Эрбитукс® раствор 5 мг/мл

Один мл раствора содержит активное вещество – цетуксимаб 5 мг, вспомогательные вещества: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтоватого цвета раствор.

- метастазирующий колоректальный рак, экспрессирующий рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и RAS дикого типа: • в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана • в качестве терапии первой линии в комбинации с режимом FOLFOX • в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана - плоскоклеточный рак органов головы и шеи: • в комбинации с лучевой терапией при местно-распространенном процессе • в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины – при рецидивирующей и/или метастазирующей опухоли

Механизм действия Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1 к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR участвуют в контроле выживаемости клеток, прогрессии клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток, а также клеточных инвазий и метастазирования. Цетуксимаб имеет высокую аффинность к EGFR, которая приблизительно в 5-10 раз выше таковой эндогенных лигандов. В результате цетуксимаб блокирует связывание EGFR с эндогенными лигандами, что приводит к ингибированию функции данного рецептора. Это вызывает интернализацию EGFR, что приводит к снижению его экспрессии. Кроме того, цетуксимаб также направляет цитотоксические иммунные эффекторные клетки на EGFR-экспрессирующие опухолевые клетки (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность ADCC). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER. Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогена RAS, играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов. RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4, приводят к существенной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR. Фармакодинамические эффекты В экспериментах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибировал пролиферацию и индуцировал апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибировал продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокировал миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибировал экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывал снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли. Иммуногенность Продукция антихимерных антител человека (HACA) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции HACA ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры HACA обнаруживались у 3,4 % включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьировало от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте HACA в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция HACA не коррелировала с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба. Колоректальный рак Для иммуногистохимической диагностики экспрессии EGFR в опухоли использовался диагностический тест EGFR pharmDx. Опухоль расценивалась как экспрессирующая EGFR, если определялись окрашенные клетки. Приблизительно у 75 % пациентов с метастазирующим колоректальным раком, прошедших скрининг в рамках клинических исследований, регистрировались опухоли, экспрессирующие EGFR; таким образом, эти пациенты были расценены как пригодные для терапии цетуксимабом. Эффективность и безопасность цетуксимаба у пациентов, опухоли которых не экспрессировали EGFR, не установлены. Результаты исследований свидетельствуют о том, что пациенты с метастазирующим колоректальным раком мутацией RAS характеризуются низкой вероятностью получения пользы от терапии цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба и химиотерапии (в частности, FOLFOX4) при значительном отрицательном влиянии на выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS). Цетуксимаб в монотерапии и в комбинации с химиопрепаратами применялся в рамках пяти рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также нескольких вспомогательных исследований. В пять рандомизированных исследований было в общей сложности включено 3734 пациента с метастазирующим колоректальным раком, у которых определялась экспрессия EGFR, и имевших индекс общего состояния ECOG ≤2. Большинство включенных в исследование пациентов имели индекс общего состояния ECOG ≤1. Во всех исследованиях цетуксимаб использовался, как описано в разделе 4.2. Статус KRAS, как было установлено, является прогностическим фактором эффективности цетуксимаба. Соответствующие данные были получены в четырех из пяти рандомизированных контролируемых исследований (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 и CA225025). Данные о мутациях KRAS имелись у 2072 пациентов. Дополнительные анализы были выполнены в исследовании EMR 62 202-047, в рамках которого также определялись мутации гена RAS (NRAS и KRAS), отличные от KRAS в экзоне 2. Лишь в исследовании EMR 62 202-007 данный анализ был невозможен. Кроме того, цетуксимаб применялся в комбинации с химиотерапией в рамках инициированного исследователем рандомизированного контролируемого исследования III фазы (COIN (COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) – сравнительной оценки непрерывной химиотерапии в комбинации с цетуксимабом и интермиттирующей химиотерапии). В данном исследовании экспрессия EGFR не являлась критерием включения. Образцы опухоли, полученные у приблизительно 81 % пациентов, ретроспективно анализировались на предмет экспрессии KRAS. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией • EMR 62 202-013: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с метастазирующим колоректальным раком, получавшие ранее терапию по поводу метастазирующей стадии заболевания, выполнялось сравнение комбинированной терапии цетуксимабом, иринотеканом, 5-фторурацилом [капельно] и фолиниевой кислотой (FOLFIRI) (599 пациентов) с режимом химиотерапии FOLFIRI (599 пациентов). Доля пациентов, у которых отмечались опухоли, экспрессировавшие KRAS дикого типа, среди всех пациентов, у которых статус KRAS поддавался оценке, составляла 63 %. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — RAS дикого типа — Мутации RAS Цетуксимаб + FOLFIRI (N=178) — FOLFIRI (N=189) — Цетуксимаб + FOLFIRI (N=246) — FOLFIRI (N=214) OS Медиана, месяцы — 28,4 — 20,2 — 16,4 — 17,7 (95 % ДИ) — (24.7, 31.6) — (17.0, 24.5) — (14.9, 18.4) — (15.4, 19.6) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,69 (0.54, 0.88) — 1.05 (0.86, 1.28) Значение р — 0,0024 — 0.6355 PFS Медиана, месяцы — 11.4 — 8,4 — 7,4 — 7,5 (95 % ДИ) — (10.0, 14.6) — (7.4, 9.4) — (6.4, 8.0) — (7.2, 8.5) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0.56 (0.41, 0.76) — 1.10 (0.85, 1.42) Значение р — 0,0002 — 0.4696 ORR % — 66.3 — 38.6 — 31.7 — 36.0 (95 % ДИ) — (58.8, 73.2) — (31.7, 46.0) — (25.9, 37.9) — (29.6, 42.8) Отношение шансов (95 % ДИ) — 3.1145 (2.0279, 4.7835) — 0.8478 (0.5767, 1.2462) Значение р — <0,0001 — 0.3970 ДИ – доверительный интервал; FOLFIRI – комбинация иринотекана, 5-фторурацила (капельно) и фолиевой кислоты; ORR – частота объективного ответа (полного или частичного); OS – общая выживаемость; PFS – выживаемость без прогрессирования заболевания. • EMR 62 202-047: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с метастазирующим колоректальным раком, не получавшие ранее терапию по поводу метастазирующей стадии заболевания, проводилось сравнение комбинированной терапии цетуксимабом, оксалиплатином, 5-фторурацилом (капельно) и фолиниевой кислотой (FOLFOX4) (169 пациентов) с режимом химиотерапии FOLFOX4 (168 пациентов). Доля пациентов, у которых отмечались опухоли, экспрессировавшие KRAS дикого типа, среди всех пациентов, у которых статус KRAS поддавался оценке, составила 57 %. В данном исследовании во всех пригодных для анализа образцах опухолей, экспрессирующих KRAS дикого типа, выполнялась оценка статуса RAS и мутаций, отличных от таковых гена KRAS экзона 2. Популяцию пациентов, экспрессировавших мутантные варианты RAS, составили больные, экспрессировавшие известные мутации KRAS, а также дополнительно идентифицированные мутации RAS. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — RAS дикого типа — Мутации RAS Цетуксимаб + FOLFOX4 (N=38) — FOLFOX4 (N=49) — Цетуксимаб + FOLFOX4 (N=92) — FOLFOX4 (N=75) OS Медиана, месяцы — 19.8 — 17,8 — 13,5 — 17,8 (95 % ДИ) — (16.6, 25.4) — (13.8, 23.9) — (12.1, 17.7) — (15.9, 23.6) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0.94 (0.56, 1.56) — 1.29 (0.91, 1.84) Значение р — 0.8002 — 0.1573 PFS Медиана, месяцы — 12,0 — 5,8 — 5,6 — 7,8 (95 % ДИ) — (5.8, NE) — (4.7, 7.9) — (4.4, 7.5) — (6.7, 9.3) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0.53 (0.27, 1.04) — 1,54 (1.04, 2.29) Значение р — 0.0615 — 0.0309 ORR % — 57.9 — 28.6 — 37.0 — 50.7 (95 % ДИ) — (40.8, 73.7) — (16.6, 43.3) — (27.1, 47.7) — (38.9, 62.4) Отношение шансов (95 % ДИ) — 3.3302 (1.375, 8.172) — 0.580 (0.311, 1.080) Значение р — 0.0084 — 0.0865 ДИ – доверительный интервал; FOLFOX4 – комбинация оксалиплатина, 5-фторурацила (капельно) и фолиевой кислоты; ORR – частота объективного ответа (полного или частичного); OS – общая выживаемость; PFS – выживаемость без прогрессирования заболевания, NE – невозможно оценить. В частности, отмечалось отрицательное влияние добавления цетуксимаба к режиму терапии у пациентов, экспрессировавших мутантные варианты RAS. • COIN: в рамках данного открытого рандомизированного исследования с тремя группами, в которое было включено 2445 пациентов с неоперабельным метастазирующим или местнораспространенным колоректальным раком, которые ранее не получали терапию по поводу метастазирующей стадии заболевания, проводилось сравнение оксалиплатина в комбинации с фторпиримидинами (5фторурацилом [капельно] и фолиниевой кислотой [OxMdG] или капецитабином [XELOX]) в комбинации с цетуксимабом по сравнению с тем же режимом химиотерапии. Представители третьей группы терапии получали интермиттирующей режим терапии OxMdG или XELOX без цетуксимаба. Данные по режиму XELOX в третьей группе терапии не представлены. Образцы опухолей у приблизительно 81 % пациентов анализировались ретроспективно на предмет экспрессии KRAS, из которых 55 % экспрессировали дикий тип KRAS. Из них 362 пациента получали цетуксимаб в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами (117 – OxMdG, и 245 – XELOX), и 367 – только оксалиплатин в комбинации с фторпиримидинами (127 – OxMdG, и 240 – XELOX). Из больных, экспрессировавших мутации KRAS, 297 пациентов получали цетуксимаб в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами (101 – OxMdG, и 196 – XELOX) и 268 – только оксалиплатин в комбинации с фторпиримидинами (78 – OxMdG, и 190 – XELOX). Данные по эффективности режима OxMdG, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — KRAS дикого типа — Мутации KRAS Цетуксимаб + OxMdG (N=117) — OxMdG (N=127) — Цетуксимаб + OxMdG (N=101) — OxMdG (N=78) OS Медиана, месяцы — 16,3 — 18,2 — 13,1 — 14,6 (95 % ДИ) — (10,3 – 32,2) — (9,8 – 27,5) — (8,0; 23,9) — (9,5; 22,0) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,93 (0,72 – 1,19) — 0,99 (0,75 – 1,30) Значение р — 0,617 — 0,931 PFS Медиана, месяцы — 9,0 — 9,2 — 6,8 — 8,5 (95 % ДИ) — (5,8 – 15,5) — (5,8 – 12,7) — (5,0; 10,7) — (3,4; 10,8) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,77 (0,59 – 1,01) — 1,05 (0,77 – 1,41) Значение р — 0,056 — 0,78 ORR % — 68 — 59 — 47 — 51 (95 % ДИ) — (58 – 76) — (50 – 68) — (37; 57) — (40; 63) Отношение шансов (95 % ДИ) — 1,44 (0,85 – 2,43) — 0,83 (0,46 – 1,49) Значение р — 0,171 — 0,529 ДИ – доверительный интервал; OxMdG – оксалиплатин + 5-фторурацил (капельно)/фолиевая кислота, OS – общая выживаемость; PFS – выживаемость без прогрессирования заболевания. При анализе конечных точек, имеющих отношение к временным показателям, тенденций, свидетельствовавших о клинической пользе комбинирования цетуксимаба с режимом XELOX, не отмечалось. Кроме того, в группе цетуксимаба регистрировалась значительная частота снижения дозы капецитабина или оксалиплатина и удлинения интервалов между циклами вследствие более высокой частоты диареи. Более того, достоверно меньшее количество пациентов, получавших цетуксимаб, получали терапию второй линией. FIRE-3 (комбинация цетуксимаба первой линии с FOLFIRI): исследование FIRE-3 представляло собой многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, в котором изучались непосредственные комбинации 5-ФУ, фолиевой кислоты и иринотекана (FOLFIRI) в сочетании либо с цетуксимабом, либо с бевацизумабом. у пациентов с метастатическим колоректальным раком дикого типа (мКРР) экзона 2 KRAS. Статус RAS можно было оценить в образцах опухолей 407 пациентов с экзоном 2 KRAS дикого типа, что составляет 69% от общей популяции пациентов с экзоном 2 KRAS дикого типа (592 пациента). Из них 342 пациента имели опухоли RAS дикого типа. тогда как мутации RAS были выявлены у 65 пациентов. Популяция мутантов RAS включает этих 65 пациентов вместе со 113 пациентами с мутантными опухолями экзона 2 KRAS, которых лечили до того, как набор в исследование был ограничен пациентами с мКРР дикого типа с экзоном 2 KRAS. Данные об эффективности, полученные в этом исследовании, представлены в таблице ниже: Показатель — RAS дикого типа — Мутации RAS Цетуксимаб + FOLFIRI (N= 171) — Бевацизумаб+ FOLFIRI (N= 171) — Цетуксимаб + FOLFIRI (N=92) — Бевацизумаб+ FOLFIRI (N=86) OS Медиана, месяцы — 33.1 — 25.6 — 20.3 — 20.6 (95 % ДИ) — (24.5, 39.4) — (22.7, 28.6) — (16.4,23.4) — (17.0, 26.7) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0.70 (0.53, 0.92) — 1.09 (0.78, 1.52) Значение р — 0.011 — 0.60 PFS Медиана, месяцы — 10.4 — 10.2 — 7.5 — 10.1 (95 % ДИ) — (9.5, 12.2) — (9.3, 11.5) — (6.1, 9.0) — (8.9, 12.2) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0.93 (0.74, 1.17) — 1.31 (0.96, 1.78) Значение р — 0.54 — 0.085 ORR % — 65.5 — 59.6 — 38.0 — 51.2 (95 % ДИ) — (57.9, 72.6) — (51.9, 67.1) — (28.1, 48.8) — (40.1, 62.1) Отношение шансов (95 % ДИ) — 1.28 (0.83, 1.99) — 0.59 (0.32, 1.06) Значение р — 0.32 — 0. 097 ДИ = доверительный интервал, FOLFIRI = иринотекан плюс инфузионный 5-ФУ/ФА, ЧОО = частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), ОС = общая выживаемость, ВБП = выживаемость без прогрессирования В популяции KRAS дикого типа в исследовании CALGB/SWOG 80405 (n=1137) превосходство комбинации цетуксимаба в комбинации с химиотерапией над бевацизумабом в комбинации с химиотерапией не было продемонстрировано на основании промежуточного анализа. Для надлежащей оценки этих данных требуется анализ популяции RAS дикого типа. • CA225006: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с метастазирующим колоректальным раком, изначально получавшие комбинированную терапию оксалиплатином и фторпиримидином по поводу метастазирующей стадии заболевания, выполнялось сравнение комбинации цетуксимаба с иринотеканом (648 пациентов) и иринотекана в монотерапии (650 пациентов). После прогрессирования заболевания терапия EGFR-таргетными средствами была начата у 50 % пациентов, изначально получавших иринотекан в монотерапии. В общей популяции, вне зависимости от статуса KRAS, были получены следующие результаты применения комбинации цетуксимаба и иринотекана (у 648 пациентов) по сравнению с иринотеканом в монотерапии (у 650 пациентов): медиана общей выживаемости (OS): 10,71 по сравнению с 9,99 месяцев (ОР: 0,98); медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS): 4,0 по сравнению с 2,6 месяца (ОР: 0,69); частота объективного ответа (ORR): 16,4 % по сравнению с 4,2 %. Образцы опухоли были доступны для анализа статуса KRAS лишь у 23 % пациентов (300 из 1298). Среди пациентов, проанализированных на предмет статуса KRAS, 64 % (192) экспрессировали KRAS дикого типа, и 108 – мутации KRAS. На основании этих данных, а также ввиду того, что независимого анализа данных лучевых исследований не проводилось, результаты, имеющие отношение к мутационному статусу, были расценены как не поддающиеся интерпретации. • EMR 62 202-007: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с метастазирующим колоректальным раком, у которых было констатировано отсутствие эффекта терапии на основе иринотекана по поводу метастазирующей стадии заболевания, применявшегося в качестве последней линии терапии перед включением в исследование, проводилось сравнение комбинации цетуксимаба и иринотекана (у 218 пациентов) с цетуксимабом в монотерапии (111 пациентов). Было показано, что комбинирование цетуксимаба с иринотеканом, по сравнению с монотерапией цетуксимабом, обеспечивало снижение общего риска прогрессирования заболевания на 46 % и достоверно повышало частоту объективного ответа. В рамках данного рандомизированного исследования улучшение общей выживаемости не достигло уровня статистической достоверности; однако в процессе наблюдения приблизительно 50 % пациентов группы монотерапии цетуксимабом получали комбинацию цетуксимаба и иринотекана после прогрессирования заболевания, что могло оказать влияние на оценку общей выживаемости. Цетуксимаб в монотерапии • CA225025: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с метастазирующим колоректальным раком, получавшие ранее терапию на основе препаратов оксалиплатина, иринотекана или фторпиримидинов по поводу метастазирующей стадии заболевания, проводилось сравнение цетуксимаба в монотерапии и наилучшей симптоматической терапии (BSC) (287 пациентов) с наилучшей симптоматической терапией без цетуксимаба (285 пациентов). Доля пациентов с опухолями, экспрессирующими KRAS дикого типа, составила 58%. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — KRAS дикого типа — Мутации KRAS Цетуксимаб + BSC (N=117) — BSC (N=113) — Цетуксимаб + BSC (N=81) — BSC (N=83) OS Медиана, месяцы — 9,5 — 4,8 — 4,5 — 4.6 (95 % ДИ) — (7,7 – 10,3) — (4,2, 5,5) — (3,8; 5,6) — (3,6; 5,5) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,552 (0,408 – 0,748) — 0,990 (0,705, 1,389) Значение р — <0,0001 — 0,9522 PFS Медиана, месяцы — 3,7 — 1,9 — 1,8 — 1,8 (95 % ДИ) — (3,1 – 5,1) — (1,8, 2,0) — (1,7; 1,8) — (1,7; 1,8) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,401 (0,299 – 0,536) — 1,002 (0,732, 1,371) Значение р — <0,0001 — 0,9895 ORR % — 12,8 — 0 — 1,2 — 0 (95 % ДИ) — (7,4 – 20,3) — (-) — (0,0; 6,7) — (-) Значение р — <0,001 — 0,314 BSC – наилучшая симптоматическая терапия, ДИ – доверительный интервал; ORR – частота объективного ответа (полного или частичного); OS – общая выживаемость; PFS – выживаемость без прогрессирования заболевания Плоскоклеточный рак органов головы и шеи Иммуногистохимическая оценка экспрессии EGFR не выполнялась, поскольку >90 % случаев плоскоклеточного рака органов головы и шеи характеризуются экспрессией EGFR. Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией при местнораспространенных опухолях • EMR 62 202-006: в рамках данного рандомизированного исследования проводилась сравнительная оценка комбинирования цетуксимаба с лучевой терапией (у 211 пациентов) с проведением лучевой терапии без цетуксимаба (у 213 пациентов) у больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком органов головы и шеи. Терапию цетуксимабом начинали за 1 неделю до начала лучевой терапии и проводили в дозах, указанных в разделе 4.2., до завершения лучевой терапии. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — Лучевая терапия + цетуксимаб — Только лучевая терапия (N=211) — (N=213) Локорегионарный контроль Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 24,4 — (15,7 – 45,1) — 14,9 — (11,8; 19,9) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,68 (0,52 – 0,89) Значение р — 0,005 OS Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 49,0 — (32,8 – 69,5+) — 29,3 — (20,6; 41,4) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,73 (0,56 – 0,95) Значение р — 0,018 Медиана наблюдения, месяцы — 60,0 — 60,1 1-летняя OS, % (95 % ДИ) — 77,6 (71,4 – 82,7) — 73,8 (67,3 – 79,2) 2-летняя OS, % (95 % ДИ) — 62,2 (55,2 – 68,4) — 55,2 (48,2 – 61,7) 3-летняя OS, % (95 % ДИ) — 54,7 (47,7 – 61,2) — 45,2 (38,3 – 51,9) 5-летняя OS, % (95 % ДИ) — 45,6 (38,5 – 52,4) — 36,4 (29,7 – 43,1) ДИ – доверительный интервал; OS – общая выживаемость; '+' – верхняя граница на момент завершения сбора данных не достигнута. У пациентов, характеризовавшихся относительно благоприятным прогнозом, в соответствии со стадией опухолевого процесса, индексом общего состояния Карновского (KPS) и возрастом, польза добавления цетуксимаба к лучевой терапии была более выраженной. Клинической пользы такой терапии у больных, имевших KPS ≤80, в возрасте ≥65 лет, не было продемонстрировано. Комбинирование цетуксимаба с химиолучевой терапией до сих пор адекватно не исследовалось. Таким образом, отношение потенциальной пользы и возможного риска такого лечения до сих пор не определено. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивных и/или метастазирующих злокачественных новообразованиях • EMR 62 202-002: в рамках данного рандомизированного исследования, в которое включались пациенты с рецидивным и/или метастазирующим плоскоклеточным раком органов головы и шеи, не получавшие ранее химиотерапию по поводу данного заболевания, проводилась оценка комбинирования цетуксимаба и цисплатина либо карбоплатина с 5-фторурацилом (капельно) (у 222 пациентов) с тем же режимом химиотерапии без цетуксимаба (у 220 пациентов). Терапию цетуксимабом проводили в течение до 6 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, затем цетуксимаб применялся в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в представленной ниже таблице. Показатель — Цетуксимаб + CTX — CTX (N=222) — (N=220) OS Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 10,1 (8,6 – 11,2) — 7,4 (6,4 – 8,3) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,797 (0,644 – 0,986) Значение р — 0,0362 PFS Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 5,6 (5,0 – 6,0) — 3,3 (2,9 – 4,3) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,538 (0,431 – 0,672) Значение р — <0,0001 ORR % (95 % ДИ) — 35,6 (29,3 – 42,3) — 19,5 (14,5 – 25,4) Значение р — 0,0001 ДИ – доверительный интервал; CTX – химиотерапия на основе препаратов платины; ORR – частота объективного ответа, OS – общая выживаемость; PFS – выживаемость без прогрессирования заболевания. У пациентов, характеризующихся относительно благоприятным прогнозом, в соответствии со стадией опухолевого процесса, индексом общего состояния Карновского (KPS) и возрастом, польза добавления цетуксимаба к химиотерапии на основе препаратов платины была более выраженной. В противоположность результатам оценки выживаемости без прогрессирования заболевания, улучшения общей выживаемости у больных, имевших KPS ≤80, в возрасте ≥65 лет не регистрировалось. Применение у детей Европейское агентство по оценке лекарственных средств разрешило не предоставлять результаты исследования цетуксимаба во всех субпопуляциях пациентов детского возраста при аденокарциноме ободочной и прямой кишки, а также раке ротоглотки, гортани и полости носа (кроме рака носоглотки и лимфоэпителиомы – см. раздел 4.2). Клиническая эффективность и безопасность Не применимо.

Режим дозирования Эрбитукс® должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Эрбитукс® вводится внутривенно с максимальной скоростью инфузии не более 10 мг/мин. Перед первой инфузией препарата пациенты должны получить премедикацию антигистаминными средствами и кортикостероидными препаратами не менее, чем за 1 час до введения цетуксимаба. Премедикация рекомендуется также при всех последующих инфузиях. При всех показаниях Эрбитукс® вводится 1 раз в неделю. Начальная доза препарата составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. Все последующие еженедельные дозы составляют 250 мг цетуксимаба на 1 м2. Начальная доза вводится медленно, и скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Длительность первой инфузии препарата – не менее 120 минут. В последующем продолжительность еженедельных введений – до 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин. Колоректальный рак У пациентов с метастазирующим колоректальным раком цетуксимаб применяется в комбинации с химиопрепаратами или в монотерапии. Наличие экспрессии RAS дикого типа (KRAS и NRAS) необходимо подтвердить до начала терапии препаратом Эрбитукс®. Препараты при комбинированной химиотерапии не должны вводиться ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба. Рекомендуется продолжение терапии цетуксимабом до прогрессирования фонового заболевания. Плоскоклеточный рак головы и шеи У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком органов головы и шеи цетуксимаб применяется в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию цетуксимабом за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжать до завершения лучевой терапии. У пациентов с рецидивным и/или метастазирующим плоскоклеточным раком органов головы и шеи цетуксимаб применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины; затем проводится поддерживающая терапия цетуксимабом до прогрессирования заболевания. Не допускается введения химиопрепаратов ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба. Рекомендации по корректировке дозового режима При развитии кожных реакций ≥ 3 степени токсичности, согласно классификации Национального Института Рака США (общие критерии токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)), применение препарата Эрбитукс® необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только при 2 степени кожных реакций. Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозы препарата. При развитии второго и третьего эпизодов выраженных кожных реакций необходимо вновь временно прекратить терапию цетуксимабом. Возобновление терапии возможно только в сниженной дозе (200 мг/м2 – после второго эпизода и 150 мг/м2 – после третьего эпизода) после разрешения реакций до 2 степени выраженности. При развитии четвертого эпизода тяжелой кожной реакции или при отсутствии разрешения до 2 степени выраженности, в течение периода временного прекращения терапии, необходимо полностью отменить цетуксимаб. Инструкция по использованию Эрбитукс® водится внутривенно, с помощью инфузионной помпы, инфузионной системы или шприцевой помпы. Для введения препарата необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которая должна быть промыта стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) в конце инфузии. Эрбитукс®, раствор для инфузий 5 мг/мл совместим с: инфузионными пакетами из полиэтилена (ПЭ), этилвинилацетата (ЭВА) и поливинилхлорида (ПВХ), инфузионными наборами из полиэтилена (ПЭ), полиуретана (ПУ), этилвинилацетата (ЭВА), полиолефинового термопластика (ПТП) и поливинилхлорида (ПВХ), шприцами и шприцевыми помпами из полипропилена (ПП). Эрбитукс® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами при введении. Эрбитукс® 5 мг/мл должен быть приготовлен следующим образом: Применение с помощью инфузионной помпы или инфузионной системы (после разведения стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%)): используют инфузионный пакет соответствующего объема, заполненный стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%). Рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Удаляют соответствующий объем раствора натрия хлорида из инфузионного пакета, используя соответствующий стерильный шприц и подходящую иглу. Берут соответствующий стерильный шприц, к нему присоединяют подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Препарат Эрбитукс® переносят в приготовленный инфузионный пакет. Данную процедуру повторяют до достижения рассчитанного объема. Пакет соединяют с инфузионной системой, заполняют ее разведенным раствором препарата Эрбитукс® перед началом инфузии. Необходимо использовать инфузионную систему или инфузионную помпу для введения данного препарата. Устанавливают и контролируют скорость введения. Применение с помощью инфузионной помпы или инфузионной системы (неразведенный раствор). Рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Далее берут соответствующий стерильный шприц (минимальный объем 50 мл), присоединяют к нему подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Препарат Эрбитукс® переносят в стерильный контейнер или пакет. Данную процедуру повторяют до достижения рассчитанного объема. Пакет присоединяют к инфузионной системе, заполняют ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Устанавливают и контролируют скорость введения. Применение с помощью шприцевой помпы. Рассчитывают необходимый объем препарата Эрбитукс®. Далее берут соответствующий стерильный шприц, к нему присоединяют подходящую иглу. Производят забор необходимого объема препарата Эрбитукс® из флакона. Иглу отсоединяют, шприц устанавливают в шприцевую помпу. Инфузионную систему присоединяют к шприцу, устанавливают и контролируют скорость введения в соответствии с рекомендациями. Инфузию начинают после заполнения инфузионной системы препаратом Эрбитукс® или стерильным раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%). При необходимости, данную процедуру повторяют до введения рассчитанного объема. Эрбитукс® не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических средств, в связи, с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат как можно быстрее после вскрытия флакона, срок хранения препарата не должен превышать 24 часа после вскрытия при температуре от 2С до 8С. Метод и путь введения Эрбитукс® вводится внутривенно. Частота применения с указанием времени приема Не применимо Указание на наличие риска симптомов отмены Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 • применение препарата Эрбитукс® в комбинации с оксалиплатин-содержащей химиотерапией у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР) с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена)

Побочные действия препарата систематизированы в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (не поддающиеся оценке по доступным данным). Нарушения со стороны центральной нервной системы Часто • головная боль Частота неизвестна • асептический менингит Нарушения со стороны зрительных органов Часто • конъюнктивит Нечасто • блефарит, кератит Нарушения со стороны сосудов Нечасто • тромбоз глубоких вен Респираторные, торакальные и средостенные расстройства Нечасто • легочная эмболия Редко • интерстициальное заболевание легких, с возможным летальным исходом Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто • диарея, тошнота, рвота Нарушения со стороны печени Очень часто • повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто • кожные реакции Очень редко • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна • суперинфекция кожных поражений Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто • гипомагниемия Часто • дегидратация, в том числе в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто • инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести, мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозит может привести к эпистаксису (носовому кровотечению) Часто • тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу, утомляемость При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» «Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

В настоящее время существует ограниченный опыт применения однократных доз, превышающих 400 мг/м2 площади поверхности тела или еженедельного применения доз, превышающих 250 мг/м2 площади поверхности тела.

Эрбитукс® должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. В процессе инфузии и в течение, по крайней мере, 1 часа после ее завершения, следует проводить тщательный мониторинг пациентов. Необходимо наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции У пациентов на фоне лечения цетуксимабом могут возникать тяжелые инфузионные реакции, в том числе анафилактические реакции, в редких случаях с летальным исходом. Развитие тяжелой инфузионной реакции требует немедленной и полной отмены цетуксимаба, а также может потребовать проведения реанимационных мероприятий. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по природе или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы могут появиться во время первой инфузии и длиться до нескольких часов после или во время последующих инфузий. Рекомендуется информировать пациентов о возможности отсроченного развития таких реакций и инструктировать их о необходимости обратиться к врачу при развитии симптомов инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания. В редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца. Анафилактические реакции могут развиться уже в течение нескольких минут при первой инфузии, например, в связи с ранее сформированными антителами IgE (иммуноглобулин Е), дающими перекрестную реакцию с цетуксимабом. Эти реакции обычно связаны с бронхоспазмом и крапивницей и могут возникать, несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно увеличивается у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе на красное мясо или укус клещей, или с положительными результатами тестирования на антитела IgE, дающими перекрестную реакцию с цетуксимабом (α-1-3-галактоза). Для таких больных цетуксимаб должен вводиться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, в том числе альтернативных методов лечения и только под пристальным наблюдением хорошо обученного персонала и наличии оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Первую дозу следует вводить медленно, при этом скорость не должна превышать 5 мг/мин. Мониторинг за жизненно важными показателями должен проводиться в течение, как минимум, 2 часов. В случае возникновения инфузионной реакции в течение первых 15 минут после начала введения препарата, инфузию следует прекратить. Должна быть проведена тщательная оценка соотношения пользы и риска, принимая во внимание возможность того, что пациент может иметь ранее сформированные антитела IgE до последующей инфузии. Если инфузионная реакция возникает позже во время инфузии или при последующей инфузии, дальнейший контроль будет зависеть от тяжести реакции: а) Степень 1: — продолжайте медленную инфузию препарата под строгим наблюдением врача б) Степень 2: — продолжайте медленную инфузию препарата и незамедлительно проведите лечение симптомов в) Степень 3 и 4 — немедленно прекратите инфузию препарата и приступите к лечению симптомов. Дальнейшее использование цетуксимаба должно быть прекращено Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), как правило, происходит в течение первого часа после инфузии и реже ассоциируется с бронхоспазмом и крапивницей. СВЦ является наиболее тяжелой реакцией при первой инфузии. Реакции легкой или умеренной степени, связанные с инфузией препарата, включают такие симптомы, как: лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые можно наблюдать при первой инфузии цетуксимаба. Если у пациента появляются симптомы инфузионной реакции легкой или умеренной степени, скорость инфузии может быть уменьшена. В таких случаях рекомендуется сохранять эту низкую скорость во время всех последующих инфузий. Требуется тщательный мониторинг пациентов, особенно во время первого применения препарата. Рекомендуется уделять особое внимание пациентам, имеющим тяжелое общее состояние и страдающим сердечно-легочными заболеваниями. Нарушения со стороны дыхательной системы Среди пациентов японской национальности отмечены случаи развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в том числе со смертельным исходом. Такие сопутствующие факторы, как химиотерапия, которая проводилась в связи с ИЗЛ, и ранее выявленные легочные заболевания ухудшают прогноз и увеличивают риск летальных исходов. За такими пациентами должно осуществляться тщательное наблюдение. В случае появления симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) либо рентгенологических признаков ИЗЛ, необходимо провести срочное диагностическое обследование. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких необходимо отменить цетуксимаб и начать соответствующую терапию. Кожные реакции Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут протекать в тяжелой форме, особенно при проведении комбинированной терапии. В этом случае возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериальных), о чем свидетельствуют случаи стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса, в некоторых случаях приводившие к летальному исходу. Кожные реакции наблюдаются очень часто и могут потребовать временного или полного прекращения терапии. Согласно клиническим руководствам следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении пероральных тетрациклинов (в течение 6–8 недель) и местном применении 1% крема гидрокоортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли наружные препараты кортикостероидов средней или высокой активности, а также тетрациклины внутрь. Нарушения электролитного баланса Часто отмечается прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови, что может приводить к развитию тяжелой гипомагниемии. Данное состояние обратимо после отмены цетуксимаба. Кроме того, возможно развитие гипокалиемии как осложнения диареи. Также возможно развитие гипокальциемии; при применении препарата в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты тяжелой гипокальциемии. Оценка концентрации электролитов в сыворотке крови рекомендуется до начала терапии цетуксимабом и периодически в течение терапии. Рекомендуется также проведение соответствующей электролитной поддержки по клиническим показаниям. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака органов головы и шеи и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и, в некоторых случаях, фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных препаратов, например, фторпиримидинов. Пациенты с колоректальным раком с мутантным типом генов RAS Эрбитукс® не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус генов RAS не определен. Полученные данные свидетельствуют об отрицательном отношении потенциальной пользы к возможному риску препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с препаратами на основе оксалиплатина. Пациенты с метастазирующим колоректальным раком с мутантным типом генов RAS характеризуются весьма низкой вероятностью получения пользы от терапии цетуксимабом или комбинации цетуксимаба и химиотерапии (в частности, FOLFOX4) при значительном отрицательном влиянии на выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS). Аналогичные данные были получены при комбинировании цетуксимаба с режимом химиотерапии XELOX, использовавшимся в сочетании с бевацизумабом (CAIRO2). Однако, не было продемонстрировано положительного влияния на PFS и общую выживаемость (OS) и у пациентов, экспрессирующих KRAS дикого типа. Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения Пациенты, получающие цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, составляют группу повышенного риска выраженной нейтропении, которая, в свою очередь, может приводить к развитию инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов, в особенности тех, у которых отмечаются поражения кожи, мукозит или диарея, способные приводить к развитию инфекции. Нарушения со стороны органа зрения Пациенты, у которых отмечается развитие признаков и симптомов, свидетельствующих о кератите, должны быть в экстренном порядке направлены к офтальмологу. В случае постановки диагноза кератита необходимо тщательно взвесить отношение потенциальной пользы и возможного риска продолжения терапии. Цетуксимаб должен применяться с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъявления роговицы. Важно При использовании препарата Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов. Специальные предупреждения Эрбитукс® должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. В процессе инфузии и в течение, по крайней мере, 1 часа после ее завершения, следует проводить тщательный мониторинг пациентов. Необходимо наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции У пациентов на фоне лечения цетуксимабом могут возникать тяжелые инфузионные реакции, в том числе анафилактические реакции, в редких случаях с летальным исходом. Развитие тяжелой инфузионной реакции требует немедленной и полной отмены цетуксимаба, а также может потребовать проведения реанимационных мероприятий. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по природе или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы могут появиться во время первой инфузии и длиться до нескольких часов после или во время последующих инфузий. Рекомендуется информировать пациентов о возможности отсроченного развития таких реакций и инструктировать их о необходимости обратиться к врачу при развитии симптомов инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания. В редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца. Анафилактические реакции могут развиться уже в течение нескольких минут при первой инфузии, например, в связи с ранее сформированными антителами IgE (иммуноглобулин Е), дающими перекрестную реакцию с цетуксимабом. Эти реакции обычно связаны с бронхоспазмом и крапивницей и могут возникать, несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно увеличивается у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе на красное мясо или укус клещей, или с положительными результатами тестирования на антитела IgE, дающими перекрестную реакцию с цетуксимабом (α-1-3-галактоза). Для таких больных цетуксимаб должен вводиться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, в том числе альтернативных методов лечения и только под пристальным наблюдением хорошо обученного персонала и наличии оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Первую дозу следует вводить медленно, при этом скорость не должна превышать 5 мг/мин. Мониторинг за жизненно важными показателями должен проводиться в течение, как минимум, 2 часов. В случае возникновения инфузионной реакции в течение первых 15 минут после начала введения препарата, инфузию следует прекратить. Должна быть проведена тщательная оценка соотношения пользы и риска, принимая во внимание возможность того, что пациент может иметь ранее сформированные антитела IgE до последующей инфузии. Если инфузионная реакция возникает позже во время инфузии или при последующей инфузии, дальнейший контроль будет зависеть от тяжести реакции: а) Степень 1: — продолжайте медленную инфузию препарата под строгим наблюдением врача б) Степень 2: — продолжайте медленную инфузию препарата и незамедлительно проведите лечение симптомов в) Степень 3 и 4 — немедленно прекратите инфузию препарата и приступите к лечению симптомов. Дальнейшее использование цетуксимаба должно быть прекращено Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), как правило, происходит в течение первого часа после инфузии и реже ассоциируется с бронхоспазмом и крапивницей. СВЦ является наиболее тяжелой реакцией при первой инфузии. Реакции легкой или умеренной степени, связанные с инфузией препарата, включают такие симптомы, как: лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые можно наблюдать при первой инфузии цетуксимаба. Если у пациента появляются симптомы инфузионной реакции легкой или умеренной степени, скорость инфузии может быть уменьшена. В таких случаях рекомендуется сохранять эту низкую скорость во время всех последующих инфузий. Требуется тщательный мониторинг пациентов, особенно во время первого применения препарата. Рекомендуется уделять особое внимание пациентам, имеющим тяжелое общее состояние и страдающим сердечно-легочными заболеваниями. Нарушения со стороны дыхательной системы Среди пациентов японской национальности отмечены случаи развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в том числе со смертельным исходом. Такие сопутствующие факторы, как химиотерапия, которая проводилась в связи с ИЗЛ, и ранее выявленные легочные заболевания ухудшают прогноз и увеличивают риск летальных исходов. За такими пациентами должно осуществляться тщательное наблюдение. В случае появления симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) либо рентгенологических признаков ИЗЛ, необходимо провести срочное диагностическое обследование. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких необходимо отменить цетуксимаб и начать соответствующую терапию. Кожные реакции Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут протекать в тяжелой форме, особенно при проведении комбинированной терапии. В этом случае возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериальных), о чем свидетельствуют случаи стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса, в некоторых случаях приводившие к летальному исходу. Кожные реакции наблюдаются очень часто и могут потребовать временного или полного прекращения терапии. Согласно клиническим руководствам следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении пероральных тетрациклинов (в течение 6–8 недель) и местном применении 1% крема гидрокоортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли наружные препараты кортикостероидов средней или высокой активности, а также тетрациклины внутрь. Нарушения электролитного баланса Часто отмечается прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови, что может приводить к развитию тяжелой гипомагниемии. Данное состояние обратимо после отмены цетуксимаба. Кроме того, возможно развитие гипокалиемии как осложнения диареи. Также возможно развитие гипокальциемии; при применении препарата в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты тяжелой гипокальциемии. Оценка концентрации электролитов в сыворотке крови рекомендуется до начала терапии цетуксимабом и периодически в течение терапии. Рекомендуется также проведение соответствующей электролитной поддержки по клиническим показаниям. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака органов головы и шеи и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и, в некоторых случаях, фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных препаратов, например, фторпиримидинов. Пациенты с колоректальным раком с мутантным типом генов RAS Эрбитукс® не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус генов RAS не определен. Полученные данные свидетельствуют об отрицательном отношении потенциальной пользы к возможному риску препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с препаратами на основе оксалиплатина. Пациенты с метастазирующим колоректальным раком с мутантным типом генов RAS характеризуются весьма низкой вероятностью получения пользы от терапии цетуксимабом или комбинации цетуксимаба и химиотерапии (в частности, FOLFOX4) при значительном отрицательном влиянии на выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS). Аналогичные данные были получены при комбинировании цетуксимаба с режимом химиотерапии XELOX, использовавшимся в сочетании с бевацизумабом (CAIRO2). Однако, не было продемонстрировано положительного влияния на PFS и общую выживаемость (OS) и у пациентов, экспрессирующих KRAS дикого типа. Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения Пациенты, получающие цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, составляют группу повышенного риска выраженной нейтропении, которая, в свою очередь, может приводить к развитию инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов, в особенности тех, у которых отмечаются поражения кожи, мукозит или диарея, способные приводить к развитию инфекции. Нарушения со стороны органа зрения Пациенты, у которых отмечается развитие признаков и симптомов, свидетельствующих о кератите, должны быть в экстренном порядке направлены к офтальмологу. В случае постановки диагноза кератита необходимо тщательно взвесить отношение потенциальной пользы и возможного риска продолжения терапии. Цетуксимаб должен применяться с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъявления роговицы. Особые популяции При применении препарата у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, однако опыт применения у лиц в возрасте 75 лет и старше ограничен. Важно При использовании препарата Эрбитукс® в комбинации с химиотерапией необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

EGFR участвует в развитии плода. Известно, что цетуксимаб проникает через плацентарный барьер. Назначать препарат Эрбитукс® можно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода. Период лактации Не рекомендуется применение препарата Эрбитукс® в период лактации, а также не рекомендовано кормление грудью в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата, так как неизвестно, выделяется ли цетуксимаб с грудным молоком.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или нейтропении, что, в свою очередь, может приводить к повышению частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины. При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), по сравнению с монотерапией фторпиримидинами. Комбинирование цетуксимаба с иринотеканом (при однократном введении в дозе 350 мг/м2) не приводит к изменению параметров фармакокинетики цетуксимаба. Аналогичным образом, не было зарегистрировано изменения параметров фармакокинетики иринотекана при таком комбинировании. Отсутствуют данные по совместимости одновременного применения препарата Эрбитукс® с другими лекарственными препаратами. При применении препарата в комбинации с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) возможно повышение частоты выраженной диареи.

Срок хранения 4 года. В случае вскрытия флакона препарат хранят в течение 24 ч при температуре от 2 °С до 8°С. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре от 2С до 8С. Хранить в недоступном для детей месте!