Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.
Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боли в спине.
Безопасность применения элтромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с тем, который наблюдался у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.
Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 лечились элтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение элтромбопагом n=450, лечение плацебо n=232) и исследование ENABLE 2 (лечение элтромбопагом n=506, лечение плацебо n=252). Пациенты анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).
Наиболее серьезными побочными реакциями, были выявлены при исследованиях терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боли в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.
Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов
Безопасность элтромбопага при тяжелой апластической анемии оценивалась в несравнительном, открытом исследовании (N=43), в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение периода >6 месяцев и 7 пациентов (16%) получали лечение в течение периода >1 года. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали по крайней мере у 10% пациентов, были: головная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение уровня трансаминаз, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, усталость, лихорадка.
Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС 43 пациента с ТАА и послерегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с применением такого условного разделения (CIOMS III): очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 и 1/10), нечасто ( 1/1000 и 1/100), редко ( 1/10000 и 1/1000), очень редко ( 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).
При лечении ИТП.
Класс системы органов — Частота — Побочная реакция
Инфекции и инвазии — очень часто — Назофарингит♦, инфекция верхних дыхательных путей♦
часто — Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит
нечасто — Инфекция кожи
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) — нечасто — Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки
Со стороны системы крови и лимфатической системы — часто — Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов
нечасто — Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы — нечасто — Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания — часто — Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови
нечасто — Анорексия, подагра, гипокальциемия
Психические расстройства — часто — Нарушение сна, депрессия
нечасто — Апатия, смены настроения, плаксивость
Нарушения со стороны нервной системы — часто — Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень
нечасто — Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Со стороны органов зрения — часто — Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения
нечасто — Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Со стороны органа слуха и лабиринта — часто — Боль в ушах, вертиго
Со стороны сердца — нечасто — Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Со стороны сосудов — часто — Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара
нечасто — Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — очень часто — Кашель♦
часто — Боли в ротоглотке♦, ринорея♦
нечасто — Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носу, появление пузырьков и боли в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта — очень часто — Тошнота, диарея
часто — Язва во рту, сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе*, кровотечение в полости рта, вздутие. * Очень распространены у детей с ИТП.
нечасто — Сухость во рту, глосодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей — очень часто — Увеличение уровня аланинаминотрансферазы†
часто — Увеличение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени
нечасто — Холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени
Со стороны кожи и подкожных тканей — часто — Сыпь, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии
нечасто — Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани — очень часто — Боль в спине
часто — Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боли в костях
нечасто — Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей — часто — Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡
нечасто — Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения протеин/креатинин в моче
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез — часто — Меноррагии
Общие нарушения и изменения в месте введения — часто — Лихорадка*, боль в груди, астения * Очень распространены у детей с ИТП.
нечасто — Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение постороннего тела
Лабораторные данные — часто — Увеличение уровня щелочной фосфатазы крови
нечасто — Увеличение уровня альбумина крови, увеличение общего уровня белков, уменьшение уровня альбумина крови, увеличение уровня рН мочи
Травмы, отравления и осложнение процедур — нечасто — Солнечные ожоги
♦Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (возраст от 1 до 17 лет).
†Увеличение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.
‡Сгруппированное по преобладающим срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.
При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).
Класс системы органов — Частота — Побочная реакция
Инфекции и инвазии — часто — Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта.
нечасто — Гастроэнтерит, фарингит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) — часто — Злокачественные новообразования печени
Со стороны системы крови и лимфатической системы — очень часто — Анемия
часто — Лимфопения
нечасто — Гемолитическая анемия
Со стороны обмена веществ и питания — очень часто — Снижение аппетита
часто — Гипергликемия, патологическая потеря массы тела
Психические расстройства — часто — Депрессия, беспокойство, нарушение сна
нечасто — Нарушение сознания, возбуждение
Со стороны нервной системы — очень часто — Головная боль
часто — Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия
Со стороны органов зрения — часто — Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатке
Со стороны органа слуха и лабиринта — часто — Вертиго
Со стороны сердца — часто — Усиление сердцебиения
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — очень часто — Кашель
часто — Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой
Со стороны желудочно-кишечного тракта — очень часто — Тошнота, диарея
часто — Рвота, асцит, боли в желудке, боли в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен
нечасто — Кровоизлияние из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей — часто — Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени.
нечасто — Тромбоз потральной вены, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей — очень часто — Зуд
часто — Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь со зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция
нечасто — Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потоотделение
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани — очень часто — Миалгия
часто — Артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в конечностях, скелетно-мышечная боль, боли в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей — нечасто — тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью†, дизурия
Общие нарушения и изменения в месте введения — очень часто — Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб
часто — Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек
нечасто — Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди
Лабораторные данные — часто — Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови
нечасто — Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
†сгруппированная по преимущественным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.
При лечении пациентов с ТАА
Класс системы органов — Частота — Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Нейтропения, инфаркт селезенки
Со стороны обмена веществ и питания — Часто — Перенасыщение железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита
Со стороны психики — Часто — Чувство тревоги, депрессия
Со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль, головокружение
Часто — Синкопе
Со стороны органа зрения — Часто — Сухость глаз, катаракта, желтушность склер, размытое зрение, снижение остроты зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель, орофарингеальная боль, ринорея
Часто — Кровотечение из носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в животе
Часто — Образование пузырей на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, чувство дискомфорта в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, изменение цвета кала, опухание языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня трансаминаз
Часто — Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха
Неизвестно — Лекарственное поражение печени* * Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов с ИТП и ВГС
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Петехиальные кровоизлияния, сыпь, зуд, крапивница, повреждение кожи, макулезная сыпь
Неизвестно — Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы
Часто — Боль в спине, миалгия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Хроматурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Очень часто — Усталость, лихорадка, озноб
Часто — Астения, периферические отеки, чувство общего недомогания
Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Тромбоэмболические/ тромботические осложнения
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых пациентов с ИТП, которые принимали элтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, которые включали (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые лечились элтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1%) пациентов с группы плацебо, возникли 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, которые принимали элтромбопаг, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.
За исключением количества тромбоцитов ≥200 000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.
В контролируемых исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали терапию интерфероном (n=1439), у 38 из 955 (4%), которые получали элтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо, развивались тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, которые принимали элтромбопаг, против <1% тех, которые принимали плацебо). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больше риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше, чем у пациентов более младшего возраста.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).
Пациенты с ВГС с циррозом печени, при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (а именно асците, печеночной энцефалопатии, кровотечении из варикозно расширенных вен, спонтанном бактериальном перитоните) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован в три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемой пользы по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации.
Риск гепатотоксичности.
Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением элтромбопага наблюдалось увеличение уровней АЛТ, АСТ и билирубина в сыворотке крови. Эти нарушения были легкими (степень 12), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые свидетельствуют о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы элтромбопага возникла печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП, уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.
В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВГН, определялись у 34% и 38% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага в сочетании с пэгинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5хВГН определен у 76% и у 50% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.
В несравнительном исследовании II фазы лечения рефрактерной ТАА одним препаратом у 5% пациентов было зарегистрировано одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ >3 x ВГН и общего (непрямого) билирубина >1,5 x ВПН. Уровень общего билирубина >1,5 х ВГН наблюдался у 14% пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения.
По данным 3 контролируемых клинических исследований ИТП, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы элтромбопага и 8% группы плацебо.
Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.
По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые свидетельствовали бы о нарушении функции костного мозга. У небольшого количества пациентов лечение элтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге.
Цитогенетические нарушения.
В клиническом исследовании рефрактерной ТAA II фазы с элтромбопагом в начальной дозе 50 мг/день (повышается каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/день) (ELT112523) наблюдалось возникновение новых цитогенетических аномалий у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (где у 4 из них были изменения в 7 хромосоме)]. Среднее время исследования цитогенетической аномалии составило 2,9 месяца.
Во II фазе клинического исследования рефрактерной ТAA с элтромбопагом в дозе 150 мг/день (в зависимости от национальности и возраста пациента) (ELT116826) наблюдалось возникновение новых цитогенетических аномалий у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (где у 3 из них были изменения в 7 хромосоме)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические анализы на момент включения в исследование. У шести пациентов цитогенетическая аномалия была обнаружена на 3-м месяце терапии элтромбопагом, у одного пациента - на 6-м месяце.
Гематологические злокачественные опухоли.
В открытом исследовании ТАА у трех (7%) пациентов после лечения с применением элтромбопага был поставлен диагноз миелодиспластического синдрома (МДС), в двух продолжающихся исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1/28 (4%) и 1/62 (2%) пациентов был поставлен диагноз МДС или острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) в каждом исследовании.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz