Энтекавир Вива Фарм таблетки 0.5 мг

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит активное вещество - энтекавир 0.5 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, состав оболочки: ГПМЦ/ гипромеллоза 5 mPas, ГПМЦ/ гипромелоза 15 mPas, макрогол/ПЭГ 4000, макрогол/ПЭГ 6000, титана диоксид (Е171). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Хронический гепатит В (HBV) у взрослых с: • компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, постоянным повышением уровня активности сывороточной аланинаминотранферазы (АЛТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза • декомпенсированным поражением печени. Назначение при компенсированных и декомпенсированных заболеваниях печени основано на данных клинических исследований, проведенного на не принимавших аналоги нуклеозидов пациентах с положительным HBeAg и отрицательным HBeAg к инфекции ВГВ, с учетом пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В. Препарат также показан для лечения вирусного гепатита у пациентов с 6 до 18 лет, не принимавших аналоги нуклеозидов, при компенсированном поражении печени и признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза.

Код АТX J05AF10 Механизм действия Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной активностью в отношении НВV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т1/2) 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом - деоксигуанозин-ТФ-энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК вируса гепатита В (HBV DNA). Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β-, and δ- с константой ингибирования Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены нежелательные реакций в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2 (Кi>160 мкМ). Противовирусная активность Противовирусная активность энтекавира относительно синтеза ДНК HBV оценивалась на клетках HepG2, трансфицированных диким типом HBV EC50 (EC50 - концентрация лекарственного средства, необходимого для подавления 50% вирусов) составила 0,004 мкМ. Медиана ЕС50 энтекавира относительно ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составила 0,026 мкМ (в диапазоне от 0,010 до 0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие адефовир-резистентные замены (rtN236T или rtA181V), оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру. Анализ противовирусной активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 выявил диапазон ЕС50 от 0,026 до >10 мкМ. Более низкие значения ЕС50 наблюдались, когда в анализе использовались пониженные уровни вируса. В клеточной культуре энтекавир выбран для замещения M184I в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. В исследованиях на клеточных культурах комбинаций энтекавира с нуклеоздными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зидовудин, диданозин) и нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (тенофовир) антагонистический эффект в отношении противовирусной активности препарата к HBV выявлен не было. При исследовании противовирусной активности энтекавира в отношении ВИЧ с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен. Резистентность в клеточной культуре В сравнении с диким типом HBV у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе чувствительность к энтекавиру снижена в 8 раз. Включение дополнительных аминокислотных измененных последовательностей ETVr rtTl 84, rtS202 или rtM250 уменьшает восприимчивость к энтекавиру (в клеточной культуре). Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I; и/или rtM250I, L или V), еще больше уменьшали восприимчивость к энтекавиру (в 16 - 741 раз) по сравнению с вирусом дикого типа. Замены ETVr у остатков rtT184, rtS202 и rtM250 только незначительно влияют на восприимчивость к энтекавиру и не наблюдаются в отсутствие мутаций LVDr в >1000 полученных у пациентов последовательных образцов. Резистентность опосредуется уменьшением связывания ингибитора с измененной обратной транскриптазой HBV, а резистентный HBV проявляет уменьшение способности к репликации в клеточной культуре. Клиническая эффективность и безопасность Демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в контролируемых по активному препарату клинических испытаниях 1633 взрослых с хронической инфекцией вируса гепатита В, признаками репликации вируса и компенсированным заболеванием печени. Безопасность и эффективность энтекавира также была оценена в контролируемом по активному препарату клиническом испытании 191 ВИЧ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом испытании 68 пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ. В исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени, гистологические улучшения были определены как снижение ≥ 2 пункта некровоспалительного показателя Кноделя от исходного значения без ухудшения шкалы Кноделя для оценки фиброза. Ответы для пациента с исходной степенью фиброза по шкале Кноделя 4 (цирроз) были сравнимы с общими ответами на все критерии эффективности исходов (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокий исходных некровоспалительный показатель Кноделя (> 10) был связан с большим гистологическим улучшением у не получавших лечение нуклеозидом пациентов. Исходный уровень АЛТ ≥ 2 раза ULN и исходная ДНК ВГВ ≤ 9,0 log10 копий/мл были связаны с повышенной частотой возникновения вирусологического ответа (Неделя 48 ДНК ВГВ <400 копий/мл) у не получавших лечение нуклеозидом HBeAg-положительных пациентов. Независимо от исходных характеристик, большинство пациентов показали гистологический и вирусологический ответ на лечение. Опыт применения у не получавших лечение нуклеозидом пациентов с компенсированным заболеванием печени: Результаты на 48 неделе рандомизированного, двойного слепого исследования, сравнивающего энтекавир (ETV) с ламивудином (LVD) у HBeAg-положительных (022) и HBeAg-отрицательных (027) пациентов, представлены ы таблице. Не получавшие лечение нуклеозидом HBeAg-положительные (исследование 022) — HBeAg-отрицательные (исследование 027) ETV 0,5 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день — ETV 0,5 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день n — 314a — 314a — 296a — 287a Гистологическое улучшениеб — 72%* — 62% — 70%* — 61% Улучшение степени фиброза по шкале Исхака — 39% — 35% — 36% — 38% Ухудшение степени фиброза по шкале Исхака — 8% — 10% — 12% — 15% n — 354 — 355 — 325 — 313 Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)в — -6,86* — -5,39 — -5,04* — -4,53 Неопределимая ДВК ВГВ (<300 копий/мл ПЦР)c — 67%* — 36% — 90%* — 72% Нормализация АЛТ (≤ 1 кратного ULN) — 68%* — 60% — 78%* — 71% Сероконверсия HBeAg — 21% — 18% *p-значение относительно ламивудина < 0,05 a пациенты с подходящей для оценки исходной гистологией (исходный некровоспалительный показатель по шкале Кноделя ≥ 2) б первичная конечная точка в Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor PCR (нижний предел количественного обнаружения (LLOQ) = 300 копий/мл) Опыт применения у ламивудин-устойчивых пациентов с компенсированным заболеванием печени: В рандомизированном, двойном слепом исследовании HBeAg-положительных пациентов (026), с 85% пациентов, имеющими мутации LVDr на момент вступления в исследование, пациенты, получавшие ламивудин, при вступлении в исследование либо переключились на энтекавир 1 мг один раз в день, без периода отмывки и перекрывания (n = 141), или продолжили принимать ламивудин 100 мг один раз в день (n = 145). Результаты на 48 неделе представлены в таблице. Ламивудин-устойчивые HBeAg-положительные (исследование 026) ETV 1,0 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день n — 124a — 116a Гистологическое улучшениеб — 55%* — 28% Улучшение степени фиброза по шкале Исхака — 34%* — 16% Ухудшение степени фиброза по шкале Исхака — 11% — 26% n — 141 — 145 Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)c — -5,11* — -0,48 Неопределимая ДВК ВГВ (<300 копий/мл ПЦР)в — 19%* — 1% Нормализация АЛТ (≤ 1 кратного ULN) — 61%* — 15% Сероконверсия HBeAg — 8% — 3% *p-значение относительно ламивудина <0,05 a пациенты с подходящей для оценки исходной гистологией (исходный некровоспалительный показатель по шкале Кноделя ≥ 2)) б первичная конечная точка. в Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor PCR ( LLOQ = 300 копий/мл) Результаты после 48 недель лечения: Лечение прерывалось, когда предварительно заданный критерий выполнялся до 48 недели или в течение второго года лечения. Критерием ответа было подавление вируса ВГВ (ДНК ВГВ <0,7 МЭкв/мл по bDNA) и снижение HBeAg (у HBeAg-положительных пациентов) или АЛТ <1,25 раза ULN (у HBeAg-отрицательных пациентов). Пациенты с ответом наблюдались в течение дополнительных 24 недель без лечения. Пациенты, которые соответствовали критерию вирусологического, но не серологического или биохимического ответа, продолжили слепое лечение. Пациентам без вирусологического ответа было предложено альтернативное лечение. Не получавшие лечение нуклеозидом: HBeAg-положительные (исследование 022): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 354) привели к суммарной доле ответов 80% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 87% для нормализации АЛТ, 31% для сероконверсии HBeAg и 2% для сероконверсии HBsAg (5% для снижения HBsAg). Для ламивудина (n = 355), суммарной доле ответов была 39% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 79% для нормализации АЛТ, 26% для сероконверсии HBeAg, и 2% для сероконверсии HBsAg (3% для снижения HBsAg). В конце приема лекарства среди пациентов, которые продолжили лечение после 52 недель (медиана 96 недель), 81% из 243 получавших энтекавир и 39% из 164 получавших ламивудин пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом PCR, в то время как нормализация АЛТ (≤ в 1 раз от ULN) появилась у 79% получавших энтекавир и 68% получавших ламивудин пациентов. HBeAg-отрицательные (исследование 027): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 325) привело к суммарной частоте ответов 94% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 89% для нормализации АЛТ против 77% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 84% для нормализации АЛТ для получавших ламивудин пациентов (n = 313). Для 26 получавших энтекавир пациентов и 28 получавших ламивудин пациентов, которые продолжали лечение после 52 недель (медиана 96 недель), 96% получавших энтекавир и 64% получавших ламивудин пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР в конце приема препарата. Нормализация АЛТ (≤ в 1 раз ULN) появилась у 27% получавших энтекавир и 21% получавших ламивудин пациентов в конце приема лекарственного препарата. Для пациентов, которые соответствуют определенному протоколом критерию ответа, ответ поддерживался на протяжении 24-недельного послелечебного наблюдения у 75% (83/111) пациентов с ответом на энтекавир против 73% (68/93) для пациентов с ответом на ламивудин в исследовании 022 и 46% (131/286) пациентов с ответом на энтекавир против 31% (79/253) для пациентов с ответом на ламивудин в исследовании 027. На 48 неделе послелечебного наблюдения значительное число HBeAg-отрицательных пациентов теряют ответ. Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных исследований 022 (HBeAg-положительных) и 027 (HBeAg-отрицательных) не получавших лечение пациентов, которые были включены в долгосрочное пролонгированное исследование, оценивались на длительные исходы гистологии печени. Дозировка энтекавира была 0,5 мг один раз в день в опорных исследованиях (среднее воздействие 85 недель) и 1 мг один раз в день в пролонгированном исследовании (среднее воздействие 177 недель), и 51 пациент в пролонгированном исследовании изначально также получали ламивудин (медианная длительность 29 недель). Из этих пациентов, 55/57 (96%) имели гистологическое улучшение, как было определено ранее (см. выше), и 50/57 (88%) имели снижение ≥ 1-пункта степени фиброза по шкале Исхака. Для пациентов с исходной степенью фиброза по шкале Исхака ≥ 2, 25/43 (58%) имели снижение ≥ 2-пунктов. Все (10/10) пациенты с выраженным фиброзом или циррозом на момент вступления в исследование (степень фиброза по шкале Исхака 4,5 или 6) имели снижение ≥ 1 пункт (медианное снижение от исходного было 1,5 пунктов). Во время долговременной биопсии, все пациенты имели ДНК ВГВ <300 копий/мл и 49/57 (86%) имели уровень АЛТ сыворотки в ≤ 1 раз чем ULN. Все 57 пациентов оставались HBsAg-положительными. Ламивудин-устойчивые: HBeAg-положительные (исследование026): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 141) привело к суммарной частоте ответов 30% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 85% для нормализации АЛТ и 17% для сероконверсии HBeAg. Для 77 пациентов, которые продолжили лечение энтекавиром после 52 недель (медиана 96 недель), 40% пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 81% имел нормализацию АЛТ (≤ 1 раз чем ULN) в конце приема препарата. Возраст/пол: Не было явного различия в эффективности энтекавира на основании пола (≈ 25% женщина в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов> 65 лет). Долгосрочное последующее исследование Исследование 080 представляло собой рандомизированное, наблюдательное открытое исследование 4 фазы для оценки долгосрочных рисков лечения энтекавиром (ETV, n = 6216) или другим стандартным лечением нуклеозидами вируса гепатита B (non-ETV, n = 6162) в течение 10 лет у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B. Основными клиническими исходами, оцениваемыми в исследовании, были злокачественные новообразования в целом (с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и злокачественных новообразований без ГЦК), прогрессирование заболевания, связанного с вирусом гепатита B, злокачественные новообразования без ГЦК, ГЦК и случаи смерти, включая случаи смерти, связанные с печенью. В данном исследовании применение ETV не ассоциировалось с повышенным риском злокачественных новообразований по сравнению с non-ETV а, как по комбинированной конечной точке общего числа злокачественных новообразований (ETV n=331, не-ETV n=337; HR=0,93 [0,8–1,1]), так и по индивидуальной конечной точке злокачественного новообразования, не связанного с ГЦК (ETV n=95, non-ETV n=81; HR=1,1 [0,82–1,5]). Зарегистрированные события, связанные с прогрессированием заболевания печени, связанного с гепатитом В, и ГЦК, были сопоставимы как в группах ETV, так и в группах non-ETV. Наиболее часто регистрируемым злокачественным новообразованием как в группах ETV, так и в группах non-ETV был ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта. Особые популяции Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: в исследовании 048, 191 пациент с HBeAg-положительной или отрицательной инфекцией вируса гепатита В и признаками гепатической декомпенсации, определенными как значение по шкале Чайлда-Туркотта-Пью (CTP) 7 или выше, получали энтекавир 1 мг один раз в день или адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день пациенты либо не получали терапии ВГВ, либо ранее проходили лечение (исключая предварительно лечение энтекавиром, афдефовир диповиксил или тенофовир дизопроксил фумарат). На момент вступления в исследование пациенты имели среднее значение по шкале CTP 8,59 и 26% пациентов были класса С шкалы Чайлда-Туркотта-Пью. Средний исходный показатель модели заболевания печени (MELD) был 16,23. Средний уровень ЛНК ВГВ в сыворотке методом ПЦР был 7,83 log10 копий/мл, и среднее значение АЛТ в сыворотке было100 Е/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными, и 35% пациентов имели замены LVDr на момент вступления в исследование. Энтекавир был предпочтительнее адефовира дипивоксила в конечной первичной точке эффективности среднего изменения от исходного уровня ДНК ВГВ в сыворотке методом ПЦР на неделе 24. Результаты для выбранных конечных точек исследования на неделе 24 и неделе 48 показаны в таблице. Неделя 24 — Неделя 48 ETV 1 мг один раз в день — Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день — ETV 1 мг один раз в день — Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день n — 100 — 91 — 100 — 91 ДНК ВГВa Доля неопределяемого (<300 копий/мл)b — 49%* — 16% — 57%* — 20% Среднее изменение от исходного (log10 копий/мл)c — -4,48* — -3,40 — -4,66 — -3,90 Стабильный или улучшенный показатель шкалы CTPб, г — 66% — 71% — 61% — 67% Шкала MELD — -2,0 — -0,9 — -2,6 — -1,7 Среднее изменение от исходногов,д Снижение HBsAgб — 1% — 0 — 5% — 0 Нормализация:е b АЛТ (≤1 X ULN) — 46/78 (59%)* — 28/71 (39%) — 49/78 (63%)* — 33/71 (46%) b Альбумин (≥1 X LLN) — 20/82 (24%) — 14/69 (20%) — 32/82 (39%) — 20/69 (29%) b Билирубин (≤1 X ULN) — 12/75 (16%) — 10/65 (15%) — 15/75 (20%) — 18/65 (28%) b Протромбиновое время (≤1 X ULN) — 9/95 (9%) — 6/82 (7%) — 8/95 (8%) — 7/82 (9%) Анализ ПЦР Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 копий/мл). NC=F (не завершивший курс лечения = неудача лечения), означает прекращение лечения до недели анализа, включающее причины, такие как смерь, недостаточная эффективность, нежелательное явление, нарушение режима терапии / прекращение наблюдения из-за утраты связи с пациентом считаются как неудачное лечение (т.е., ДНК ВГВ ≥ 300 копий/мл) в NC=M (не завершивший курс лечения = отсутствие данных) г Определено как снижение или отсутствие изменений от исходного показателя по шкале CTP. Исходное среднее значение показателя по шкале MELD было 10,1 для ETV и 15,3 для адефовира дипивоксила. Деноминатор – это пациент с нетипичными значениями на момент вступления в исследование. *p <0.05 ULN=верхняя граница нормального диапазона, LLN= нижняя граница нормального диапазона. Время до дебюта ГЦК или смертельного исхода (в зависимости от того, что появляется первым) было сравнимо в двух лечебных группах; суммарная частота смерти во время лечения была 23% (23/102) и 33% (29/89) для пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил соответственно, суммарная частота появления ГЦК была 12% (12/102) и 20% (18/89) для энтекавира и адефовир дипивоксила соответственно. Для пациентов с заменами LVDr на момент вступления в исследование, доля пациентов с ДНК ВГВ <300 копий/мин была 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе. ВИЧ/ВГВ коинфицированные пациенты, получавшие сопутствующею HAART: исследование 038 включало 67 HBeAg-положительных и 1 HBeAg-отрицательного пациента, коинфицированного ВИЧ. У пациентов был стабильный контролируемый ВИЧ (ДНК ВИЧ <400 копий/мл) с рецидивированием виремии ВГВ при схеме лечения HAART с ламивудином. Схема лечения HAART не включала эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На момент вступления в исследование получавшие энтекавир пациенты имели медианную длительность предыдущей терапии ламивудином 4,8 года и медианное чисто CD4 494 клетки/мм3 (при этом только 5 пациентов имели число CD4 <200 клеток/мм3). Пациенты продолжили схему лечения ламивудином и им предписали добавить либо энтекавир 1 мг один раз в день (n = 51) или плацебо (n = 17) в течение 24 недель, а далее 24 недели, когда все получали энтекавир. На 24 неделе снижение вирусной нагрузки ВИЧ было значительно больше с энтекавиром (-3,65 против увеличения 0,11 log10 копий/мл). Для пациентов, которым изначально назначено лечение энтекавиром, снижение ДНК ВГВ на 48 неделе было -4.20 log10 копий/мл. Нормализация АЛТ появилась у 37% пациентов с несоответствующей норме исходной АЛТ и ни одного, достигшего сероконверсии HBeAg. ВИЧ/ВГВ коинфицированные пациенты, не получавшие сопутствующую HAART: энтекавир не оценивался у ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов, не получавших одновременно эффективное лечение ВИЧ. Снижение ДНК ВГВ было зарегистрировано у ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов, получавших монотерапию энтекавиром без HAART. В некоторых случаях наблюдался выбор формы ВИЧ M184V, которая имеет сложности для выбора схемы HAART, которую пациенты могут получить в будущем. Поэтому, энтекавир не следует использовать в этом случае в связи с потенциальным развитием устойчивости ВИЧ (см. раздел 4.4). Реципиенты печени: безопасность и эффективность энтекавира 1 мг один раз в день оценивались в неконтролируемом исследовании у 65 пациентов, которые получили трансплантацию печени в связи с осложнениями хронической инфекции ВГВ и имели ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл) во время трансплантации. Популяция исследования была на 82% мужчины, 39% представители белой европеоидной расы и 37% уроженцы Азии, со средним возрастом 49 лет; 89% пациентов имели HBeAg-отрицательное заболевание во время трансплантации. Из 61 пациента, которые оценивались на эффективность (получали энтекавир минимум 1 год), 60 также принимали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) как часть посттрансплантационной профилактической схемы. Из этих 60 пациентов, 49 получали HBIg терапию более, чем 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации, ни один из 55 наблюдаемых случаев не имел повторного вирусологического проявления ВГВ [определялся как ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300 копий/мл)], и не было зарегистрированных вирусологических рецидивов во время цензурирования оставшихся 6 пациентов. Все 61 пациент имели снижение HBsAg после трансплантации, и 2 из них позже стали HBsAg-положительными, несмотря на поддерживание неопределяемого уровня ДНК ВГВ (<6 МЕ/мл). Частота возникновения и природа нежелательных явлений в этом исследовании соответствовали ожиданиям у пациентов, которые получили трансплантацию печени, и известному профилю безопасности энтекавиру. Детская популяция: Исследование 189 – это продолжающееся исследование эффективности и безопасности энтекавира среди 180 не получавших лечение нуклеозидами детей и подростков в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-положительной хронической инфекцией B, компенсированным заболеванием печени и повышенным АЛТ. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения слепого лечения энтекавиром 0,015 мг/мг до 0,5 мг/день (N = 120) или плацебо (N = 60). Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет;> 6 до 12 лет; и> 12 до <18 лет). Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сравнимы между 2 лечебными группами по возрастным когортам. При включении в исследование, среднее значение ДНК ВГВ было 8,1 log10 МЕ/мл и среднее значение АЛТ было 103 Е/л по всей популяции исследования. Результаты для главной конечной точки эффективности на неделе 48 и неделе 96 представлены ниже в таблице. Энтекавир — Плацебо* Неделя 48 — Неделя 96 — Неделя 48 n — 120 — 120 — 60 ДНК ВГВ < 50 МЕ/мл и сероконверсия HBeAga — 24,2% — 35,8% — 3,3% ДНК ВГВ < 50 МЕ/млa — 49,2% — 64,2% — 3,3,% Сероконверсия HBeAga — 24,2% — 36,7% — 10,0% Нормализация АЛТa — 67,5% — 81,7% — 23,3% ДНК ВГВ < 50 МЕ/млa Исходная ДНК ВГВ < 8 log10 МЕ/мл — 82,6% (38/46) — 82,6% (38/46) — 6,5% (2/31) Исходная ДНК ВГВ ≥ 8 log10 МЕ/мл — 28,4% (21/74) — 52,7% (39/74) — 0% (0/29) aNC=F (не завершивший курс лечения = неудача лечения) * Пациенты, рандомизированные по плацебо, которые не имели HBe-сероконверсии на 48 неделе, перешли на немаскированный энтекавир на второй год исследования; поэтому, рандомизированные данные сравнения доступны только на 48 неделе. Оценка детской устойчивости основана на данных от пациентов детского возраста, не получавших лечение нуклеозидами, с HBeAg-положительной хронической инфекцией ВГВ в двух продолжающихся клинических испытаниях (028 и 189). Два испытания предоставляют данные устойчивости у 183 пациентов, получавших лечение и отслеживаемых в 1-ый год, и 180 пациентов, получавших лечение и отслеживаемых на 2-ой год. Генотипические оценка выли выполнены для всех пациентов с доступными данными, у которых был вирусологический прорыв на 96 неделе или ДНК ВГВ ≥ 50 МЕ/мл на 48 или 96 неделе. В течение 2-ого года, генотипическая устойчивость к ETV была обнаружена у 2 пациентов (1,1% суммарной вероятности устойчивости через 2 года). Клиническая устойчивость у взрослых: пациенты в клинических испытаниях, изначально получавшие энтекавир 0,5 мг (не получавшие лечение нуклеозидами) или 1,0 мг (ламивудин-устойчивые) и с продолжающимся измерением ВДНК ВГВ методом ПЦР на или после 24 недель, наблюдались на устойчивость. На 240 неделе 240 в исследованиях без лечения нуклеозидами, генотипические признаки замены - ETVr при rtT184, rtS202, или rtM250 были идентифицированы у 3 пациентов, получавших энтекавир, и 2 пациентов, у которых был вирусологический прорыв (см. таблицу). Эти замены наблюдались только при наличии замен LVDr (rtM204V и rtL180M). Проявление генотипической устойчивости к энтекавиру на 5 год 5, исследования без лечения нуклеозидами Год 1 — Год 2 — Год 3a — Год 4a — Год 5a Получавшие лечение пациенты, которые наблюдались на устойчивостьб — 663 — 278 — 149 — 121 — 108 Пациенты в указанный год с: - проявлением генотипической ETVrв — 1 — 1 — 1 — 0 — 0 - генотипической ETVrc с вирусологическим прорывомг — 1 — 0 — 1 — 0 — 0 Суммарная вероятность: - проявления генотипической ETVrв — 0.2% — 0.5% — 1.2% — 1.2% — 1.2% - генотипической ETVrв с вирусологическим прорывом — 0.2% — 0.2% — 0.8% — 0.8% — 0.8% Результаты отражают применение 1-мг дозы энтекавира для 147 из 149 пациентов на 3-ий год и всех пациентов на 4-ый и 5-ый год комбинированной терапии энтекавира и ламивудина (с последующей длительной терапией энтекавиром), в среднем в течение 20 недель для 130 из 149 пациентов на 3-ий год, и в течение 1 недели для 1 из 121 пациента на 4-ый год в дополнительном исследовании. Включает пациентов с минимум одним измерением ДНК ВГВ во время исследования методом ПЦР на или после 24 недель до 58 недели (год 1), после 58 недель до 102 недели (год 2), после недели 102 до 156 недели (год 3), после недели 156 до 204 недели (год 4), или после 204 недели до 252 недели (год 5). Пациенты также имеют замены LVDr. г ≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения ДНК ВГВ методом ПЦР, подтвержденное последующими измерениями, или в конце контрольного момента времени. Замены ETVr (в дополнение к заменам LVDr rtM204V/I ± rtL180M) наблюдались в начале исследования в изолятах из 10/187 (5%) ламивудин-устойчивых пациентов, получавших энтекавир, которых наблюдали на устойчивость, показывая, что перед лечением ламивудином можно выбрать эти замены устойчивости, и что они могут существовать с низкой частотой до лечения энтекавиром. Через 240 недель 3 из 10 пациентов испытали вирусологический прорыв (≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения). Проявление устойчивости к энтекавиру в исследованиях устойчивости к ламивудину на протяжении 240 недель обобщены в таблице. Генотипическая устойчивость к энтекавиру на протяжении 5 лет, исследования устойчивости к ламивудину Год 1 — Год 2 — Год 3a — Год 4 a — Год 5 a Получавшие лечение пациенты, которые наблюдались на устойчивостьб — 187 — 146 — 80 — 52 — 33 Пациенты в указанный год: - проявлением генотипической ETVrв — 11 — 12 — 16 — 6 — 2 - генотипической ETVrв с вирусологическим прорывомг — 2e — 14e — 13e — 9e — 1e Суммарная вероятность: - проявлением генотипической ETVrв — 6,2% — 15% — 36,3% — 46,6% — 51,45% - генотипической ETVrв с вирусологическим прорывомг — 1,1%e — 10,7% e — 27% e — 41,3% e — 43,6% e Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавира-ламивудина (с последующей длительной терапией энтекавиром), в среднем в течение 13 недель для 48 из 80 пациентов на 3-ий год, в среднем 38 недель для 10 из 52 пациентов на 4-ый год, и в течение 16 недель для 1 из 33 пациентов на 5-ый год в дополнительном исследовании. Включает пациентов с минимум одним измерением ДНК ВГВ во время исследования методом ПЦР на или после 24 недель до 58 недели (год 1), после 58 недель до 102 недели (год 2), после недели 102 до 156 недели (год 3), после недели 156 до 204 недели (год 4), или после 204 недели до 252 недели (год 5). Пациенты также имеют замены LVDr. ≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения ДНК ВГВ методом ПЦР, подтвержденные последующими измерениями, или в конце контрольного момента времени. e появление ETVr в любой год; вирусологический прорыв в указанный год. Среди ламивудин-устойчивых пациентов с исходным ДНК ВГВ < 107 log10 копий/мл, 64% (9/14) достигли ДНК ВГВ <300 копий/мл на неделе 48. Эти 14 пациентов имели более низкую частоту генотипической устойчивости к энтекавиру (суммарная вероятность 18,8% через 5 лет последующего наблюдения), чем всей исследуемой популяции (см. таблицу). Также ламивудин-устойчивые пациенты, которые достигли ДНК ВГВ < 104 log10 копий/мл методом ПЦР на 24 неделе, имели более низкую частоту устойчивости, чем те, которые не достигли (5-летняя суммарная вероятность 17.6% [n= 50] по сравнению с 60.5% [n= 135] соответственно). Комплексный анализ клинических исследований Фазы 2 и 3: В пострегистрационном комплексном анализе данных об устойчивости к энтекавиру из клинических исследований фазы 2 и 3, возникающая замена rtA181C, обуславливающая устойчивость к энтекавиру, была определена у 5 из 1461 пациента во время лечения энтекавиром. Замена была обнаружена только в присутствии обуславливающих устойчивость к ламивудину замен rtL180M плюс rtM204V.

Назначение препарата должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения хронического вирусного гепатита. Режим дозирования Компенсированное поражение печени Пациенты, не принимавшие аналоги нуклеозидов: рекомендуемая доза энтекавира составляет 0.5 мг 1 раз в день (с приемом пищи или без приема пищи). Резистентным к ламивудину пациентам (т.е. пациентам с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином в анамнезе или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира 1 раз в день, который следует принимать натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). При наличии мутации LVDr и резистентности к ламивудину комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (не имеющего перекрестной резистентности к ламивудину или энтекавиру) является более предпочтительным по сравнению с монотерапией энтекавиром. Декомпенсированное заболевание печени Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени - 1 мг один раз в день, которая должна приниматься на пустой желудок (более чем 2 часа до или после приема пищи). Продолжительность лечения Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения можно рассматривать следующим образом: • у взрослых пациентов с положительными HBeAg лечение должно осуществляться не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии ВГВ (исчезновение HBeAg и ВГВ ДНК с определением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки с интервалом по крайней мере 3-6 месяцев) или до момента HBs сероконверсии или, если есть потеря эффективности; • у взрослых пациентов с отрицательными HBeAg лечение должно осуществляться до сероконверсии HBs или до установления потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, для подтверждения того, что продолжение выбранного лечения остается подходящим для пациента. У пациентов с декомпенсированным поражением печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется. Дети Решение о назначении энтекавира педиатрическим пациентам должно быть основано на тщательной оценке потребностей пациента и учитывать требования общих подходов к терапии и гистологические данные. Преимущества долгосрочной супрессии вируса с продолжением терапии должно быть оценено по отношению к риску длительной терапии, включая появление резистентного к гепатиту В вируса. У педиатрических пациентов с компенсированным заболеванием печени и положительным HBeAg уровень сывороточной АЛТ должен быть повышенным в течение по меньшей мере 6 месяцев до начала лечения и не менее 12 месяцев - у пациентов с отрицательным HBeAg. Детям с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать по одной таблетке 0.5 мг один раз в сутки, с пищей или без нее. Продолжительность терапии для педиатрических пациентов Оптимальная продолжительность терапии неизвестна. В соответствии с педиатрической практикой руководящие принципы прекращения лечения можно рассматривать следующим образом: - у пациентов с положительными HBeAg лечение должно осуществляться не менее 12 месяцев после достижения отрицательных тестов определения ВГВ ДНК и сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg с определением анти-НВе в двух последовательных образцах сыворотки с интервалом по крайней мере 3-6 месяцев) или до момента HBs сероконверсии или потери эффективности приема энтекавира; после прекращения лечения необходимо регулярно контролировать уровни АЛТ и ВГВ в сыворотке крови; - у пациентов с отрицательными HBeAg лечение должно осуществляться до сероконверсии HBs или до установления потери эффективности. Фармакокинетика у детей с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Пожилые пациенты: корректировать дозу в зависимости от возраста не требуется. Доза должна быть скорректирована в соответствии с нарушениями функции почек пациента. Пол и раса: корректировать дозу в зависимости от пола и расы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1. Предлагаемая коррекция дозы основана на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность которых не были клинически оценены, поэтому следует тщательно контролировать вирусологический ответ при коррекции дозы. Таблица 1. Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью Клиренс креатинина, мл/мин — Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты — Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени ≥50 — 0.5 мг 1 раз в день — 1 мг 1 раз в день 30–49 — 0.5 мг каждые 48 ч — 0.5 мг 1 раз в день 10–29 — 0.5 мг каждые 72 ч — 0.5 мг каждые 48 ч <10Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ — 0.5 мг каждые 5–7 дней — 0.5 мг каждые 72 часа * энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. Метод и путь введения Для приема внутрь. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае, если Вам не понятен способ применения лекарственного препарата, рекомендуем обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • период лактации • детский возраст до 6 лет (с массой тела менее 32,6 кг) • наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

Часто • бессонница • головная боль, головокружение, сонливость • рвота, диарея, тошнота, диспепсия • повышенное содержание трансаминаз • утомляемость Нечасто • сыпь, алопеция Редко • анафилактоидная реакция При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у пациентов. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, стандартная поддерживающая терапия.

Почечная недостаточность Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования. Предлагаемые модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не были клинически оценены. Во время терапии необходим мониторинг вирусологического ответа. Рецидив гепатита Спонтанные рецидивы при хроническом гепатите В встречаются относительно часто и характеризуются кратковременным увеличением уровня АЛТ. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ может увеличиваться у некоторых пациентов, в то время как уровни ВГВ ДНК в сыворотке крови снижаются. Обострения, в среднем, начинаются на 4-5 неделе. У пациентов с компенсированным поражением печени повышение АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Следует вести тщательное клиническое и лабораторное наблюдение во время лечения пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, так как эти пациенты подвержены более высокому риску печеночной декомпенсации при обострении гепатита. У пациентов, прекративших лечение гепатита В, отмечались случаи серьезного острого рецидива гепатита В. Обострения после лечения, как правило, связаны с ростом ДНК ВГВ, в том числе отмечены случаи со смертельным исходом. Как правило, обострения начинаются у пациентов, ранее не принимавших аналоги нуклеозидов, на 23-24 неделе после окончания терапии. Большинство из них были зарегистрированы у пациентов с отрицательными HBeAg. Функция печени должна контролироваться в течение равных промежутков времени как в клинических, так и в лабораторных наблюдениях на протяжении, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения лечения гепатита. При необходимости возобновление лечения против гепатита В может быть оправдана. Пациенты с декомпенсированным поражением печени Отмечен высокий риск развития серьезных нежелательных реакций со стороны печени, независимо от наличия причинно-следственной связи с терапией, у пациентов с декомпенсированным поражением печени, особенно с классом С по классификации Чайлд-Туркотт-Пью, по сравнению у пациентов с компенсированным поражением печени. Также эти пациенты в большей степени подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических нежелательных реакций со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели у этой группы пациентов. Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза, ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Так как энтекавир является аналогом нуклеозидов, не исключается риск развития данных осложнений. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить в случае быстрого повышения уровней аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Такие реакции со стороны пищеварительной системы, как тошнота, рвота и боли в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем сывороточного лактата. При назначении нуклеозидных аналогов пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами развития заболеваний печени, следует проявлять осторожность (особенно при назначении женщинам с ожирением). За этими пациентами необходимо вести тщательное медицинское наблюдение. Врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В из-за ответной реакции на лечение, а не с возможным лактоацидозом. Резистентность и особые меры предосторожности для пациентов, не поддающихся лечению ламивудином Мутации в ВГВ-полимеразе, которые кодируют ламивудин-резистентные замены, могут привести к последующему возникновению вторичных замещений, в том числе тех, которые связаны с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента пациентов, не поддающихся лечению ламивудином, ETVr замены в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 присутствовали в исходном состоянии. Пациенты с ламивудин­резистентным ВГВ имеют более высокий риск развития последующей резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентнности к ламивудину. Кумулятивная вероятность развивающейся генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в ламивудин-резистентных исследованиях составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. У ламивудин-резистентной группы населения следует часто контролировать вирусологический ответ и проводить необходимое тестирование на резистентность. У пациентов с неоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует пересмотреть схему лечения. Начиная лечение больных с документированной историей ламивудин-резистентности при ВГВ, следует рассмотреть терапию препаратом, содержащим только энтекавир, вместо комбинированного использования энтекавира со вторым антивирусным препаратом (который не разделяет перекрестную резистентность ни с ламивудином, ни с энтекавиром). Ранее существовавшая ламивудин-резистентность при ВГВ характеризуется повышенным риском возникновения резистентности к энтекавиру, независимо от степени заболевания печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и резистентной к ламивудину ВГВ-инфекцией следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром), как более предпочтительный вариант по сравнению с монотерапией энтекавиром. Педиатрические пациенты Более низкая частота вирусологического ответа (ДНК ВГВ <50 МЕ/мл) наблюдалась у детей с исходным уровнем ДНК ВГВ ≥ 8.0 log10 МЕ/мл. Энтекавир должен использоваться у этих пациентов только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность). Поскольку некоторые педиатрические пациенты могут потребовать долгосрочной или даже пожизненной терапии хронического гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущий курс лечения. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени: почечная функция должна быть тщательно оценена до и во время терапии энтекавиром у пациентов, принимающих циклоспорин или такролимус. Пациенты с сопутствующим гепатитом С или D Отсутствуют данные об эффективности энтекавира у пациентов, с сопутствующим гепатитом С или D. Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию Воздействие энтекавира на пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное лечение от ВИЧ, не изучалось. Ограниченный клинический опыт предполагает возможное развитие резистентности к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в случае, если энтекавир используется при инфекции вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших ВААРТ. Лечение энтекавиром не следует использовать для ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов, не получающих ВААРТ. Эффективность энтекавира при терапии ВИЧ не изучена и его применение не рекомендуется. Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией, получающие сопутствующую антиретровирусную терапию Энтекавир был изучен у 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получавших ламивудин-содержащую схему ВААРТ. Нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных ВИЧ с отрицательным HBeAg. Существуют ограниченные сведения о коинфицированных ВИЧ пациентах с низким числом CD4 клеток (<200 клеток/мм3). Общая информация для пациентов Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты. Препарат Энтекавир Вива Фарм содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, абсолютным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Специальные предупреждения Во время беременности Нет адекватных данных о применении энтекавира у беременных. Энтекавир не должен применяться во время беременности за исключением случаев, когда это совершенно необходимо, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Во время лактации Не известно, проникает ли энтекавир в грудное молоко. Во время лечения энтекавиром следует прекратить кормление грудью. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно развитие головокружения, усталости и сонливости.

В инструкции не указано.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном приеме энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими лекарственными средствами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами. Фармакокинетические взаимодействия между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдались. Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP450). Поэтому, появление опосредованных CYP450 лекарственных взаимодействии мало вероятно при одновременном приеме энтекавира. Педиатрические пациенты Лекарственные взаимодействия были изучены только у взрослых.

Срок хранения 3.5 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!