Эториакс® таблетки 120 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество - эторикоксиб 30 мг, 60 мг, 90 мг или 120 мг вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, натрия стеарил фумарат, кремния диоксид коллоидный безводный пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол 3000, тальк, железа оксид желтый Е172 (для дозировки 60 мг), железа оксид красный Е172 (для дозировки 90 мг и 120 мг) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета и с фаской (для дозировки 30 мг). Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой слегка коричневато-желтого цвета, с фаской и с гравировкой «60» на одной стороне (для дозировки 60 мг). Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с фаской и с гравировкой «90» на одной стороне (для дозировки 90 мг). Таблетки круглой формы, со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с фаской и с риской на одной стороне (для дозировки 120 мг).

Эториакс® показан к применению у взрослых и подростков старше 16 лет для симптоматической терапии остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом. Эториакс® показан к применению у взрослых и подростков старше 16 лет для краткосрочного лечения умеренной боли после стоматологических операций. Решение о применении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть обосновано с учетом общих рисков для каждого конкретного пациента.

Механизм действия Эторикоксиб для приема внутрь, является селективным ингибитором ЦОГ-2 при применении в пределах клинического диапазона доз. В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в сутки обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в сутки (с использованием сходных методов оценки) продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в сутки обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозу 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследованиях, оценивающих дозу 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки были более эффективными, чем плацебо. Доза 90 мг превосходила дозу 60 мг при общей оценке боли пациента (визуальная аналоговая шкала 0-100 мм) со средним улучшением -2,71 мм (95% ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм). У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита, эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в сутки в течение всего периода лечения продолжительностью 8 дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в сутки. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения. У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в сутки обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки продемонстрировал аналогичную эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. Среди пациентов с недостаточным ответом на лечение, принимавших 60 мг в сутки в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг в сутки продемонстрировало улучшение по показателю интенсивности боли в спине (визуально-аналоговая шкала 0-100 мм) по сравнению с терапией с продолжающимся приемом дозы 60 мг в сутки со средним улучшением -2,70 мм (95% ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм). В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг применяли один раз в сутки в течение до трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью (при исходной оценке) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг продемонстрировал анальгетический эффект, аналогичный эффекту при приеме ибупрофена в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0 ,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р<0,001) и плацебо (6,84, Р<0,001), согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов в качестве препарата экстренной помощи после приема препарата, составила 40,8% для эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% для ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7% для комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2% в группе плацебо. В этом исследовании средний показатель начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема. Безопасность Международная программа исследований эторикоксиба и диклофенака в длительной терапии артритов (MEDAL) Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGEII и EDGE. Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась на основании конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений. В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта при применении эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при (ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки, в среднем, в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки или диклофенак в дозе 150 мг в сутки, в среднем, в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца). В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение, в среднем, в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев до включения в исследование. В исследованиях разрешалось применение гастропротекторов и низких доз аспирина. Общая безопасность Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления наиболее часто наблюдались при применении эторикоксиба, чем при применении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при применении диклофенака, чем при применении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при применении эторикоксиба, чем при применении диклофенака. Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы Частота подтвержденных серьезных тромботических нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг). Таблица 2: Показатели подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (объединенная программа MEDAL) Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет — Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет — Сравнение между группами лечения Частота† (95% ДИ) — Частота† (95% ДИ) — Относительный риск (95% ДИ) Подтвержденные тромботические серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления PP — 1,24 (1,11, 1,38) — 1,30 (1,17, 1,45) — 0,95 (0,81, 1,11) ITT — 1,25 (1,14, 1,36) — 1,19 (1,08, 1,30) — 1,05 (0,93, 1,19) Подтвержденные побочные действия со стороны сердца PP — 0,71 (0,61, 0,82) — 0,78 (0,68, 0,90) — 0,90 (0,74, 1,10) ITT — 0,69 (0,61, 0,78) — 0,70 (0,62, 0,79) — 0,99 (0,84, 1,17) Подтвержденные цереброваскулярные явления PP — 0,34 (0,28, 0,42) — 0,32 (0,25, 0,40) — 1,08 (0,80, 1,46) ITT — 0,33 (0,28, 0,39) — 0,29 (0,24, 0,35) — 1,12 (0,87, 1,44) Подтвержденные проявления со стороны периферических сосудов PP — 0,20 (0,15, 0,27) — 0,22 (0,17, 0,29) — 0,92 (0,63, 1,35) ITT — 0,24 (0,20, 0,30) — 0,23 (0,18, 0,28) — 1,08 (0,81, 1,44) † Количество явлений на 100 пациентов-лет; ДИ = доверительный интервал N = общее количество пациентов, включенных в популяцию по протоколу PP - Per-protocol (В соответствии с протоколом): все события, наблюдаемые на фоне применения исследуемого препарата или в течение 14 дней после прекращения (исключая: пациенты, которые принимали <75% исследуемого препарата или принимали не включенные в исследование НПВП в течение >10% времени). ITT - Intent-to-treat (в зависимости от назначенного лечения): все подтвержденные побочные действия до конца исследования (включая пациентов, потенциально подвергавшихся вмешательствам, не утвержденных исследованием, после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов, n = 17412 для эторикоксиба и 17289 для диклофенака. Смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний, а также общая смертность были схожими в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком. Кардиоренальные явления Приблизительно 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, изначально имели артериальную гипертензию в анамнезе. В исследовании частота прекращения приема препарата из-за побочных эффектов, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг). Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % в связи с артериальной гипертензией, до 1,9% в связи с отеками и до 1,1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг. Результаты оценки переносимости со стороны органов желудочно-кишечного тракта в Программе MEDAL В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования в связи с любыми клиническими (например, диспепсии, боли в животе, язвы) нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта при применении эторикоксиба была значительно ниже по сравнению с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II Результаты оценки переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта в Программе MEDAL Наиболее частыми проявлениями нежелательных реакций со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта были определены как перфорации, изъязвления и кровотечения. Подмножество общих явлений со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, считающихся осложненными, включало перфорацию, обструкцию и осложненное кровотечение; подмножество явлений со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, которые считаются неосложненными, включают неосложненные кровотечения и неосложненные изъязвления. При применении эторикоксиба наблюдалась достоверно более низкая частота общих проявлений нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с терапией диклофенаком. Не было значительной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложнений. Для подмножества случаев кровотечений в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (осложненного и неосложненного в совокупности) не было значимого различия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество по показателю проявления побочных действий со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком не имело статистически значимого различия у пациентов, принимавших аспирин в низких дозах (приблизительно 33% пациентов). Показатели на 100 пациенто-лет подтвержденных осложненных и неосложненных клинических проявлений в верхнем отделе ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения (PUB)) составляли 0,67 (95% ДИ 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85, 1,10) для диклофенака, что дает относительный риск 0,69 (95% ДИ 0,57, 0,83). Также оценивали частоту подтвержденных побочных действий со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пожилых пациентов, и наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94, 1,87] в сравнении с 2,78 [95% ДИ 2,14, 3,56] на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно. Частота подтвержденных клинических проявлений со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (перфорация тонкой или толстой кишки, обструкция или кровотечение (POB)) не имела выраженных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Результаты оценки безопасности нежелательных реакций со стороны печени в программе «MEDAL» Эторикоксиб ассоциировался со статистически значимо более низкой частотой прекращения приема из-за связанных с печенью нежелательных реакций по сравнению с диклофенаком. В объединенной программе MEDAL, 0,3% пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, принимавших диклофенак, прекратили прием в связи с развитием нежелательных реакций со стороны печени. Показатель на сто пациенто-лет составлял 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (значение р составило <0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако большинство нежелательных реакций со стороны печени в программе MEDAL были несерьезными. Дополнительные данные по частоте проявления тромботических явлений со стороны сердечно-сосудистой системы В клинических исследованиях, исключая исследования программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг ежедневно в течение 12 недель или более. Не было заметной разницы по частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых явлений между пациентами, получавшими эторикоксиб ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Однако частота этих событий была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими напроксен по 500 мг два раза в сутки. Разница в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость таких наблюдений не установлена. Дополнительные данные по частоте проявления побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта В двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследованиях, кумулятивная частота язвы желудка или двенадцатиперстной кишки была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб 120 мг один раз в сутки, чем у пациентов, получавших либо напроксен 500 мг два раза в сутки, либо ибупрофен 800 мг три раза в сутки. Эторикоксиб показал более высокую частоту проявления изъязвлений по сравнению с плацебо. Исследование функции почек у пожилых пациентов В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали влияние 15-дневного курса лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в сутки), напроксеном (500 мг два раза в сутки) и плацебо на экскрецию натрия с мочой, артериальное давление и другие параметры функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет на натриевой диете 200 мг-экв/сутки. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали аналогичное влияние на экскрецию натрия с мочой в течение 2 недель лечения. Все препараты сравнения показали повышение систолического артериального давления в сравнении с плацебо; однако терапия эторикоксибом была связана со статистически значимым увеличением данного показателя на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для систолического артериального давления: эторикоксиб 7,7 мм рт.ст., целекоксиб 2,4 мм рт.ст., напроксен 3,6 мм рт.ст.).

Режим дозирования Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может повышаться при увеличении дозы и длительности применения эторикоксиба, препарат следует применять в минимальной эффективной дозе на протяжении максимально короткого периода времени. Следует периодически пересматривать необходимость симптоматического лечения боли и ответ на проводимое лечение, особенно у пациентов с остеоартритом. Остеоартрит Рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов при отсутствии достаточного эффекта следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 60 мг один раз в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения. Ревматоидный артрит Рекомендуемая доза - 60 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов при отсутствии достаточного эффекта следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 90 мг один раз в сутки. После клинической стабилизации состояния пациента, доза может быть снижена до 60 мг один раз в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения. Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая доза - 60 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов при отсутствии достаточного эффекта следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 90 мг один раз в сутки. После клинической стабилизации состояния пациента, доза может быть снижена до 60 мг один раз в сутки. При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения. Лечение острого болевого синдрома Эторикоксиб следует применять только в период острого болевого синдрома. Острый подагрический артрит Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях у пациентов с острым подагрическим артритом, эторикоксиб применялся в течение 8 дней. Послеоперационная боль в хирургической стоматологии Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в сутки на протяжении максимум 3 дней. При необходимости для некоторых пациентов в дополнение к препарату Эториакс® могут быть рассмотрены другие методы послеоперационного обезболивания. Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Следовательно: - доза при ОА не должна превышать 60 мг в сутки - доза при РA и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки - доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки, а лечение проводится в течение максимум 8 дней - доза при острой боли после стоматологической операции не должна превышать 90 мг в сутки, а лечение проводится в течение максимум 3 дней. Особые группы пациентов Дети Эторикоксиб противопоказан детям и подросткам в возрасте младше 16 лет. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) независимо от показания, не следует превышать дозу 60 мг один раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), независимо от показания, не следует превышать дозу 30 мг один раз в сутки. Клинический опыт применения препарата ограничен, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции печени, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому препарат противопоказан для применения у данных пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано. Метод и путь введения Для приема внутрь. Препарат Эториакс® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Начало эффекта наступает быстрее, если Эториакс® принимают перед приемом пищи. Это следует учитывать при необходимости быстрого уменьшения симптомов. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Важно принимать Эториакс® в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Если вы пропустили прием препарата, примите следующую таблетку в обычное время. Не принимайте двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенной. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться за консультацией к врачу или фармацевту.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • пептическая язва в стадии обострения или активное желудочно-кишечное кровотечение • пациенты, у которых в анамнезе развивались бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) • период беременности и кормление грудью • тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки < 25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10) • установленный почечный клиренс креатинина <30 мл/мин • детский и подростковый возраст до 16 лет • воспалительные заболевания кишечника • застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV) • стойкая неконтролируемая артериальная гипертензия выше 140/90 мм.рт.ст. • установленная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они развиваются не у всех пациентов. Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях, включавших пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, принимавших эторикоксиб в дозе 30 мг,60 мг или 90 мг с повышением дозы до рекомендуемой в течение 12 недель, в исследованиях Программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли, а также в ходе постмаркетингового применения. Очень часто • боль в животе Часто • альвеолярный остеит • отек/задержка жидкости • головокружение, головная боль • сердцебиение, аритмия‡ • гипертензия • брохоспазм‡ • запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислотный рефлюкс, диарея, диспепсия, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, тошнота, рвота, эзофагит, язва в ротовой полости • повышение уровней АЛТ, АСТ • кровоподтёк • астения/усталость, гриппоподобное заболевание Нечасто • гастроэнтерит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей • анемия (преимущественно в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения • гиперчувствительность‡ ß • повышение или снижение аппетита, увеличение массы тела • беспокойство, депрессия, снижение остроты мышления, галлюцинации‡ • дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость • затуманенное зрение, конъюнктивит • звон в ушах, вертиго • фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§ • приливы, инсульт§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡ • кашель, одышка, носовое кровотечение • вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая гастроинтестинальную перфорацию и кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡ • отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡ • мышечная судорога/спазм, мышечно-скелетная боль / скованность мышц • протеинурия, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность/почечная дисфункция‡ • боль в груди • увеличение уровней азота мочевины крови, повышение уровней креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровней мочевой кислоты Редко • ангионевротический отек, анафилактический/анафилактоидный шок‡ • спутанность сознания‡, беспокойство‡ • гепатит‡ • печеночная недостаточность‡, желтуха‡ • синдром Стивенса-Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая лекарственная эритема‡ • снижение уровня натрия в крови ‡ Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений оценивалась на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания. † Степень частоты «Редко» была определена в соответствии с руководством для Общей характеристики лекарственного препарата (версия 2, сентябрь 2009 г.) на основании расчетной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания (n= 15470). ß Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственным препаратам», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность NOS», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия». § По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто). Сообщалось о следующих серьезных побочных действиях на фоне применения НПВП и не может быть исключено для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/сут в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления). Лечение В случае передозировки целесообразно проводить стандартную поддерживающую терапию, например, предпринимать меры, направленные на выведение невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществлять контроль за клиническим состоянием, и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию. Эторикоксиб не удаляется при гемодиализе; выведение при перитонеальном диализе неизвестно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт Сообщалось об осложнениях со стороны желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с фатальным исходом, у пациентов, применявших эторикоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пожилых пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или желудочно-кишечное кровотечение. Существует дополнительный риск возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клинических исследованиях не наблюдалось выраженного отличия относительно безопасности для ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота. Влияние на сердечно-сосудистую систему Данные клинических исследований указывают на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта), при сравнении с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может повышаться при увеличении дозы и длительности применения эторикоксиба, препарат следует применять в минимальной эффективной дозе на протяжении максимально короткого периода времени. Следует периодически пересматривать необходимость симптоматического облегчения боли и ответ на проводимое лечение, особенно у пациентов с остеоартритом. Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует проводить лечение эторикоксибом только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменителями аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают действия на тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов. Влияние на почки Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при нарушении почечной перфузии прием эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и вследствие этого – снижение почечного кровотока и нарушение функции почек. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с уже имеющимся значительным нарушением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. Следует рассмотреть возможность контроля функции почек у таких пациентов. Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая эторикоксиб, могут приводить к возникновению или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Следует проявлять осторожность при применении у пациентов с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также у пациентов с отеками, возникшими по любой другой причине. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов, следует применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба. Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может сопровождаться более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем применение некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Поэтому гипертензия должна быть под контролем до начала лечения эторикоксибом, а также следует уделить особое внимание контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление (АД) следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем – периодически. Если АД значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения. Влияние на печень Приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки в течение одного года, наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в три и более раза по сравнению с верхней границей нормы). Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени или при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в три раза выше верхнего предела нормы) эторикоксиб следует отменить. Общие указания Если в течение лечения у пациента наблюдается нарушение функции какой-либо системы органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца следует проводить регулярное медицинское наблюдение. С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Перед началом терапии эторикоксибом рекомендуется проведение регидратации. О возникновении серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с фатальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 в ходе постмаркетингового наблюдения. Пациенты, как представляется, подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале терапии, большинство случаев, первые признаки их появляются в течение первого месяца лечения. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, применяющих эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией к какому-либо препарату в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, поражении слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности. Эторикоксиб может подавлять проявления лихорадки или других признаков инфекции. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Эторикоксиб противопоказан детям и подросткам в возрасте младше 16 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи головокружения, сонливости или слабости, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Беременность Клинические данные о применении эторикоксиба во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, в течение последнего триместра беременности может приводить к подавлению сокращений матки и преждевременному закрытию артериального протока. Эторикоксиб противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности следует прекратить лечение препаратом. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко у человека. Эторикоксиб выделяется с молоком крыс. Кормящим женщинам следует прекратить грудное вскармливание на период применения эторикоксиба. Фертильность Применение эторикоксиба, как и других селективных ингибиторов ЦОГ-2, не рекомендуется у женщин, планирующих беременность. Особая информация о вспомогательных веществах Эториакс® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Фармакодинамические взаимодействия Пероральные антикоагулянты: у пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождался увеличением приблизительно на 13% международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять показатели протромбинового времени и МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозы. Диуретики, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) и антагонисты ангиотензина ІІ: НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение ингибитора АКФ или антагониста ангиотензина ІІ и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к последующему нарушению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, что обычно носит обратимый характер. Следует помнить о возможности возникновения таких взаимодействий у пациентов, применяющих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АКФ или с антагонистами ангиотензина ІІ. В таких случаях необходимо соблюдать осторожность, особенно у пожилых пациентов. Пациентам при необходимости проводится гидратация и должно быть уделено внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и, периодически, в процессе лечения. Ацетилсалициловая кислота: в исследовании с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния, применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ацетилсалициловая кислота в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может приводить к увеличению частоты возникновения язв ЖКТ или других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих установленные для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также с другими НПВП не рекомендуется. Циклоспорин и такролимус: хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение НПВП с циклоспоринами и такролимусом может усилить нефротоксический эффект последних. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек. Фармакокинетические взаимодействия Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов Литий: НПВП снижают выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. В случае необходимости следует проводить частый контроль уровня лития в крови и корректировать дозу препарата лития на период одновременного применения данных препаратов, а также при прекращении применения НПВП. Метотрексат: в двух исследованиях изучалось влияние эторикоксиба в дозах 60 мг, 90 мг и 120 мг при приеме один раз в сутки в течение семи дней у пациентов, получавших один раз в неделю метотрексат в дозе от 7.5 мг до 20 мг при лечении ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не влиял на концентрации в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не влиял на показатели метотрексата, а в другом исследовании концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном применении эторикоксиба и метотрексата следует проводить регулярный мониторинг относительно токсичности метотрексата. Пероральные контрацептивы: эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0.5–1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня приводил к повышению AUC024 этинилэстрадиола на 37%. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или с интервалом в 12 часов повышал в равновесном состоянии значение AUC024 этинилэстрадиола на 50–60%. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, тромбоэмболия вен у женщин группы риска). Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): прием 120 мг эторикоксиба с препаратами для гормональной заместительной терапии, включающими конъюгированные эстрогены в дозе 0.625 мг, в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC024 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%), эквилина (на 76%) и 17-β-эстрадиола (на 22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120 мг снижал менее чем на половину экспозицию (AUC024) конъюгированных эстрогенов по сравнению с монотерапией конъюгированными эстрогенами; при увеличении дозы конъюгированных эстрогенов с 0.625 до 1.25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно, а применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ. Преднизон/преднизолон: при изучении лекарственных взаимодействий, эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона. Дигоксин: при применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней у здоровых добровольцев не наблюдалось влияния на показатель AUC024 в равновесном состоянии или влияния на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя Cmax дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным для большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском относительно токсичного действия дигоксина. Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующихся сульфотрансферазами Эторикоксиб является ингибитором активности сульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получено недостаточно данных о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью применять эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующихся, в основном, сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил). Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующихся изоферментами системы CYP Исходя из исследований in vitro, ингибирование эторикоксибом цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 не ожидается. В исследовании с участием здоровых добровольцев, ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность печеночного CYP3A4, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста. Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов системы цитохромов. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Данные исследований in vitro подтверждают то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались. Кетоконазол: кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При приеме кетоконазола здоровыми добровольцами в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику однократной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43%). Вориконазол и миконазол: одновременное применение сильных ингибиторов изофермента СYP3A4 (вориконазол для приема внутрь или миконазол местно в виде геля для приема внутрь) и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым. Рифампицин: одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может сопровождаться рецидивом симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, не рекомендовано применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось. Антациды: антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.