Энзалутамид-Виста таблетки 40 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество – энзалутамид 40 мг или 80 мг, вспомогательные вещества: метакриловой кислоты – этилакрилата сополимер (1:1), кремния диоксид коллоидный безводный (Е551), целлюлоза микрокристаллическая (Е460), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат. пленочное покрытие: гипромеллоза (Е464), макрогол (Е1521), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (E 172), тальк (Е553b). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Дозировка 40 мг: Желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «40» на одной стороне. Дозировка 80 мг: Желтые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «80» на одной стороне.

- в качестве монотерапии или в сочетании с андрогендепривационной терапией для лечения взрослых мужчин с высоким риском биохимического рецидива неметастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, при отсутствии клинических показаний к химиотерапии. - лечение взрослых мужчин с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП) в сочетании с андрогендепривационной терапией - лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) с высоким риском прогрессирования - лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии. - лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Механизм действия Известно, что рак простаты чувствителен к андрогенам и реагирует на ингибирование андрогеновых рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни сывороточных андрогенов, подавление андрогеновых рецепторов продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток через андрогеновые рецепторы требует ядерной локализации и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором подавления андрогеновых рецепторов, который блокирует несколько этапов в сигнальном пути андрогеновых рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами и, следовательно, ингибирует ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует ассоциацию активированного андрогенового рецептора с ДНК даже в условиях сверхэкспрессии андрогеновых рецепторов и в клетках рака простаты, устойчивых к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом снижает рост клеток рака простаты и может вызывать гибель раковых клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях энзалутамид не проявляет активности агониста андрогеновых рецепторов. Фармакодинамические эффекты. В клиническом исследовании фазы 3 (AFFIRM) с участием пациентов, у которых предыдущая химиотерапия доцетакселом оказалась неэффективной, у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение уровня ПСА по крайней мере на 50% от исходного уровня. В другом клиническом исследовании фазы 3 (PREVAIL) у пациентов, ранее не проходивших химиотерапию, пациенты, получавшие энзалутамид, продемонстрировали значительно более высокий общий уровень ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78 % против 3,5 % (разница = 74,5%, p <0,0001). В клиническом исследовании фазы 2 (TERRAIN) у пациентов, ранее не проходивших химиотерапию, пациенты, получавшие энзалутамид, продемонстрировали значительно более высокий общий уровень ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 82,1 % против 20,9 % (разница = 61,2 %, p <0,0001). В одногрупповом исследовании (9785-CL-0410) пациентов, ранее лечившихся по крайней мере 24 недели абиратероном (плюс преднизон), у 22,4 % наблюдалось снижение уровня ПСА на ≥ 50 % от исходного уровня. Согласно истории предшествующей химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥ 50 % составила 22,1 % и 23,2 % для групп пациентов без предшествующей химиотерапии и с предшествующей химиотерапией соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) неметастатического и метастатического КРРПЖ у пациентов, получавших энзалутамид, наблюдался значительно более высокий общий подтвержденный уровень ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 81,3 % против 31,3 % (разница = 50 %, p <0,0001). В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) неметастатического КРРПЖ у пациентов, получавших энзалутамид, наблюдался значительно более высокий подтвержденный уровень ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 76,3 % против 2,4 % (разница = 73,9%, p <0,0001). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях фазы 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне андрогенной депривационной терапии [аналог LHRH или после двусторонней орхиэктомии]. В исследовании PREVAIL были зарегистрированы пациенты с метастатическим CRPC, ранее не проходившие химиотерапию; в то время как в исследовании AFFIRM были зарегистрированы пациенты с метастатическим CRPC, ранее получавшие доцетаксел; а в исследовании PROSPER были зарегистрированы пациенты с неметастатическим CRPC. Эффективность у пациентов с mHSPC была установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] установило эффективность у пациентов с высоким риском BCR nmHSPC. Все пациенты лечились аналогом LHRH или перенесли двустороннюю орхиэктомию, если не указано иное. В группах активного лечения энзалутамид назначался перорально в дозе 160 мг в день. В пяти клинических исследованиях (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе, и пациентам не требовалось принимать преднизон. Изменения концентрации ПСА в сыворотке крови не всегда предсказывают клиническую пользу. Поэтому в пяти исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали получать исследуемое лечение до тех пор, пока не будут выполнены критерии приостановки или прекращения, указанные ниже для каждого исследования. Исследование MDV3100-13 (EMBARK) (пациенты с высоким риском BCR неметастатического HSPC). Исследование EMBARK охватило 1068 пациентов с высоким риском BCR nmHSPC, которые были рандомизированы 1:1:1 для получения лечения энзалутамидом перорально в дозе 160 мг один раз в день одновременно с АДТ (N = 355), энзалутамидом перорально в дозе 160 мг один раз в день в качестве открытой монотерапии (N = 355) или плацебо перорально один раз в день одновременно с АДТ (N = 358) (АДТ определялась как лейпролид). Все пациенты ранее проходили радикальную терапию радикальной простатэктомией или лучевой терапией (включая брахитерапию) или обеими с лечебной целью. Пациентам требовалось подтверждение неметастатического заболевания с помощью слепого независимого центрального обзора (BICR) и биохимического рецидива высокого риска (определяемого по времени удвоения ПСА ≤ 9 месяцев). Пациенты также должны были иметь значения ПСА ≥ 1 нг/мл, если у них была предшествующая радикальная простатэктомия (с радиотерапией или без нее) в качестве основного лечения рака простаты, или значения ПСА по крайней мере на 2 нг/мл выше надира, если у них была предшествующая только радиотерапия. Пациенты, у которых была предшествующая простатэктомия и которые были подходящими кандидатами на спасительную радиотерапию, как определил исследователь, были исключены из исследования. Пациенты были стратифицированы путем скрининга ПСА (≤ 10 нг/мл против > 10 нг/мл), времени удвоения ПСА (≤ 3 месяцев против > 3 месяцев до ≤ 9 месяцев) и предшествующей гормональной терапии (предшествующая гормональная терапия против отсутствия предшествующей гормональной терапии). Для пациентов, у которых значения ПСА были неопределяемыми (< 0,2 нг/мл) на 36-й неделе, лечение приостанавливалось на 37-й неделе и затем возобновлялось, когда значения ПСА увеличивались до ≥ 2 нг/мл для пациентов с предшествующей простатэктомией или ≥ 5 нг/мл для пациентов без предшествующей простатэктомии. Для пациентов, у которых значения ПСА были определяемыми на 36-й неделе (≥ 0,2 нг/мл), лечение продолжалось без приостановки до тех пор, пока не были выполнены критерии постоянного прекращения лечения. Лечение было окончательно прекращено, когда центральное исследование после первоначального местного исследования подтвердило прогрессирование и изменения. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между тремя группами лечения. Общий медианный возраст при рандомизации составил 69 лет (диапазон: 49–93). Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (83,2 %), 7,3 % - азиатами и 4,4 % - чернокожими. Медианное время удвоения ПСА составило 4,9 месяца. У 74% пациентов была предыдущая окончательная терапия с радикальной простатэктомией, у 75% пациентов была предыдущая терапия с лучевой терапией (включая брахитерапию), а у 49% пациентов была предыдущая терапия с обоими вариантами. У 32 % пациентов балл по шкале Глисона был ≥ 8. Балл по шкале ECOG PS составил 0 у 92 % пациентов и 1 у 8 % пациентов на момент начала исследования. Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов (MFS) у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида плюс АДТ, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо плюс АДТ. Выживаемость без метастазов определялась как время от рандомизации до рентгенологического прогрессирования или смерти в исследовании, в зависимости от того, что наступало раньше. Вторичные конечные точки, которые были оценены с множественным тестированием, включали время до прогрессирования ПСА, время до первого использования противоопухолевой терапии и общую выживаемость. Другой вторичной конечной точкой, протестированной с множественным тестированием, была MFS у пациентов, рандомизированных для получения энзалутамида в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, рандомизированными для получения плацебо плюс ADT. Энзалутамид плюс ADT и в качестве монотерапии продемонстрировали статистически значимое улучшение MFS по сравнению с плацебо плюс ADT. Основные результаты эффективности представлены в Таблице 2. Таблица 2: Сводка эффективности у пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, плацебо плюс АДТ или энзалутамид в качестве монотерапии в исследовании EMBARK (анализ по принципу «намерение лечить») Энзалутамид плюс АДТ (N = 355) — Плацебо плюс АДТ (N = 358) — Энзалутамид в качестве монотерапии (N = 355) Выживаемость без метастазов 1 Количество явлений (%) 2 — 45 (12,7) — 92 (25,7) — 63 (17,7) Медиана, мес. (95% ДИ) 3 — НР (НР, НР) — НР (85,1, НР) — НР (НР, НР) Коэффициент риска относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ) 4 — 0,42 (0,30, 0,61) — -- — 0,63 (0,46, 0,87) P-значение для сравнения с плацебо плюс ADT 5 — р <0,0001 — -- — р = 0,0049 Время до прогрессирования ПСА 6 Количество явлений (%) 2 — 8 (2.3) — 93 (26,0) — 37 (10,4) Медиана, мес. (95% ДИ) 3 — НР (НР, НР) — НР (НР, НР) — НР (НР, НР) Коэффициент риска относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ) 4 — 0,07 (0,03, 0,14) — -- — 0,33 (0,23, 0,49) P-значение для сравнения с плацебо плюс ADT 5 — р <0,0001 — -- — р <0,0001 Время начинать новую противоопухолевую терапию Количество явлений (%) 7 — 58 (16.3) — 140 (39,1) — 84 (23,7) Медиана, мес. (95% ДИ) 3 — НР (НР, НР) — 76,2 (71,3, НР) — НР (НР, НР) Коэффициент риска относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ) 4 — 0,36 (0,26, 0,49) — -- — 0,54 (0,41, 0,71) P-значение для сравнения с плацебо плюс ADT 5 — р < 0,0001 — -- — р < 0,0001 Общая выживаемость 8 Количество явлений (%) — 33 (9,3) — 55 (15,4) — 42 (11,8) Медиана, мес. (95% ДИ) 3 — НР (НР, НР) — НР (НР, НР) — НР (НР, НР) Коэффициент риска относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ) 4 — 0,59 (0,38, 0,91) — -- — 0,78 (0,52, 1,17) P-значение для сравнения с плацебо плюс ADT 5 — р = 0,0153 9 — -- — р = 0,2304 9 NR = Не достигнуто. 1. Медианное время наблюдения составило 61 месяц. 2. На основании наиболее раннего способствующего события (рентгенологическое прогрессирование или смерть). 3. На основе оценок Каплана-Майера. 4. Коэффициент риска основан на модели регрессии Кокса, стратифицированной по скрининговому ПСА, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии. 5. Двустороннее значение P основано на стратифицированном логранговом тесте путем скрининга ПСА, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии.

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы Режим дозирования Рекомендуемая суточная доза Энзалутамид-Виста составляет 160 мг (четыре таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 40 мг или две таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 80 мг) 1 раз в день. Пациенты с BCR nmHSPC высокого риска могут применять энзалутамид с аналогом рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) или без него. Для пациентов, получающих энзалутамид с аналогом ЛГРГ или без него, лечение можно приостановить, если простат специфический антиген (PSA) не определяется (<0,2 нг/мл) после 36 недель терапии. Лечение следует возобновить, когда PSA повысится до ≥ 2 нг/мл для пациентов, ранее имевших радикальную простатэктомию, или ≥ 5 нг/мл для пациентов, ранее проходивших первичную лучевую терапию. Если PSA определяется (≥ 0,2 нг/мл) после 36 недель терапии, лечение следует продолжить. Пожилые люди Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Печеночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью. Метод и путь введения Энзалутамид-Виста предназначен для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи. Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил прием Энзалутамид-Виста в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - беременные женщины или женщины, планирующие беременность Необходимые меры предосторожности при применении По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/утомляемость, гиперемия, гипертензия, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают когнитивные расстройства, нейтропению, ишемическую болезнь сердца. Судороги наблюдалась у 0,6 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1 % пациентов, получавших плацебо, и 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид. Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид. При лечении энзалутамидом сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона. Нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований, перечислены ниже по категории частоты встречаемости. Категории по частоте встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности. Очень часто: - астения/утомляемость - гиперемия, артериальная гипертензия - падения - переломы‡ Часто: - тревожность - головная боль, нарушения памяти, амнезия, нарушение внимания, расстройство вкуса (дисгевзия), синдром беспокойных ног, когнитивное расстройство. - сухость кожных покровов, кожный зуд - ишемическая болезнь сердца† - гинекомастия, боль в сосках#, болезненность груди# Нечасто: - лейкопения, нейтропения - зрительные галлюцинации - когнитивные расстройства, судороги Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период Частота неизвестна: - тромбоцитопения - отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки - синдром обратимой задней энцефалопатии - удлинение интервала QT - дисфагия∞, тошнота, рвота, диарея - мультиформная эритема (кожная реакция, вызывающая красные пятна или пятна на коже, которые могут выглядеть как мишень или «бычий глаз» с темно-красным центром, окруженным более бледными красными кольцами), сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине * Спонтанные отчеты, полученные в ходе пострегистрационного опыта применения ¥ По оценке с использованием узкого термина SMQ "Судороги", включая судороги, большой эпилептический припадок, сложные парциальные припадки, парциальные припадки и эпилептический статус. Включая редкие случаи припадков с осложнениями, приводящими к смертельному исходу. † По оценке с использованием узких терминов SMQ "Инфаркт миокарда" и "Другие виды ишемической болезни сердца", включая следующие термины предпочтительного употребления, наблюдаемые, как минимум, у 2 пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий. ‡ Включая все термины предпочтительного употребления со словом "перелом" в костях. ∞Имеются сообщения о дисфагии, включая случаи удушья. Оба случая чаще всего наблюдались при использовании капсул, что может быть связано с их большим размером. Описание отдельных нежелательных реакций Судороги В контролируемых клинических исследованиях у 31 пациентов (0,6 %) из 5110 пациентов, получавших терапию энзалутамидом в суточной дозе 160 мг было отмечено развитие судорог, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо и получавших бикалутамид, развитие судорог было отмечено у троих пациентов (<0,1 %) и одного пациента (0,3 %), соответственно. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог. В несравнительном исследовании 9785-CL-0403 (UPWARD) для оценки частоты возникновения судорог у пациентов с предрасполагающими факторами их развития (1,6 % пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки) у 8 из 366 (2,2 %) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составила 9,3 месяцев. Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов. Ишемическая болезнь сердца. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 2 % пациентов, получавших плацебо плюс АДТ. У пятнадцати (0,4 %) пациентов, получавших энзалутамид, и у 3 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, было событие ишемической болезни сердца, которое привело к смерти. В исследовании EMBARK ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 5,4 % пациентов, получавших энзалутамид плюс лейпролид, и у 9 % пациентов, получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Ни у одного пациента, получавшего энзалутамид плюс лейпролид, и у одного (0,3 %) пациента, получавшего энзалутамид в качестве монотерапии, не было случая ишемической болезни сердца, приведшего к смерти. Гинекомастия В исследовании EMBARK гинекомастия (все степени) наблюдалась у 29 из 353 пациентов (8,2 %), получавших лечение энзалутамидом плюс лейпролид, и у 159 из 354 пациентов (44,9 %), получавших лечение энзалутамидом в качестве монотерапии. Гинекомастия 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего лечение энзалутамидом плюс лейпролид, и наблюдалась у 3 пациентов (0,8 %), получавших лечение энзалутамидом в качестве монотерапии. Боль в сосках В исследовании EMBARK боль в сосках (все степени) наблюдалась у 11 из 353 пациентов (3,1 %), получавших лечение энзалутамидом плюс лейпролид, и у 54 из 354 пациентов (15,3 %), получавших лечение энзалутамидом в качестве монотерапии. Боль в сосках 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, которого лечили энзалутамидом плюс лейпролид или энзалутамидом в качестве монотерапии. Болезненность груди В исследовании EMBARK болезненность груди (все степени) наблюдалась у 5 из 353 пациентов (1,4 %), которых лечили энзалутамидом плюс лейпролид, и у 51 из 354 пациентов (14,4 %), которых лечили энзалутамидом в качестве монотерапии. Болезненность груди 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, которого лечили энзалутамидом плюс лейпролид или энзалутамидом в качестве монотерапии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Случаев острой передозировки отмечено не было.

Специальные предупреждения Риск развития судорог Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае. Синдром задней обратимой энцефалопатии В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Энзалутамид-Виста при подтвержденном диагнозе. Вторичные злокачественные новообразования Сообщалось о случаях вторичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид в клинических исследованиях. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми событиями у пациентов, получавших энзалутамид, были рак мочевого пузыря (0,3 %), аденокарцинома толстой кишки (0,2 %), переходно-клеточная карцинома (0,2 %) и переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря. (0,1 %). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если они заметят признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или позывы к мочеиспусканию, которые развиваются во время лечения энзалутамидом. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Энзалутамид-Виста, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Энзалутамид-Виста используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Почечная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено. Тяжелая печеночная недостаточность Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов. Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45 %, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Энзалутамид-Виста таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT Перед началом терапии препаратом Энзалутамид-Виста врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT. Применение во время курса химиотерапии Безопасность и эффективность одновременного применения Энзалутамид-Виста во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела. Тяжелые кожные реакции При лечении энзалутамидом были зарегистрированы серьезные кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальному исходу. Энзалутамид в качестве монотерапии у пациентов с BCR nmHSPC высокого риска. Результаты исследования EMBARK свидетельствуют о том, что энзалутамид как монотерапия и в комбинации с терапией депривации андрогенов не являются эквивалентными вариантами лечения у пациентов с BCR nmHSPC высокого риска (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Энзалутамид в сочетании с терапией депривации андрогенов считается предпочтительным вариантом лечения, за исключением случаев, когда добавление терапии андрогенной депривации может привести к неприемлемой токсичности или риску. Реакции гиперчувствительности При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, сыпь отек лица, языка, губ или глотки. Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях (SCAR) при приеме энзалутамида. При выписывании рецепта пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такую реакцию, следует немедленно отменить энзалутамид и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Дисфагия, связанная с формой препарата Имеются сообщения о том, что пациенты испытывали затруднения при глотании препарата, включая случаи удушья. Затруднения при глотании и случаи удушья чаще всего наблюдались при использовании капсул, что может быть связано с большим размером капсул. Пациентам следует рекомендовать проглатывать капсулы целиком, запивая достаточным количеством воды. Применение в педиатрии Нет данных о возможном применении препарата у детей для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Энзалутамид-Виста противопоказан для использования у беременных или планирующих беременность женщин. Кормление грудью Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы. Контрацепция для мужчин и женщин Нет никаких данных о применении препарата Энзалутамид-Виста у людей во время беременности, и этот лекарственный препарат не предназначен для использования женщинами детородного возраста. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если препарат принимают беременные женщины. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали репродуктивную токсичность препарата. Способность к зачатию Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Энзалутамид-Виста может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида Ингибиторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326 %, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18 %. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77 %, в то время как Сmax снизилась на 19 %. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Ингибиторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41 %, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27 % тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении Энзалутамид-Виста с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4 После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37 %, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Энзалутамид-Виста одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется. Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов Индукция ферментов Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86 %-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56 %-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70 %-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12 % [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90 % ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4 % [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90 % ДИ: 0,834, 1,11]. Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь: - анальгетики (например, фентанил, трамадол) - антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) - противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел) - антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) - нейролептики (например, галоперидол) - антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел) - бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) - блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - сердечные гликозиды (например, дигоксин) - кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) - антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) - снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) - иммунодепрессант (например, такролимус) - ингибитор протонной помпы (например, омепразол) - статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. Субстраты CYP1А2 и CYP2C8 Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20 %, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11 % и 4 % соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Энзалутамид-Виста, корректировка дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на P- гликопротеина наблюдался в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, принимавших однократную пероральную дозу зондового субстрата P- гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременный прием следовал за как минимум 55 днями приема 160 мг энзалутамида один раз в день). Уровни дигоксина в плазме измеряли с помощью валидированного анализа жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Уровни дигоксина в плазме измеряли с помощью валидированного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Энзалутамид-Виста следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы. Интерференция лабораторных тестов Ложно завышенные результаты определения уровня дигоксина в плазме с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа микрочастиц (ХИАМ) были выявлены у пациентов, получавших энзалутамид, независимо от приема дигоксина. Поэтому результаты определения уровня дигоксина в плазме, полученные с помощью (ХИАМ), следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими методами анализа, прежде чем принимать какие-либо меры в отношении дозировки дигоксина. Субстраты BCRP. В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения воздействия субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение следовало за не менее чем 55 днями приема 160 мг энзалутамида один раз в день). AUC розувастатина снизилась на 14 %, а C max увеличилась на 6 %. Коррекция дозы не требуется, когда субстрат BCRP вводится совместно с энзалутамидом. Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1) На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен. Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема Энзалутамид-Виста с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. Влияние пищи на воздействие энзалутамида Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид-Виста можно применять независимо от приема пищи.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!