Код ATХ L04АВ01
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-ɑ) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО-ɑ также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у больных псориатическим артритом, а также в плазме и синовиальных тканях больных анкилозирующим спондилитом. При бляшечном псориазе инфильтрация воспалительными клетками, в том числе T-клетками, обуславливает повышенные уровни ФНО-ɑ в псориатических бляшках в сравнении с непораженными участками кожи. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО-ɑ с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО-ɑ. ФНО-ɑ и лимфотоксин являются провоспалительными цитокинами, которые связываются с двумя различными рецепторами фактора некроза опухоли-ɑ (ФНОрц) на клеточной поверхности: 55 кДа (р55) и 75 кДа (р75). Оба ФНОрц естественным образом существуют в организме в связанной с мембраной и растворимой формах. Растворимые ФНОрц регулируют биологическую активность ФНО-ɑ.
ФНО-ɑ и лимфотоксин существуют преимущественно в форме гомотримеров, причем их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОрц, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО-ɑ, чем мономерные рецепторы, и, поэтому, являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО-ɑ с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fc-области иммуноглобулина в качестве элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет период полувыведения из сыворотки.
Механизм действия
Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также патологических изменений кожи при бляшечном псориазе возникают в результате воздействия провоспалительных молекул, которые контролируются ФНО-ɑ. Предполагается, что механизм действия этанерцепта заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО-ɑ с ФНОрц на поверхности клеток, препятствующем возникновению клеточного иммунного ответа, опосредованного ФНО-ɑ, что способствует биологической инактивации ФНО-ɑ в организме. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, которые индуцируются или регулируются ФНО-ɑ (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы).
Фармакодинамические эффекты
Клиническая эффективность и безопасность
В данном разделе представлены данные, полученные в ходе четырех рандомизированных контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, одного исследования у взрослых пациентов с псориатическим артритом, одного исследования у взрослых пациентов с анкилозирующим спондилитом, двух исследований у взрослых пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, четырех исследований у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, трех исследований у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и одного исследования у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании оценивали 234 взрослых пациента с ревматоидным артритом в активной форме, у которых терапия как минимум одним, но не более чем четырьмя БМБПРП была неэффективной. Этанерцепт в дозах 10 мг или 25 мг или плацебо вводили подкожно два раза в неделю в течение 6 месяцев подряд. Результаты этого контролируемого испытания были выражены в процентном улучшении ревматоидного артрита с использованием критериев ответа Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology (ACR)).
ACR 20 и 50 был выше у пациентов, получавших лечение этанерцептом, через 3 и 6 месяцев, чем у пациентов, получавших плацебо (ACR 20: 62 % и 59 % для этанерцепта, 23 % и 11 % для плацебо через 3 и 6 месяцев соответственно; ACR 50 41 % и 40 % для этанерцепта, 8 % и 5 % для плацебо через 3 и 6 месяцев соответственно; p < 0,01 для этанерцепта по сравнению с плацебо во всех временных точках для ACR 20 и ACR 50).
Приблизительно 15 % пациентов, которые получали этанерцепт, достигли 70 % ответа по критериям АCR на 3 и 6 месяцы по сравнению с менее чем 5 % пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших этанерцепт, клинический ответ, как правило, проявлялся через 1–2 недели после начала терапии и практически всегда возникал через 3 месяца. Наблюдалась зависимость эффекта от дозы; результаты, полученные при применении препарата в дозе 10 мг, были промежуточными между плацебо и дозой в 25 мг. Этанерцепт значительно превосходил плацебо во всех компонентах критериев АCR, также как и других показателях активности ревматоидного артрита, не включенных в критерии ответа АCR, таких как утренняя скованность. Заполнение Опросника для оценки состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire (HAQ)), который включал подразделы оценки нетрудоспособности, жизненного тонуса, умственного здоровья, общего состояния здоровья и связанного с артритом состояния здоровья, проводилось каждые 3 месяца в течение испытания. По всем подразделам опросника для оценки состояния здоровья (HAQ) было зарегистрировано улучшение у пациентов, которые получали этанерцепт, по сравнению с контрольными значениями на 3 и 6 месяцы.
После прекращения терапии этанерцептом симптомы артрита, как правило, возвращались в течение месяца. Возобновление терапии этанерцептом после ее прекращения на период до 24 месяцев приводило к ответу той же величины, как и у пациентов, которые получали лечение этанерцептом без перерыва в терапии, исходя из результатов открытых исследований. Продолжительный стойкий ответ наблюдался в течение до 10 лет в открытых расширенных исследованиях, в которых пациенты получали этанерцепт без перерыва.
Эффективность этанерцепта сравнивали с эффективностью метотрексата в рандомизированном исследовании с активным контролем и рентгенографической оценкой в слепом режиме в качестве первичной конечной точки у 632 пациентов с активным ревматоидным артритом (продолжительность < 3 лет), которые никогда не получали терапию метотрексатом. Этанерцепт в дозах 10 мг или 25 мг или плацебо вводили п/к два раза в неделю в течение периода до 24 месяцев. Дозы метотрексата были повышены с 7,5 мг/неделю до максимум 20 мг/неделю в течение первых 8 недель испытания, и лечение продолжали в течение периода до 24 месяцев. Клиническое улучшение, включая начало действия в течение 2 недель применения этанерцепта в дозе 25 мг, было аналогично наблюдаемому в предыдущих исследованиях, и сохранялось в течение периода до 24 месяцев. На исходном уровне у пациентов наблюдали умеренную степень нетрудоспособности со средними оценками по опроснику HAQ от 1,4 до 1,5. Терапия этанерцептом в дозе 25 мг приводила к существенному улучшению через 12 месяцев, причем приблизительно 44 % пациентов достигли нормальных баллов по опроснику HAQ (менее 0,5). Эта польза сохранялась на 2 году этого исследования.
В этом исследовании выполнялась рентгенологическая оценка структурного повреждения суставов, которая выражалась в виде изменения оценки по шкале общего индекса Шарпа (TSS) и ее компонентов, оценки эрозии и сужения суставной щели . На исходном уровне, а также в 6, 12 и 24 месяцы проводилась рентгенография кистей/запястий. Введение этанерцепта в дозе 10 мг неизменно меньше влияло на структурные нарушения, чем в дозе 25 мг. Применение этанерцепта в дозе 25 мг значительно превосходило применение метотрексата по показателям эрозии на 12 и 24 месяцы. Отличия между применением метотрексата и этанерцепта в дозе 25 мг по TSS и сужение суставной щели не были статистически значимыми. Эти результаты показаны на рисунке ниже.
Прогрессирование по рентгенологическим критериям: применение этанерцепта в сравнении с метотрексатом у пациентов с РА продолжительностью < 3 лет
TSS Эрозия СМЩTSS Эрозия МТТЭтанерцепт 25 мгЭнбрел в дозе 25 мг*p < 0,0524 мес.12 мес.1,30,4*2,2Изменение относительно исходного уровня0,6*0,80,90,40,40,60,91,31,2TSS Эрозия СМЩTSS Эрозия МТТЭтанерцепт 25 мгЭнбрел в дозе 25 мг*p < 0,0524 мес.12 мес.1,30,4*2,2Изменение относительно исходного уровня0,6*0,80,90,40,40,60,91,31,2Сужение суставной щелиСужение суставной щелиСужение суставной щелиСужение суставной щели
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем сравнивали клиническую эффективность, безопасность и прогрессирование РА по рентгенологическим критериям применения этанерцепта в виде монотерапии (25 мг два раза в неделю), метотрексата в виде монотерапии (от 7,5 до 20 мг в неделю, средняя доза 20 мг) и комбинации этанерцепта и метотрексата при одновременном начале применения у 682 взрослых пациентов с ревматоидным артритом в активной форме длительностью от 6 месяцев до 20 лет (в среднем 5 лет), у которых наблюдался менее чем достаточный ответ как минимум на 1 БМБПРП, кроме метотрексата.
У пациентов группы лечения этанерцептом в комбинации с метотрексатом наблюдался значительно больший ACR 20, 50 и 70 ответ и улучшение по показателям DAS и HAQ на 24 и 52 неделях, чем у пациентов в обеих группах монотерапии (результаты представлены в следующей таблице). Через 24 месяца также наблюдались существенные преимущества применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с применением этанерцепта и метотрексата в виде монотерапии.
Результаты оценки клинической эффективности на 12 месяц: сравнение комбинации этанерцепта и метотрексата с монотерапией этанерцептом и с монотерапией метотрексатом у пациентов с РА при лечении продолжительностью от 6 месяцев до 20 лет
Конечная точка — Метотрексат(n = 228) — Этанерцепт (n = 223) — Этанерцепт +Метотрексат(n = 231)
Ответ на лечение по критериям АCRа
ACR 20 — 58,8 % — 65,5% — 74,5 % †,
ACR 50 — 36,4% — 43,0% — 63,2% †,
ACR 70 — 16,7% — 22,0% — 39,8% †,
DAS
Исходный баллб — 5,5 — 5,7 — 5,5
Балл на 52 неделюб — 3,0 — 3,0 — 2,3†,
Ремиссияв — 14% — 18% — 37 %†,
HAQ
Исходный уровень — 1,7 — 1,7 — 1,8
52 неделя — 1,1 — 1,0 — 0,8†,
а: Пациентов, которые не завершили 12-месячный период участия в исследовании, рассматривали как пациентов, не ответивших на лечение. б: Показатели индекса активности заболевания (DAS) представлены в виде средних значений. в: Ремиссию определяют как значение DAS < 1,6. Парное сравнение p-значений: † = p < 0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с метотрексатом и = p < 0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с этанерцептом.
Прогрессирование по рентгенологическим критериям на 12 месяц было значительно меньшим в группе этанерцепта, чем в группе метотрексата, в то время как применение комбинации препаратов было значительно лучше, чем монотерапия любым из препаратов в отношении замедления прогрессирования по рентгенологическим критериям (см. рисунок ниже).
Прогрессирование по рентгенологическим критериям: сравнение применения этанерцепта и метотрексата с применением этанерцепта в комбинации с метотрексатом у пациентов с РА продолжительностью от 6 месяцев до 20 лет (результаты после 12 месяцев)
ЭрозииМетотрексатЭтанерцептЭтанерцепт+ МетотрексатИзменение относительно исходного уровня относительно исходного уровняСужение суставной щелиЭрозииМетотрексатЭтанерцептЭтанерцепт+ МетотрексатИзменение относительно исходного уровня относительно исходного уровняСужение суставной щели
Парное сравнение p-значений: * = p < 0,05 для сравнения этанерцепта и метотрексата, † = p < 0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с метотрексатом, а также = p < 0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с этанерцептом.
Через 24 месяца также наблюдались существенные преимущества применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с применением этанерцепта и метотрексата в виде монотерапии. Аналогично, значимое превосходство монотерапии этанерцептом по сравнению с монотерапией метотрексатом также наблюдалось после 24 месяцев лечения.
В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как пациентов с прогрессированием, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение общего индекса Шарпа [TSS] ≤ 0,5) через 24 месяца была больше в группе применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с группами монотерапии этанерцептом и метотрексатом (62 %, 50 % и 36 % соответственно; p < 0,05). Отличие между применением этанерцепта и метотрексата в форме монотерапии было также существенным (p < 0,05). Среди пациентов, которые полностью прошли 24-месячный курс терапии в исследовании, частота отсутствия прогрессирования заболевания составляла 78 %, 70 % и 61 %, соответственно.
Безопасность и эффективность применения этанерцепта в дозе 50 мг (две п/к инъекции по 25 мг) один раз в неделю оценивали в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 420 пациентов с активным РА. В данном исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 пациентов получали этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю и 153 пациента получали этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю. Профили безопасности и эффективности двух режимов терапии этанерцептом были сопоставимыми на 8 неделе по их влиянию на признаки и симптомы РА; данные на 16 неделю не демонстрировали сопоставимости (не меньшей эффективности) между двумя схемами лечения. Было установлено, что однократная инъекция этанерцепта в дозе 50 мг/мл является биоэквивалентной двум одновременным инъекциям препарата в дозе 25 мг/мл.
Взрослые пациенты с псориатическим артритом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 205 пациентов с псориатическим артритом. Пациенты были в возрасте от 18 до 70 лет и страдали активным псориатическим артритом ( 3 опухших суставов и 3 болезненных при пальпации суставов) как минимум в одной из следующих форм: (1) вовлечение дистальных межфаланговых суставов (ДМФ), (2) полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узелков и наличие псориаза), (3) мутилирующий артрит, (4) асимметричный псориатический артрит или (5) подобный анкилозирующему спондилоартрит. У пациентов также наблюдался бляшечный псориаз с удовлетворяющим критериям целевым очагом поражения 2 см в диаметре. Пациенты ранее получали лечение НПВП (86 %), БМБПРП (80 %) и кортикостероидами (24 %). Пациенты, получавшие терапию метотрексатом на момент начала исследования (стабильная терапия в течение 2 месяцев), могли продолжать получать метотрексат в стабильной дозе 25 мг/неделю. Этанерцепт в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к два раза в неделю в течение 6 месяцев. В конце двойного слепого исследования пациенты могли войти в долгосрочное открытое расширенное исследование с общей продолжительностью до 2 лет.
Клинические ответы выражали в виде процента пациентов, достигших ACR 20, 50 и 70 и процентных показателей улучшения по критериям ответа на терапию псориатического артрита (PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria). Результаты представлены в таблице ниже.
Ответы на лечение у пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании
Процент пациентов
Плацебо — Этанерцептa
Ответ при псориатическом артрите — n = 104 — n = 101
ACR 20
3 месяц — 15 — 59б
6 месяц — 13 — 50б
ACR 50
3 месяц — 4 — 38б
6 месяц — 4 — 37б
ACR 70
3 месяц — 0 — 11б
6 месяц — 1 — 9в
PsARC
3 месяц — 31 — 72б
6 месяц — 23 — 70б
а) Этанерцепт в дозе 25 мг п/к два раза в неделю б) p < 0,001, Этанерцепт по сравнению с плацебо в) p < 0,01, Этанерцепт по сравнению с плацебо
Среди пациентов с псориатическим артритом, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (4 недели) и сохранялся в течение 6 месяцев терапии. Этанерцепт значительно превосходил плацебо по всем показателям активности заболевания (p < 0,001), причем ответ был одинаковым при сопутствующей терапии метотрексатом и без нее. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой временной точке, используя индекс инвалидизации по Опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ). Индекс инвалидизации значительно улучшился в каждой временной точке у пациентов с псориатическим артритом, получавших лечение этанерцептом, по сравнению с плацебо (p < 0,001).
В исследовании при псориатическом артрите оценивали рентгенологические изменения. На исходном уровне, а также на 6, 12 и 24 месяцы проводилась рентгенография кистей и запястий. Показатели модифицированного общего индекса Шарпа (TSS) через 12 месяцев представлены в таблице ниже. В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как таковых, у которых заболевание прогрессировало, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение общего индекса Шарпа [TSS] ≤ 0,5) на 12 месяц была больше в группе применения этанерцепта по сравнению с группой плацебо (73 % по сравнению с 47 % соответственно; p ≤ 0,001). Влияние этанерцепта на прогрессирование заболевания по рентгенологическим критериям сохранялось у пациентов, которые продолжили получать терапию в течение второго года. У пациентов с полиартикулярным симметричным артритом наблюдалось замедление прогрессирования поражения периферических суставов.
Среднее (СО) годовое изменение общего индекса Шарпа относительно исходной величины
Плацебо — Этанерцепт
Время — (n = 104) — (n = 101)
12 месяц — 1,00 (0,29) — 0,03 (0,09)a
СО — стандартная ошибка. a. p = 0,0001.
Лечение этанерцептом приводило к улучшению функционального статуса в ходе двойного слепого периода, и эта польза от получения препарата наблюдалась в течение более длительного периода воздействия до 2 лет.
Было получено недостаточное количество данных, свидетельствующих об эффективности этанерцепта у пациентов с подобным анкилозирующему спондилитом и мутилирующей формой псориатической артропатии, по причине небольшого количества пациентов, участвовавших в исследовании.
У пациентов с псориатическим артритом исследования с режимом дозирования по 50 мг один раз в неделю не проводилось. Доказательства эффективности применения препарата в режиме дозирования один раз в неделю в этой популяции пациентов основывались на данных, полученных в исследовании у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом
Эффективность этанерцепта при анкилозирующем спондилите оценивали в ходе 3 рандомизированных, двойных слепых исследований, в которых сравнивали применение этанерцепта в дозе 25 мг два раза в неделю с плацебо. Всего в исследования был включен 401 пациент, из которых 203 пациента получали лечение этанерцептом. Наибольшее из этих исследований (n = 277) включало пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, который определяли как 30 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) для средней продолжительности и интенсивности утренней скованности плюс 30 баллов по ВАШ, по крайней мере, для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента; среднее значение баллов по ВАШ для ночной боли в спине и боли в спине в целом; средний балл для 10 вопросов по Батскому функциональному индексу для анкилозирующего спондилита (BASFI). Пациенты, получавшие БМБПРП, НПВП или кортикостероиды, могли продолжить их прием в стабильных дозах. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не были включены в это исследование. Этанерцепт в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили подкожно два раза в неделю в течение 6 месяцев 138 пациентам.
Основным показателем эффективности (ASAS 20) было улучшение 20 %, по крайней мере, по 3 из 4 разделов шкалы Оценки анкилозирующего спондилита (ASAS) (общая оценка заболевания пациентом, боль в спине, индекс BASFI и воспаление) и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. Ответы ASAS 50 и 70 определяли по тем же критериям — 50 % или 70 % улучшения соответственно.
В сравнении с плацебо терапия этанерцептом приводила к существенным улучшениям по показателям ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 уже через 2 недели после начала терапии.
Ответы у пациентов с анкилозирующим спондилитом в плацебо-контролируемом исследовании
Процент пациентов
Ответ при анкилозирующем спондилите — Плацебо N = 139 — Этанерцепт N = 138
ASAS 20
2 нед. — 22 — 46а
3 месяца — 27 — 60а
6 месяцев — 23 — 58а
ASAS 50
2 нед. — 7 — 24а
3 месяца — 13 — 45а
6 месяцев — 10 — 42а
ASAS 70:
2 нед. — 2 — 12б
3 месяца — 7 — 29б
6 месяцев — 5 — 28б
a) p < 0,001, этанерцепт по сравнению с плацебо
б) p = 0,002, этанерцепт по сравнению с плацебо
Среди пациентов с анкилозирующим спондилитом, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 6 месяцев терапии. Ответы были аналогичными у пациентов, которые получали или не получали сопутствующие лекарственные препараты на исходном уровне.
Аналогичные результаты были получены в 2 меньших исследованиях пациентов с анкилозирующим спондилитом.
В четвертом исследовании, которое представляло собой двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование при участии 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, оценивали безопасность и эффективность этанерцепта в дозе 50 мг (две п/к инъекции по 25 мг) один раз в неделю по сравнению с этанерцептом в дозе 25 мг два раза в неделю. Профили безопасности и эффективности препарата при применении в дозе 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю были аналогичными.
Взрослые пациенты с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом
Исследование 1
Эффективность этанерцепта у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом оценивали в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 12 недель. В исследовании были обследованы 215 взрослых пациентов (модифицированная популяция всех пациентов в зависимости от назначенного лечения (ITT)) с активным нр-АкСпА (в возрасте от 18 до 49 лет), которых определяли как пациентов, соответствующих критериям классификации по ASAS для аксиального спондилоартрита, но не соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям для АС. Также у пациентов должен был быть недостаточный ответ на лечение двумя или более НПВП или их непереносимость. Во время двойного слепого периода пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно или плацебо в течение 12 недель. Основным показателем эффективности (ASAS 40) было 40 %-е улучшение, по крайней мере, по трем из четырех доменов шкалы ASAS и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. После двойного слепого периода последовал открытый период, во время которого все пациенты получают этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно в течение дополнительного периода длительностью до 92 недель. Для оценки воспаления на исходном уровне и на 12 и 104 неделях проводили МРТ крестцово-подвздошного сочленения и позвоночника.
В сравнении с плацебо терапия этанерцептом приводила к статистически значимому улучшению по показателям ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Значимое улучшение также наблюдалось для частичной ремиссии по шкале ASAS и для индекса BASDAI 50. Результаты, полученные по состоянию на 12-ю неделю, приведены в таблице ниже.
Результаты оценки эффективности в плацебо-контролируемом исследовании нр-АкСпА: процентная доля пациентов, достигших конечных точек
Двойное слепое клиническое исследование, ответы на неделе 12 — Плацебо N = от 106 до 109* — Этанерцепт N = от 103 до 105*
ASAS** 40 — 15,7 — 32,4б
ASAS 20 — 36,1 — 52,4в
ASAS 5/6 — 10,4 — 33,0а
Частичная ремиссия по ASAS — 11,9 — 24,8в
BASDAI***50 — 23,9 — 43,8б
* У некоторых пациентов не были получены полные данные для каждой конечной точки.
** ASAS — оценка согласно критериям Международного общества по спондилоартритам.
*** Батский индекс активности анкилозирующего спондилита.
a: p < 0,001; б) < 0,01 и в) < 0,05 соответственно в группе применения этанерцепта по сравнению с плацебо.
На 12 неделе у пациентов, получавших этанерцепт, наблюдалось статистически значимое улучшение оценки по шкале SPARCC (Канадского научно-исследовательского консорциума по изучению спондилоартрита) для крестцово-подвздошного сочленения (по данным МРТ). Скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня составило 3,8 у пациентов, получавших этанерцепт (n = 95), против 0,8 у пациентов, получавших плацебо (n = 105) (p < 0,001). На 104 неделе среднее изменение относительно исходного уровня по шкале SPARCC по данным МРТ для всех пациентов, получавших этанерцепт, составило 4,64 для крестцово-подвздошного сочленения (n = 153) и 1,40 для позвоночника (n = 154).
Было показано, что через 12 недель применения по сравнению с исходным уровнем в группе этанерцепта было достигнуто статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо относительно большинства показателей здоровья, влияющих на качество жизни, и результатов оценки функционального статуса пациентов, включая BASFI (Батский функциональный индекс анкилозирующего спондилита), Общую оценку состояния здоровья EuroQol 5D и Блок вопросов для оценки физического здоровья SF-36.
У пациентов с нр-АкСпА, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 2 лет терапии. Улучшения связанного со здоровьем качества жизни и функционального статуса также сохранялись в течение 2 лет лечения. В результате анализа данных, собранных в течение 2 лет, каких-либо нарушений, связанных с безопасностью, выявлено не было. На 104 неделе у 8 пациентов при рентгеновском обследовании позвоночника наблюдалось прогрессирование заболевания до двухсторонней стадии 2 согласно модифицированным Нью-Йоркским рентгенологическим критериям, что является признаком аксиальной спондилоартропатии.
Исследование 2
В этом многоцентровом открытом исследовании фазы 4 с 3 периодами оценивалось прекращение и возобновление терапии этанерцептом у пациентов с активным нр-АкСпА, у которых был достигнут надлежащий ответ на лечение (неактивное заболевание, определяемое как показатель активности анкилозирующего спондилита (ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), вычисленный по уровню CРБ, менее 1,3) после 24 недель терапии.
209 взрослых пациентов с активным нр-АкСпА (в возрасте от 18 до 49 лет), которых определяли как пациентов, соответствующих критериям классификации аксиального спондилоартрита Международного общества по спондилоартритам (ASAS) (но не соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям для АС), имеющих признаки заболевания по результатам МРТ (активное воспаление по данным МРТ, позволяющее с высокой степенью вероятности предполагать наличие сакроилеита, связанного с СпА) и/или положительный результат анализа на вчCРБ (определяется как уровень высокочувствительного C-реактивного белка (вчCРБ) > 3 мг/л) и признаки активности заболевания, определяемые как показатель ASDAS-CРБ ≥ 2,1 на скрининговом визите, получали в открытом режиме этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно, а также стабильную фоновую терапию НПВП в оптимальной переносимой дозе, обеспечивающей противовоспалительное действие, в течение 24 недель в ходе периода 1. Также у пациентов должен был быть недостаточный ответ на лечение двумя или более НПВП либо их непереносимость. На 24 неделе у 119 (57 %) пациентов не было зарегистрировано активности заболевания стало неактивным, и они вступили в период 2 фазы отмены препарата длительностью 40 недель, в ходе которой они перестали получать этанерцепт, но продолжали получать фоновую терапию НПВП. Основным показателем оценки эффективности было проявление активности заболевания (определяется как показатель ASDAS, вычисленный по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) ≥ 2,1) в течение 40 недель после прекращения терапии этанерцептом. У пациентов, у которых увеличивалась активность болезни, возобновлялась терапия этанерцептом в дозе 50 мг еженедельно в течение 12 недель (период 3).
В ходе периода 2 доля пациентов, у которых наблюдалось ≥ 1 повышение активности заболевания, увеличилась с 22 % (25/112) на неделе 4 до 67 % (77/115) на неделе 40. В целом, у 75 % (86/115) пациентов возникло обострение в любую временную точку в течение 40 недель после прекращения терапии этанерцептом.
Основной вторичной целью исследования 2 была оценка времени до обострения заболевания после прекращения терапии этанерцептом, а также сравнение времени до обострения заболевания с таковым у пациентов из исследования 1, которые соответствовали требованиям для участия в фазе прекращения терапии исследования 2 и продолжали получать терапию этанерцептом.
Медиана времени до обострения после прекращения терапии этанерцептом составляла 16 недель (95 % ДИ: 13–24 недели). У менее чем 25 % пациентов в исследовании 1, у которых не была прекращена терапия препаратом, возникло обострение заболевания в течение периода длительностью 40 недель, аналогичного таковому в периоде 2 исследования 2. Длительность времени до обострения заболевания была статистически значимо меньше у пациентов, у которых была прекращена терапия этанерцептом (исследования 2), чем у пациентов, которые продолжали получать терапию этанерцептом (исследование 1), p < 0,0001.
Из 87 пациентов, которые начали участвовать в периоде 3 и у которых была возобновлена терапия этанерцептом в дозе 50 мг еженедельно в течение 12 недель, у 62 % (54/87), заболевание стало неактивным, при этом у 50 % из них заболевание стало неактивным в течение 5 недель (95 % ДИ: 4–8 недель).
Взрослые пациенты с бляшечным псориазом
Препарат Энбрел Май Клик рекомендуется применять у пациентов, как указано в разделе 4.1. Пациенты, которые «не отвечали на лечение» в целевой популяции, характеризуются недостаточным ответом (минимального индекса распространенности и степени тяжести псориаза (PASI) < 50 или PGA – Physician Global Assessment – глобальная оценка врачом - менее чем «хорошо») или усугублением заболевания во время прохождения терапии, а также получавшие соответствующее лечение, по крайней мере, одним из трех основных видов системных препаратов в течение достаточно длительного периода времени для оценки ответа.
Эффективность этанерцепта по сравнению с другими разновидностями системной терапии у пациентов с умеренным или тяжелым псориазом (реагирующих на другие разновидности системной терапии) не оценивалась в исследованиях, непосредственно сравнивающих этанерцепт с другими видами системной терапии. Вместо этого эффективность и безопасность этанерцепта оценивали в четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Первичной конечной точкой оценки эффективности во всех четырех исследованиях была доля пациентов в каждой группе лечения, которые достигли показателя PASI 75 (т. е., по крайней мере, 75 % улучшение индекса распространенности и степени тяжести псориаза относительно исходного уровня) на 12 неделе.
Исследование 1 представляло собой исследование фазы 2 у пациентов в возрасте 18 лет с активным, но клинически стабильным бляшечным псориазом, поражающим 10 % площади поверхности тела. Сто двенадцать (112) пациентов были рандомизированы для получения этанерцепта в дозе 25 мг (n = 57) или плацебо (n = 55) два раза в неделю в течение 24 недель.
В исследовании 2 оценивали 652 пациентов с хроническим бляшечным псориазом, используя те же самые критерии включения, что и в исследовании 1 с добавлением минимального PASI, равного 10, при скрининге. Этанерцепт применяли в дозах 25 мг один раз в неделю, 25 мг два раза в неделю или 50 мг два раза в неделю в течение 6 месяцев подряд. В течение первых 12 недель периода терапии в двойном слепом режиме пациенты получали плацебо или одну из трех вышеуказанных доз этанерцепта. После 12 недель терапии пациенты в группе плацебо начинали терапию этанерцептом в слепом режиме (в дозе 25 мг два раза в неделю); пациенты в активных группах лечения продолжали получать лечение до 24 недели в дозе, на которую они были изначально рандомизированы.
В исследовании 3 оценивали 583 пациента и использовались те же самые критерии включения в исследование, как в исследовании 2. В этом исследовании пациенты получали этанерцепт в дозе 25 мг или 50 мг либо плацебо два раза в неделю в течение 12 недель, а затем все пациенты получали этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю в открытом режиме в течение дополнительных 24 недель.
В исследовании 4 оценивали 142 пациента и использовались аналогичные критерии включения в исследование, как в исследованиях 2 и 3. В этом исследовании пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг или плацебо один раз в неделю в течение 12 недель, а затем все пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю в открытом режиме в течение дополнительных 12 недель.
В исследовании 1 в группе лечения этанерцептом была зарегистрирована значительно большая доля пациентов с ответом PASI 75 на неделе 12 (30 %) по сравнению с группой плацебо (2 %) (p < 0,0001). На неделе 24 56 % пациентов в группе лечения этанерцептом достигли ответа PASI 75 по сравнению с 5 % пациентов в группе плацебо. Основные результаты исследований 2, 3 и 4 представлены ниже.
Ответы на лечение у пациентов с псориазом в исследованиях 2, 3 и 4
Ответ (%) — ------------Исследование 2--------------- — ------------Исследование 3------------- — ------------Исследование 4-------------
Плацебо — ----------Этанерцепт--------- — Плацебо — --------Этанерцепт------- — Плацебо — -------Этанерцепт------
25 мг 2 р./нед. — 50 мг 2 р./нед. — 25 мг 2 р./нед. — 50 мг 2 р./нед. — 50 мг 1 р./нед. — 50 мг 1 р./нед.
n = 166 Нед. 12 — n = 162 Нед. 12 — n = 162 Нед. 24a — n = 164 Нед. 12 — n = 164 Нед. 24a — n = 193 Нед. 12 — n = 196 Нед. 12 — n = 196 Нед. 12 — n = 46 Нед. 12 — n = 96 Нед. 12 — n = 90 Нед. 24a
PASI 50 — 14 — 58* — 70 — 74* — 77 — 9 — 64* — 77* — 9 — 69* — 83
PASI 75 — 4 — 34* — 44 — 49* — 59 — 3 — 34* — 49* — 2 — 38* — 71
DSGA б, без поражений или почти без поражений — 5 — 34* — 39 — 49* — 55 — 4 — 39* — 57* — 4 — 39* — 64
*p 0,0001 по сравнению с плацебо a) В исследованиях 2 и 4 не проводили статистических сравнений с плацебо на неделе 24, поскольку пациенты исходной группы плацебо начали получать этанерцепт в дозе 25 мг 2 р./нед. или 50 мг один раз в неделю с недели 13 по неделю 24. б) Шкала статической глобальной оценки дерматологом. Без поражений или почти без поражений определяли как 0 или 1 по шкале от 0 до 5.
Среди пациентов с бляшечным псориазом, которые получали этанерцепт, значимые ответы по сравнению с плацебо наблюдались на момент первого визита (2 недели) и поддерживались в течение 24 недель терапии.
В исследовании 2 также был период отмены исследуемого препарата, в течение которого пациенты, которые достигли улучшения по показателю PASI, как минимум, на 50 % на 24 неделе, прекращали терапию. Пациенты находились под наблюдением без терапии на предмет возобновления симптомов (PASI 150 % исходного уровня) и для определения времени до рецидива заболевания (определялся как утрата, по крайней мере, половины улучшения, достигнутого в период между исходным уровнем и 24 неделей). В течение периода отмены препарата симптомы псориаза постепенно возвращались, причем медиана времени до рецидива заболевания составила 3 месяца. Случаев повторного внезапного обострения болезни и серьезных нежелательных явлений, связанных с псориазом, зарегистрировано не было. Были получены некоторые доказательства, свидетельствующие о пользе повторной терапии этанерцептом пациентов, первоначально ответивших на терапию.
В исследовании 3 у большинства пациентов (77 %), которые первоначально были рандомизированы для получения препарата в дозе 50 мг два раза в неделю, и доза этанерцепта для которых была снижена на 12 неделе до 25 мг два раза в неделю, сохранялся ответ PASI 75 по 36 неделю включительно. У пациентов, которые получали препарат в дозе 25 мг два раза в неделю в ходе исследования, ответ PASI 75 продолжал улучшаться в течение периода с 12 недели по 36 неделю.
В исследовании 4 в группе лечения этанерцептом была зарегистрирована большая доля пациентов с ответом PASI 75 на неделе 12 (38 %) по сравнению с группой плацебо (2 %) (p < 0,0001). У пациентов, которые получали препарат в дозе 50 мг один раз в неделю в ходе всего исследования, эффективность ответов продолжала расти, причем 71 % пациентов достиг PASI 75 на 24 неделе.
В долгосрочных (до 34 месяцев) открытых исследованиях, в которых этанерцепт применяли без перерыва, клинические ответы были устойчивы, а безопасность была сопоставимой с таковой в более краткосрочных исследованиях.
Анализ данных клинического исследования не выявил каких-либо исходных характеристик заболевания, которые могли бы помочь клиницистам в выборе наиболее подходящего режима дозирования (с перерывом или непрерывного). Следовательно, выбор терапии с перерывом или непрерывной терапии должен оставляться на усмотрение врача и основываться на индивидуальных потребностях пациента.
Антитела к этанерцепту
Антитела к этанерцепту были обнаружены в сыворотке некоторых пациентов, которые получали лечение этанерцептом. Все эти антитела не были нейтрализующими, и, как правило, являлись временным явлением. Корреляция между выработкой антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями, по-видимому, отсутствует.
У пациентов, которые получали лечение утвержденными дозами этанерцепта в клинических исследованиях в течение периода до 12 месяцев, суммарная частота выработки антител против этанерцепта составляла приблизительно 6 % у пациентов с ревматоидным артритом, 7,5 % у пациентов с псориатическим артритом, 2 % у пациентов с анкилозирующим спондилитом, 7 % у пациентов с псориазом, 9,7 % у пациентов с педиатрическим псориазом и 4,8% у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.
Доля пациентов, у которых выработались антитела к этанерцепту в долгосрочных исследованиях (длительностью до 3,5 лет), как и ожидалось, увеличивается со временем. Тем не менее, в связи с временным характером этого явления, частота выявления антител в каждой точке оценки, как правило, была меньше 7 % у пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с псориазом.
В долгосрочном исследовании псориаза, в котором пациенты получали препарат в дозе 50 мг два раза в неделю в течение 96 недель, частота выработки антител, наблюдаемая в каждой точке оценки, составляла приблизительно до 9 %.
Дети
Пациенты детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом
Безопасность и эффективность этанерцепта оценивали в исследовании, которое состояло из двух частей, у 69 детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, которые имели различные типы начала ювенильного идиопатического артрита (полиартрит, пауциартрит и системное начало). В исследование были включены пациенты в возрасте от 4 до 17 лет с умеренным или тяжелым активным полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, трудно поддававшимся лечению, или у которых была непереносимость метотрексата; пациенты продолжали получать стабильную дозу одного нестероидного противовоспалительного препарата и/или преднизона (< 0,2 мг/кг/сут. или 10 мг максимум). В части 1 все пациенты получали этанерцепт в дозе 0,4 мг/кг (максимум 25 мг на дозу) подкожно два раза в неделю. В части 2 пациенты с клиническим ответом на 90 день были рандомизированы для продолжения получения этанерцепта или начинали получать плацебо в течение четырех месяцев, а затем проходили оценку на обострение заболевания. Ответы измеряли с помощью показателя ACR Pedi 30, который определяется как 30%-ное улучшение по как минимум трем из шести и 30%-ное ухудшение по не более чем одному из шести основных критериев оценки ЮРА, включая количество активных суставов, ограничение в движении, глобальную оценку врачом и пациентом/родителями, функциональную оценку и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Обострение заболевания определяли как 30%-ное ухудшение по трем из шести основных критериев оценки ЮРА и 30%-ное улучшение по не более чем одному из шести основных критериев оценки ЮРА и минимум двум активным суставам.
В части 1 исследования 51 из 69 (74 %) пациентов продемонстрировал клинический ответ и был включен в часть 2. В части 2 исследования у 6 из 25 (24 %) пациентов, продолжавших получать этанерцепт, было зарегистрировано обострение заболевания по сравнению с 20 из 26 (77 %) пациентов, получавших плацебо (p = 0,007). С начала части 2 исследования медиана времени до обострения составляла 116 дней для пациентов, которые получали этанерцепт, и 28 дней для пациентов, которые получали плацебо. Из пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ через 90 дней и были включены во 2-ю часть исследования, некоторые и далее получали этанерцепт и продолжали демонстрировать улучшение в течение периода с 3 месяца по 7 месяц, в то время как пациенты, получавшие плацебо, не демонстрировали улучшения.
В открытом расширенном исследовании безопасности 58 пациентов детского возраста из вышеупомянутого исследования (в возрасте от 4 лет на момент включения) продолжили получать этанерцепт в течение периода до 10 лет. Показатели частоты серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций не увеличивались при долгосрочном воздействии.
Долгосрочную безопасность монотерапии этанерцептом (n = 103), этанерцептом и метотрексатом (n = 294) или монотерапии метотрексатом (n = 197) оценивали в течение периода до 3 лет в реестре из 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом, 39 из которых были в возрасте от 2 до 3 лет. В целом, инфекции чаще регистрировались у пациентов, получавших лечение этанерцептом, по сравнению с монотерапией метотрексатом (3,8 % по сравнению с 2 %), причем инфекции, связанные с применением этанерцепта, имели более тяжелый характер.
В другом открытом исследовании с одной группой (n = 127) из 60 пациентов с распространенным олигоартритом (РО) (15 пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, 23 пациента в возрасте от 5 до 11 лет и 22 пациента в возрасте от 12 до 17 лет), 38 пациентов с энтезитным артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) и 29 пациентов с псориатическим артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) получали лечение этанерцептом в дозе 0,8 мг/кг (не более максимальной разовой дозы 50 мг) раз в неделю в течении 12 недель. При каждом из подтипов ЮИА большинство пациентов отвечали критериям АCR 30 для детей и демонстрировали клиническое улучшение по вторичным конечным точкам, как например, количество болезненных при пальпации суставов и общая оценка врача. Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности в других исследованиях пациентов с ЮИА.
Из 127 пациентов из исходного исследования 109 пациентов участвовали в открытом расширенном исследовании, и их наблюдали в течение дополнительных 8 лет, при этом общая длительность наблюдения составила 10 лет. В конце этого расширенного исследования 84/109 (77 %) пациентов завершили участие в исследовании, 27 (25 %) пациентов получали активную терапию этанерцептом, у 7 (6 %) пациентов было отменено лечение по причине низкой активности или отсутствия активности заболевания, 5 (5 %) пациентов возобновили терапию этанерцептом после его предыдущей отмены и 45 (41 %) пациентов прекратили лечение этанерцептом (но оставались под наблюдением), 25/109 (23 %) пациентов были полностью исключены из исследования. Улучшение клинического статуса, которое было достигнуто в исходном исследовании, в целом сохранялось для всех конечных точек оценки эффективности в ходе всего периода последующего наблюдения. Пациенты, которые принимали этанерцепт, могли перейти в необязательный период отмены терапии с ее последующим возобновлением один раз во время расширенного исследования по решению исследователя на основании клинического ответа. Тридцать пациентов перешли в период отмены препарата. У 17 пациентов было зарегистрировано обострение заболевания (ухудшение на ≥ 30% по как минимум 3 из 6 компонентов ACR Pedi с улучшением ≥ 30% не более чем в 1 из оставшихся 6 компонентов, и как минимум в 2 активных суставах), среднее время до обострения после отмены этанерцепта составило 190 дней. У 13 пациентов лечение было возобновлено, и расчетная медиана времени до возобновления терапии после ее отмены составила 274 дня.
В связи с небольшим количеством точек сбора данных эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности в исходном исследовании.
Исследования у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом для оценки влияния продолжительной терапии этанерцептом у пациентов, у которых не наблюдалось ответа в течение 3 месяцев после начала терапии этанерцептом, не проводились. Кроме того, исследования по оценке эффектов снижения рекомендуемой дозы этанерцептом после его длительного применения у пациентов с ЮИА не проводились.
Пациенты детского возраста с бляшечным псориазом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 211 пациентов детского возраста от 4 до 17 лет с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом (что определяли по баллу sPGA ≥ 3, включая ≥ 10 % ППТ и PASI ≥ 12). Подходящие пациенты имели в анамнезе запись о прохождении фототерапии или системной терапии, или недостаточно отвечали на воздействие местной терапии.
Пациенты получали этанерцепт в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) или плацебо один раз в неделю в течение 12 недель. На 12 неделе среди большего количества пациентов, рандомизированных для получения этанерцепта, наблюдалась положительная эффективность ответов (например, PASI 75), чем среди рандомизированных для получения плацебо.
Исходы бляшечного псориаза у детей после 12 недель лечения
Этанерцепт 0,8 мг/кг один раз в неделю (N = 106) — Плацебо (N = 105)
PASI 75, n (%) — 60 (57%)a — 12 (11 %)
PASI 50, n (%) — 79 (75%)a — 24 (23%)
sPGA «без поражений» или «минимальные поражения», n (%) — 56 (53 %)a — 14 (13%)
Сокращение: sPGA — статическая глобальная оценка врача. а.p < 0,0001 по сравнению с плацебо.
После 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты получали этанерцепт в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) один раз в неделю в течение дополнительных 24 недель. Ответы, наблюдаемые в течение открытого периода, были аналогичными наблюдаемым в течение двойного слепого периода.
В течение рандомизированного периода отмены у значительно большего количества пациентов, повторно рандомизированных для получения плацебо, был зарегистрирован рецидив заболевания (утрата ответа PASI 75) в сравнении с пациентами, повторно рандомизированными в группу лечения этанерцептом. С продолжением терапии ответы сохранялись в течение периода до 48 недель.
Безопасность и эффективность долгосрочного применения этанерцепта в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) один раз в неделю оценивали в открытом продолжении клинического исследования у 181 пациента детского возраста с бляшечным псориазом в течение периода до 2 лет, которое состоялось после 48-недельного исследования, описанного выше. Опыт длительного применения этанерцепта был, как правило, сопоставим с таковым, полученным в первоначальном 48-недельном исследовании, и не выявил каких-либо новых сведений по безопасности.