтромбопаг NOBEL® назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов, но нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения. У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения. Препарат Элтромбопаг NOBEL® должен приниматься как минимум за 4 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк). Препарат Элтромбопаг NOBEL® может приниматься с пищей, содержащей незначительное количество кальция (менее 50 мг), или же без кальция вовсе, что является более предпочтительным. Иммунная (первичная) тромбоцитопения Используйте минимальную эффективную дозу для достижения и поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат при нормальном количестве тромбоцитов. Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1-2 недели от начала приема препарата и снижается в течение 1-2 недель после его отмены. Взрослые, дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет Рекомендованная начальная доза препарата Элтромбопаг NOBEL® составляет 50 мг один раз в сутки. Для пациентов-выходцев из Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) начальная доза препарата должна составлять 25 мг. Дети в возрасте от 1 года до 5 лет Рекомендуемая начальная доза препарата Элтромбопаг NOBEL® составляет 25 мг один раз в сутки. Контроль и коррекция дозы После начала лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL® необходимо достичь оптимальной дозы для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл для снижения риска кровотечений. Не превышайте дозу 75 мг в сутки. Гематологические анализы и контроль функции печени должны проводиться регулярно на протяжении всего курса лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL®. Коррекция дозы препарата осуществляется в соответствии с данными таблицы 1. Во время терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL®, до момента стабилизации количества тромбоцитов (50000/мкл на протяжении минимум 4 недель) необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц. Таблица 1. Количество тромбоцитов — Коррекция дозы <50,000/мкл после 2-х недель терапии — Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 75 мг в сутки От ≥50 000/мкл до 150 000/мкл — Применять самую низкую дозу и/или сопутствующего лечения ИТП для поддержания количества тромбоцитов, чтобы избежать кровотечения или уменьшить кровотечение. От ≥150,000/мкл до 250,000/мкл — Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. >250,000/мкл — Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе, уменьшенной до 25 мг. Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в день. Однако, у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни. После любой коррекции дозы препарата Элтромбопаг NOBEL® количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Для рассмотрения дальнейшей коррекции дозы следует ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента, по меньшей мере, в течение 2-х недель после коррекции дозы, а у пациентов с печеночной недостаточностью – в течение 3-х недель. Отмена препарата Прием препарата Элтромбопаг NOBEL® должен быть отменен, если по истечении 4 недель лечения дозой 75 мг не наблюдается удовлетворительного увеличения количества тромбоцитов. Пациенты должны периодически проходить медицинский осмотр и решение о возобновлении лечения может быть принято индивидуально лечащим врачом. При отмене препарата возможно возобновление тромбоцитопении. Тромбоцитопения при хроническом гепатите С При назначении препарата Элтромбопаг NOBEL® в комбинации с различными противовирусными препаратами, необходимо тщательно ознакомиться с инструкцией данных препаратов для всесторонней оценки деталей, касающихся их назначения и способа применения. Используйте минимальную эффективную дозу препарата Элтромбопаг NOBEL®, необходимую для достижения и поддержания оптимального количества тромбоцитов для начала и оптимизации проведения противовирусной терапии. Во время антивирусной терапии целью лечения должно быть сохранение количества тромбоцитов на уровне, который предотвращает риск осложнений кровотечения, обычно около 50 000–75 000/мкл. Необходимо избегать количества тромбоцитов >75 000/мкл. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов. Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1 неделю от начала приема препарата. Рекомендованная начальная доза препарата Элтромбопаг NOBEL® составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) или у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Контроль и коррекция дозы Коррекция дозы препарата с шагом в 25 мг осуществляется каждые 2 недели до достижения необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии (таблица 2). Необходимо контролировать уровень тромбоцитов каждую неделю до начала терапии противовирусными препаратами. Во время проведения противовирусной терапии следует по необходимости корректировать дозу препарата Элтромбопаг NOBEL® во избежание снижения доставляемой дозы пегинтерферона. Во время проведения противовирусной терапии до момента стабилизации количества тромбоцитов необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц. Не превышайте максимальную суточную дозу 100 мг. Для специфических инструкций по дозированию пегинтерферона альфа или рибавирина, внимательно ознакомьтесь с инструкциями по применению данных препаратов. Таблица 2. Количество тромбоцитов — Коррекция дозы <50,000/мкл после 2-х недель терапии — Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки ≥50 000/мкл до ≤100 000/мкл — используйте самую маленькую дозу элтромбопага, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона От ≥100,000/мкл до 150,000/мкл — Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. >150,000/мкл — Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100000/мкл следует возобновить лечение, сократив дневную дозы на 25 мг*. * - для пациентов, принимающих дневную дозу 25 мг элтромбопага, нужно рассматривать возможность возобновления дозировки с 25 мг все последующие дни * - при начале противовирусной терапии уровень тромбоцитов может снизиться, поэтому нужно избегать немедленных изменений дозы элтромбопага Отмена препарата Если после 2 недель лечения элтромбопагом с дозой в 100 мг не достигнут уровень тромбоцитов, необходимый для начала противовирусной терапии, лечение элтромбопагом должно быть приостановлено. Лечение элтромбопагом должно быть приостановлено, когда заканчивается противовирусная терапия, если нет противоположных показаний. Повышенный уровень тромбоцитов и нарушения функции печени также являются показаниями для отмены препарата. Тяжелая апластическая анемия Первоначальный режим дозирования Начальная доза препарата Элтромбопаг NOBEL®составляет 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение должно начинаться в случае, когда у пациентов имеются цитогенетические аномалии 7 хромосомы. Мониторинг и коррекция дозы Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL®. Дозу препарата Элтромбопаг NOBEL® следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL® и корректировать дозу препарата Элтромбопаг NOBEL® на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3. Таблица 3. Коррекция дозы препарата Элтромбопаг NOBEL® для пациентов с ТАА Количество тромбоцитов — Коррекция дозы или ответ <50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии — Повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг. от ≥50000/мкл до ≤150000/мкл — Применять наименьшую эффективную дозу для поддержания количества тромбоцитов от ≥150000/мкл до ≤250000/мкл — Снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. >250000/мкл — Прекратить прием препарата Элтромбопаг NOBEL® не менее чем на 1 неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет <100000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг. Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты) Как только количество тромбоцитов достигнет уровня >50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет >1x109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Элтромбопаг NOBEL® следует снизить на 50%. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата Элтромбопаг NOBEL® и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до <30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до <9 г/дл или АЧН будет составлять <0,5x109/л, лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® можно возобновить в прежней дозе. Отмена препарата В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом Элтромбопаг NOBEL® следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL® в случае появления новых цитогенетических отклонений. Также отмена терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL® требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице) или важных отклонений результатов функциональных проб печени. Особые группы пациентов Дети и подростки до 18 лет Применение препарата Элтромбопаг NOBEL® у детей в возрасте до одного года с хронической ИТП не рекомендуется по причине недостаточных данных по безопасности и эффективности. Безопасность и эффективность применения препарата Элтромбопаг NOBEL® у детей и подростков младше 18 лет с хроническим ВГС, связанным с тромбоцитопенией или ТАА, не установлены. Данные отсутствуют. Пожилые пациенты Имеются ограниченные данные по применению препарата Элтромбопаг NOBEL® у пациентов в возрасте 65 лет и старше, и клинический опыт применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет отсутствует. Не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Имеются ограниченные данные по применению препарата Элтромбопаг NOBEL® у пациентов с ВГС и ТАА в возрасте старше 75 лет. У таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Пациенты с нарушением функции почек Корректировка доз у пациентов с нарушением функции почек не требуется. У пациентов с нарушением функции почек необходимо применять препарат Элтромбопаг NOBEL® с осторожностью и выполнять тщательный мониторинг, например, путем контроля креатинина сыворотки крови и/или выполнения анализа мочи. Пациенты с нарушением функции печени Назначение препарата Элтромбопаг NOBEL® должно проводиться с осторожностью у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) у пациентов с печеночной недостаточностью (более 5 по шкале Чайлд-Пью). При необходимости в приеме препарата у таких пациентов начальная доза препарата Элтромбопаг NOBEL® составляет 25 мг один раз в день. Коррекция дозы в сторону увеличения должна проводиться не ранее, чем через 3 недели после начала терапии. Корректировка доз не требуется у пациентов с тромбоцитопенией с хроническим вирусом гепатита С и легким нарушением функции печени (балл тяжести согласно классификации по шкале Чайлд-Пью ≤6). У пациентов с хроническим вирусом гепатита С и тяжелой апластической анемией с нарушением функции печени применение препарата Элтромбопаг NOBEL®должно инициироваться в дозе 25 мг один раз в сутки. После начала применения препарата Элтромбопаг NOBEL® у пациентов с нарушением функции печени, прежде чем увеличивать дозу, необходимо соблюдать интервал в 2 недели. Существует повышенный риск нежелательных явлений, включая печеночную недостаточность и тромбоэмболические явления, у пациентов с тромбоцитопенией с прогрессирующей хронической печеночной недостаточностью, получающих лечение с применением препарата Элтромбопаг NOBEL®, в случае подготовки к инвазивной процедуре, либо у пациентов с ВГС, проходящих антивирусную терапию. Пациенты азиатской расы У пациентов – жителей и выходцев из Азии и их потомков (например, китайцев, японцев, тайцев, жителей Тайваня и корейцев) в случае ИТП и тромбоцитопении при хроническом гепатите С рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки. Аналогичная доза (25 мг в сутки) назначается в качестве стартовой у пациентов с нарушением функции печени в обоих случаях. Необходимо осуществлять мониторинг количества тромбоцитов пациента и использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

Терапия ИТП Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто — Назофарингит♦, инфекции верхних дыхательных путей♦ Часто — Фарингит, грипп, герпес ротовой полости, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит Нечасто — Инфекции кожи Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) — Нечасто — Рак ректосигмоидного отдела кишечника Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов Нечасто — Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение уровня тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина Нарушения со стороны иммунной системы — Нечасто — Повышенная чувствительность Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Часто — Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто — Анорексия, подагра, гипокальциемия Нарушения психики — Часто — Нарушение сна, депрессия Нечасто — Апатия, изменение настроения, плаксивость Нарушения со стороны нервной системы — Часто — Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень Нечасто — Тремор, нарушение равновесия, расстройство чувствительности, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Сухость глаз, размытость зрения, боль в глазу, снижение остроты зрения Нечасто — Помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, кровоизлияние в сетчатку, ретинальная пигментная эпителиопатия, нарушение зрения, отклонение от нормы результатов проверки остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит Нарушения со стороны органа слуха и равновесия — Часто — Боль в ухе, вертиго Нарушения со стороны сердца — Нечасто — Тахикардия, острый инфаркт миокарда, заболевания сердечно-сосудистой системы, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Нарушения со стороны сосудов — Часто — Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара к лицу и верхней половине тела Нечасто — Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, гиперемия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель♦ Часто — Орофарингеальная боль, ринорея♦ Нечасто — Эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, дискомфорт в носу, образование пузырей в ротовой части глотки, заболевания носовых пазух, синдром апноэ во время сна Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Тошнота, диарея♦ Часто — Язвенный стоматит, зубная боль♦, рвота, боль в животе♦, кровотечение изо рта, метеоризм *Очень часто у детей с ИТП Нечасто — Сухость во рту, глоссодиния, чувствительность в области живота, изменение цвета кала, пищевое отравление, учащенная дефекация, рвота кровью, дискомфорт в полости рта Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня аланинаминотрансферазы† Часто — Повышение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени Нечасто — Холестаз, очаговое поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Часто — Сыпь, алопеция, усиленное потоотделение, генерализованный зуд, петехиальные кровоизлияния Нечасто — Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, изменение цвета кожи, шелушение кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Боль в спине Часто — Миалгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечные боли, боль в костях, боль в позвоночнике Нечасто — Мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью† Нечасто — Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, увеличение отношения белок-креатинин в моче Нарушения со стороны половых органов и молочной железы — Часто — Меноррагия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Часто — Лихорадка*, боль в грудной клетке, астения*, Очень часто у детей с ИТП Нечасто — Чувство жара, кровотечение в месте прокола сосуда, ощущение тревоги, воспаление ран, чувство общего недомогания, ощущение инородного тела Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Нечасто — Повышение уровня альбумина в крови, повышение общего белка в крови, снижение альбумина в крови, снижение pH мочи Травмы, отравления и осложнения процедур — Нечасто — Солнечный ожог ♦ Дополнительные нежелательные реакции наблюдались в исследованиях у детей (в возраст от 1 года до 17 лет). †Увеличение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может происходить одновременно, хотя и с меньшей частотой. ‡Групповой термин с терминами предпочтительного употребления: острая почечная недостаточность и почечная недостаточность. В популяции пациентов с вирусом гепатита С (элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином) Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания — Часто — Инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес ротовой полости Нечасто — Гастроэнтерит, фарингит Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) — Часто — Злокачественное новообразование печени Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто — Анемия Часто — Лимфопения Нечасто — Гемолитическая анемия Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто — Снижение аппетита Часто — Гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела Нарушения психики — Часто — Депрессия, чувство тревоги, нарушение сна Нечасто — Спутанное состояние, возбуждение Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль Часто — Головокружение, нарушение внимания, извращение вкуса, печеночная энцефалопатия, заторможенность, нарушение памяти, парестезия Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Катаракта, скопление экссудата под сетчаткой, сухость глаз, желтушность склер, кровоизлияние в сетчатку Часто — Вертиго Нарушения со стороны сердца — Часто — Учащенное сердцебиение Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель Часто — Одышка, орофарингеальная боль, одышка при физической нагрузке, влажный кашель Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Тошнота, диарея Часто — Рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, чувство дискомфорта в животе, варикозное расширение вен пищевода Нечасто — Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, гастрит, афтозный стоматит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Часто — Гипербилирубинемия, желтуха, лекарственное поражение печени Нечасто — Тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Зуд Часто — Сыпь, сухость кожи, экзема, зудящая сыпь, эритема, повышенное потоотделение, генерализованный зуд, алопеция Нечасто — Повреждение кожи, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночная потливость Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Миалгия Часто — Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Нечасто — Тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью*, дизурия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Очень часто — Лихорадка, повышенная утомляемость, гриппоподобное заболевание, астения, озноб Часто — Раздражительность, боль, чувство общего недомогания, реакция в месте введения препарата, экстракардиальная боль в груди, отечность, периферические отеки Нечасто — Зуд в месте инъекции, сыпь в области инъекции, дискомфорт в области грудной клетки Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня нейтрофилов в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови Нечасто — Удлинение интервала QT на электрокардиограмме † Групповой термин с терминами предпочтительного употребления: олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек В популяции пациентов с ТАА Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Нейтропения, инфаркт селезенки Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Часто — Перенасыщение железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита Нарушения со стороны психики — Часто — Чувство тревоги, депрессия Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль, головокружение Часто — Синкопе Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Сухость глаз, катаракта, желтушность склер, размытое зрение, снижение остроты зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель, орофарингеальная боль, ринорея Часто — Кровотечение из носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в животе Часто — Образование пузырей на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, чувство дискомфорта в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, изменение цвета кала, опухание языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня трансаминаз Часто — Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха Неизвестно — Лекарственное поражение печени* *Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов с ИТП и ВГС Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Петехиальные кровоизлияния, сыпь, зуд, крапивница, повреждение кожи, макулезная сыпь Неизвестно — Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы Часто — Боль в спине, миалгия, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Хроматурия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Очень часто — Усталость, лихорадка, озноб Часто — Астения, периферические отеки, чувство общего недомогания Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Отчетность о подозреваемых побочных реакциях Отчетность о побочных реакциях очень важна для дальнейшей оценки пользы и риска препарата Элтромбопаг NOBEL®, в связи с чем, компания просит медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. http://www.ndda.kz

Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Количество тромбоцитов достигло 672,000/мкл на 18 день после приема указанной дозы с максимумом 929,000/мкл. Данные изменения были обратимыми. Лечение: в случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например кальция, алюминия или магния, для связывания и уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования. Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Существует повышенный риск побочных эффектов, включая возможную летальную печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов ИТП с гепатитом С и прогрессирующей хронической болезнью печени, что определяется низким уровнем альбумина ≤35 гр/л или модель конечной стадии заболевания печени ≥ 10, когда они проходят лечение элтромбопагом в комбинации с терапией на основании интерферона. Лечение элтромбопагом таким пациентам должны назначать только врачи, у которых есть опыт лечения гепатита С в прогрессирующей стадии, и только, если риск тромбоцитопении или переноса противовирусной терапии делает это совершенно необходимым. При назначении лечения должно быть установлено внимательное медицинское наблюдение за пациентами. Сочетание с противовирусными средствами прямого действия Безопасность и эффективность при лечении гепатита С в сочетании с противовирусными средствами прямого действия установлены не были. Риск гепатотоксичности Применение препарата Элтромбопаг NOBEL® может вызвать отклонения лабораторных показателей функции печени, тяжелое токсическое поражение печени. Сывороточные уровни АЛТ, АСТ и билирубина необходимо оценить до начала лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL®, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. В случае повышения уровня билирубина, необходимо провести количественное определение фракций билирубина. Повторное исследование после выявления отклонения тестов функции печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню. Лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® прекращают в случае увеличения уровня АЛТ: 3-х кратного увеличения у пациентов с нормальной функцией печени или 3-х кратного увеличения от исходного уровня (либо >5-кратном превышении верхней границы нормы, в зависимости от того, какая величина меньше) у пациентов с повышенными значениями АЛТ и АСТ перед началом лечения, а также при наличии следующих признаков: - прогрессирование повышения уровня АЛТ - повышение уровня АЛТ на протяжении 4 недель и более - сочетание повышения уровня АЛТ с повышением уровня прямого билирубина - сочетание повышения уровня АЛТ с клиническими симптомами поражения печени, либо признаками декомпенсации функции печени Пациентам с нарушениями функции печени препарат Элтромбопаг NOBEL® следует назначать с осторожностью. У пациентов с ИТП и ТАА с сопутствующей печеночной недостаточностью лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® начинают с назначения пониженной дозы. Декомпенсация печени (при использовании с интерфероном) Пациенты с хроническим гепатитом С с сопутствующим циррозом печени в случае применения альфа интерферона находятся в группе риска по развитию печеночной декомпенсации с возможным летальным исходом. Пациенты с низким уровнем альбумина (<3.5 г/дл) или с терминальной стадией заболеваний печени (≥10) подвержены большему риску развития печеночной декомпенсации. Соответственно, данные пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития признаков и симптомов печеночной декомпенсации. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению интерферона для информации о критериях его отмены. Препарат Элтромбопаг NOBEL® должен быть отменен, если противовирусная терапия отменена по причине развития печеночной декомпенсации. Тромботические/тромбоэмболические осложнения Тромботические/тромбоэмболические осложнения теоретически могут быть следствием повышения уровня тромбоцитов выше нормы. У пациентов с ИТП были выявлены случаи тромбоэмболии при нормальном и низком уровнях тромбоцитов. В целом, случаи данных осложнений были зафиксированы у 3.8% пациентов из 446 – легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, ишемия, длительная обратимая ишемическая неврологическая недостаточность. Пациентам с известными факторами риска тромботических/ тромбоэмболических осложнений (таких, как мутация фактора V (Leiden), дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при назначении препарата Элтромбопаг NOBEL®. Необходим тщательный контроль уровня тромбоцитов во время терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL®, и в случае повышения уровня тромбоцитов выше необходимого, следует рассмотреть варианты снижения дозы или полной отмены препарата. Препарат Элтромбопаг NOBEL® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (≥5 по шкале Чайлд-Пью) без предварительной оценки соотношения пользы терапии и риска развития тромбоза воротной вены. При положительном решении о терапии препаратом Элтромбопаг NOBEL® необходимо осуществлять тщательный контроль на протяжении всего лечения. Большинство случаев тромбоэмболии разрешались после отмены противовирусной терапии. Не было выявлено специфической взаимосвязи между началом приема препарата и частотой возникновения тромбоэмболий; большинство реакций были обратимы и не требовали отмены противовирусной терапии. Пациенты с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, подвергающиеся инвазивным процедурам, находятся под повышенным риском развития тромбоза воротной вены в случае приема препарата Элтромбопаг NOBEL® в дозе 75 мг один раз в сутки на протяжении 14 дней. Соответственно, препарат Элтромбопаг NOBEL® не рекомендуется к применению у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые готовятся к инвазивным процедурам. Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом После прекращения лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL® у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены препарата Элтромбопаг NOBEL®. Было зафиксировано увеличение случаев желудочно-кишечных кровотечений, включая серьезные и летальные случаи, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина, элтромбопага. Поэтому за пациентами необходимо внимательно наблюдать на случай симптомов желудочно-кишечных кровотечений. Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга Агонисты рецепторов тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге. Перед началом лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL® следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы препарата Элтромбопаг NOBEL® ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение препаратом Элтромбопаг NOBEL® и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза. Злокачественные опухоли и их прогрессирование Существует опасение, что агонисты рецептора тромбопоэтина (TPO-R) могут стимулировать развитие существующих злокачественных заболеваний системы крови, таких как МДС. Агонисты рецепторов тромбопоэтина – факторы роста, приводящие к росту, дифференциации и продуцированию тромбопоэтических клеток-предшественников и тромбоцитов. Рецепторы тромбопоэтина экспрессируются на поверхности клеток. Существует опасение, что агонисты рецепторов тромбопоэтина могут стимулировать развитие миелодисплатического синдрома. У пациентов с миелодисплатическим синдромом отмечалось увеличение бластных клеток и прогрессирование миелодисплатического синдрома в острый лейкоз. Диагностирование ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должно исключать другие клинические проблемы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, особенно миелодисплатический синдром. Необходимо рассмотреть возможность биопсии костного мозга, особенно у пациентов старше 60 лет, с системными проявлениями или нарушениями, такими как увеличение периферических бластных клеток. Клиническая эффективность и безопасность элтромбопага не была установлена для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС. Цитогенетические нарушения и прогрессирование МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические нарушения. Неизвестно, повышает ли элтромбопаг риск цитогенетических аномалий у пациентов с ТАА. Средняя продолжительность изучения цитогенетического нарушения составила 2,9 месяца. Среднее время до постановки диагноза составило 3 месяца от начала лечения элтромбопагом. Пациентам с ТАА, невосприимчивым либо получившим интенсивную предварительную иммуносупрессивную терапию, рекомендуется выполнить аспирационную биопсию костного мозга с цитогенетическим исследованием до начала лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL®, на 3 месяце лечения или спустя 6 месяцев после него. При обнаружении новых цитогенетических нарушений необходимо оценить, насколько целесообразным является продолжение лечения элтромбопагом. Катаракта Геморрагии наблюдались на поверхности сетчатки, субретинально или в пределах тканей сетчатки глаза. В процессе терапии необходим рутинный контроль состояния сетчатки глаза пациентов. Удлинение интервала QT/QTc При приеме элтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом и ИТП наблюдается удлинение интервала QT/QTc. Снижение ответа на терапию Снижение ответа на проводимую терапию или невозможность поддерживать количество тромбоцитов на требуемом уровне при соблюдении режима дозирования требует поиска причинных факторов, включая оценку возрастания уровня ретикулина костного мозга. Препарат Элтромбопаг NOBEL® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на каждые 100 мг. Вмешательство в лабораторные испытания Препарат Элтромбопаг NOBEL® сильно окрашенный и поэтому может помешать некоторым лабораторным испытаниям. Сообщалось об обесцвечивании сыворотки и вмешательстве в общее тестирование билирубина и креатинина у пациентов, принимавших Препарат Элтромбопаг NOBEL®. Если результаты лабораторных исследований и клинические наблюдения несовместимы, повторное тестирование с использованием другого метода может помочь в определении действительности результата. Специальные предупреждения Дети и подростки Вышеизложенные предостережения и меры предосторожности для ИТП также применяются к группе детей и подростков. Фертильность Не влияет на мужскую и женскую фертильность. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Не рекомендуется применять препарат Элтромбопаг NOBEL® женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Беременность Практически отсутствует информация о применении элтромбопага у беременных женщин. Потенциальный риск для людей не известен. Препарат Элтромбопаг NOBEL® не рекомендуется во время беременности. Период лактации Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Решение о продолжении или прекращении кормления грудью принимается на основании анализа преимуществ кормления грудью для ребенка и лечения препаратом Элтромбопаг NOBEL® для женщины. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Элтромбопаг NOBEL® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами. При оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений (включая головокружение и отсутствие концентрации внимания) препарата Элтромбопаг NOBEL®.

В инструкции не указано.

Воздействие препарата Элтромбопаг NOBEL® на другие препараты Ингибиторы НMG-кофермента А Применение дневной дозы 75 мг элтромбопага на протяжении 5 дней с одноразовой дозой 10 мг розувастатина - субстрата для ОАТР1В1 и BCRP - увеличило содержание розувастатина в плазме Сmax до 103% (90% CI: 82%, 126%), AUC0-∞ 55% (90% CI:42%, 69%). Предполагается взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы HMG-кофермента А: правастатином, симвастатином, ловастатином, аторвастатином и флувастатином. При применении с элтромбопагом необходимо назначать более низкую дозу статинов и проводить контроль возможных побочных явлений. Сочетанный прием препарата Элтромбопаг NOBEL® и субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (н/п метотрексата) и субстратов белка резистентности рака молочной железы (таких, как топотекан и метотрексат) требует осторожности. Субстраты для цитохрома Р450 Элтромбопаг (до 100 μМ) не показал энзимов CYP450 1A2,2A6, 2C19, 2D6, 3E1, 3A4/5, 4A9/11 и был ингибитором CYP2С8 и CYP2С9. Применение одноразовой дневной дозы элтромбопага 75 мг в течение 7 дней не вызвало метаболизма 1А2(кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена), 3А4 (мидозалама). Не ожидается клинически значимых реакций при взаимодействии с CYP450. Ингибиторы протеазы гепатита С Не требуется коррекция дозировки при совместном применении элтромбопага с телапревиром или боцепревиром. Одновременный прием однократной дозы 200 мг элтромбопага с 750 мг Q8h телапревира не влияет на плазменную экпозицию телапревира. Совместное применение однократной дозы 200 мг элтромбопага с 800 мг Q8h боцепревира не влияет на AUC(0-τ), но повышает Сmax на 20% и снижает Сmin на 32%. Клиническое значение снижения Сmin не известно. Рекомендуется клиническое и лабораторное мониторирование HCV супрессии. Воздействие других препаратов на препарат Элтромбопаг NOBEL® Циклоспорин Снижение экспозиции элтромбопага наблюдалось при сопутствующем применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора БРРМЖ). При совместном применении 200 мг циклоспорина отмечается снижение Cmax и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. При совместном применении 600 мг циклоспорина отмечается снижение Cmax и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы элтромбопага во время лечения разрешается на основании количества тромбоцитов пациента. Необходимо контролировать количество тромбоцитов по крайней мере каждую неделю в течение 2‒3 недель в случае сопутствующего применения элтромбопага с циклоспорином. На основании этих подсчетов количества тромбоцитов может потребоваться увеличить дозу элтромбопага. Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов) Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами железа, кальция, магния, алюминия, селена и цинка. Применение однократной дозы элтромбопага 75 мг с содержащими поливалентные катионы антацидами (1524 мг гидрооксида алюминия и 1425 мг карбоната магния) снижает плазменную концентрацию элтромбопага AUС0-∞ на 70% (90% CI: 64%, 76%) и Сmax на 70% (90% CI: 62%, 76%). Антациды, молочные продукты и другие продукты, содержащие поливалентные катионы должны употребляться за 4 часа до или после принятия элтромбопага во избежание значительного снижения абсорбции. Лопинавир/ритонавир Совместное применение препарата Элтромбопаг NOBEL® с лопинавиром/ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. Назначение элтромбопага в дозе 100 мг и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день снижает показатель площади под фармакокинетической кривой (AUC0-) элтромбопага на 17% (ДИ 90%: 6.6%, 26.6%), в связи с чем данную комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов для подбора оптимальной дозы элтромбопага при назначении или отмене лопинавира/ритонавира. Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8 Элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2 и CYP2С8, UGT1A1, UGT1A3. Медицинские препараты, которые содержат или индуцируют 1 энзим вряд ли значительно повлияют на концентрацию элтромбопага, а медицинские препараты, которые содержат или индуцируют множество энзимов могут его повысить (напр., флувоксамин) или снизить (напр., рифампицин). Ингибиторы протеазы гепатита С Повторяющееся применение 800 мг Q8h боцепривира или 750 мг Q8h телапревира и единичной дозы элтромбопага 200 мг не вызывает значительных изменений плазмы элтромбопага. Лекарственные препараты для лечения ИТП Лекарственные препараты для лечения ИТП совместно с элтромбопагом включали кортикостероиды, даназол, и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин. Необходимо следить за уровнем тромбоцитов при применении элтромбопага и других препаратов для лечения ИТП. Взаимодействие с пищей Прием элтромбопага вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пища, в состав которой входят молочные продукты) значительно снижало ППК0–∞ элтромбопага в плазме и Cmax. Напротив, прием элтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после приема пищи с высоким содержанием кальция или прием элтромбопага вместе с пищей с низким содержанием кальция [<50 мг кальция] не изменяло экспозицию элтромбопага в плазме крови в клинически значимой степени. Прием разовой дозы (50 мг) элтромбопага в форме таблетки вместе с обычным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включающим в себя молочные продукты, приводило к снижению среднего значения ППК0-v в плазме крови на 59% и средней Cmax на 65%. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), включая фрукты, постную ветчину, говядину и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные злаки, не оказала существенного влияния на экспозицию элтромбопага в плазме крови независимо от калорийности и жирности пищи.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25ºС в сухом месте. Хранить в недоступном для детей месте!