Азапан лиофилизат 100 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат – азацитидин 100.00 мг; қосымша заттар: маннитол (Pearlitol PF) (апирогенді инъекциялық сорт), инъекцияға арналған су, азот. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған ұнтақ. Қалпына келтірілген ерітінді – көзге көрінетін бөлшектерсіз мөлдір түссіз ерітінді.

Азапан препараты гемопоэздік дің жасушалардың трансплантациясын (ГДЖТ) орындау мүмкін емес, келесілер бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады: - жоғары немесе аралық-IPSS шкаласына сәйкес (Халықаралық баллдық болжау жүйесі) 2- дәрежелі қауіп бар миелодисплазия синдромы (МДС) - миелодисплазия синдромының белгілерінсіз және сүйек кемігінде бласт мөлшері 10-29% болатын созылмалы миеломоноциттік лейкоз (СММЛ) - Дүниежүзілік Денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) жіктемесіне сәйкес 20-30% бласттар және мультижелілік дисплазия бар жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) - ДДҰ жіктемесіне сәйкес сүйек кемігінде 30%-дан астам бласттар бар ЖМЛ.

ATХ коды: L01BC07 Әсер ету механизмі Азацитидиннің ісікке қарсы әсері әртүрлі механизмдерге, соның ішінде патологиялық өзгерген сүйек кемігінің гематопоэздік жасушаларына қатысты цитоуыттылыққа және ДНҚ гипометилденуіне байланысты. Азацитидиннің цитотоксикалық әсерін жүзеге асыруға қатысатын механизмдерге ДНҚ, РНҚ және ақуыз синтезінің тежелуі, препараттың ДНҚ мен РНҚ-ға кірігуі және ДНҚ-ның зақымдану жолдарын белсендіру жатады. Пролиферацияланбайтын жасушалар азацитидинге салыстырмалы түрде сезімтал емес. ДНҚ-ға азацитидиннің кірігуі ДНҚ метилтрансферазасының белсенділігінің жойылуына әкеледі, нәтижесінде ДНҚ гипометилденуі жүреді. Қалыпты жасушалық циклді реттеуге, соның ішінде жасушалық дифференциация мен жасушаның өліміне қатысатын аберрантты метилденген гендердегі ДНҚ гипометилденуі геннің қайта экспрессиясын және қатерлі ісік жасушаларында ісік өсуін тежеу функцияларын қалпына келтіруді тудыруы мүмкін. Азацитидиннің цитоуытты және басқа әсерлерімен салыстырғанда ДНҚ гипометилдену механизмінің салыстырмалы клиникалық маңыздылығы қазіргі уақытта анықталмаған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Ересек пациенттер (МДС, СММЛ және ЖМЛ [сүйек кемігіндегі бласттардың 20-30%]) Азацитидиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі халықаралық, көп орталықты, бақыланатын, ашық, ІІІ фазаны рандомизацияланған зерттеуде (AZA PH GL 2003 CL 001) бағаланды. Зерттеуге ересек пациенттер кірді: • халықаралық болжамдық шкала (IPSS)бойынша аралық-2 және жоғары қауіпті МДС бар, • артық бласттармен рефрактерлі анемиясы (RAEB) бар, • трансформациядағы RAEB бар (RAEB-T), • және модификацияланған созылмалы миеломоноциттік лейкемиясы бар (mCMML) — FAB (Француз-Америка-Британдық жүйе) жіктеуі бойынша. ДДҰ-ның қазіргі жіктеуі бойынша RAEB-T (бласттардың 21-30%) бар пациенттер ЖМЛ бар пациенттер болып саналады. Симптоматикалық еммен (BSC) біріктірілген азацитидин (n = 179) стандартты емдеу сызбаларымен (CCR) салыстырылды. CCR құрамына мыналар кірді: • тек симптоматикалық ем (BSC) (n = 105), • төмен дозалы цитарабин емі + BSC (n = 49), • стандартты индукциялық химиотерапия + BSC (n = 25). Пациенттерді, егер оларға азацитидин тағайындалмаса дәрігерлер алдын ала CCR үш тобының біріне бөлді. Зерттеуге қатысу үшін пациенттер ECOG 0–2 (физикалық белсенділікті бағалау) шкаласы бойынша мәртебеге ие болуы керек еді. Қайталама МДС бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттеудің негізгі мақсаты жалпы тірі қалу болды. Азацитидин тері астына 75 мг/м2 дозада күн сайын 7 күн бойы, 21 күн үзіліспен (ұзақтығы 28 күндік цикл) енгізілді. Орташа алғанда, пациенттер 9 циклден өтті (1- ден 39-ға дейін), орташа мәні — 10,2 цикл. Қатысушылардың орташа жасы 69 жасты құрады (38-ден 88 жасқа дейін). 358 пациентті (179 азацитидин, 179 стандартты ем, CCR алды) қамтитын «емдеу ниеті» (ITT) қағидаты бойынша талдауда азацитидинмен емдеу CCR тобындағы 15,02 аймен салыстырғанда 24,46 ай тірі қалу медианасын қамтамасыз етті. Айырмашылық 9,4 айды құрады, p = 0,0001 (стратификацияланған лог-дәрежедегік тест). Қауіптер қатынасы (HR) 0,58 (95% СА: 0,43–0,77) құрады, бұл азацитидинді қолдану кезінде өлім қаупінің 42% төмендегенін көрсетеді. Екі жылдан кейін азацитидинмен емделген пациенттердің 50,8%-ы CCR тобындағы 26,2%-ға қарсы тірі қалды (p < 0,0001). Тірі қалу пропорциясыТірі қалу пропорциясыСтратификацияланған лог-дәреже критерийі: p = 0,0001Қауіптер қатынасы (HR): 0,58 (95% СА: 0,43-0,77)Өлім жағдайларының саны: азацитидин — 82, CCR — 113Стратификацияланған лог-дәреже критерийі: p = 0,0001Қауіптер қатынасы (HR): 0,58 (95% СА: 0,43-0,77)Өлім жағдайларының саны: азацитидин — 82, CCR — 113 Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар) AZA — 179 — 152 — 130 — 85 — 52 — 36 — 10 — 1 — 0 CCR — 179 — 132 — 95 — 69 — 32 — 14 — 5 — 0 — 0 AZA-азацитидин; CCR-стандартты емдеу сызбалары; CI-сенімді аралық; HR — қауіптер қатынасы. Азацитидиннің тірі қалуға қатысты артықшылығы CCR бақылау тобында қолданылған емдеу сызбасына қарамастан сақталды (тек симптоматикалық ем, симптоматикалық еммен төмен дозалы цитарабин немесе симптоматикалық еммен стандартты индукциялық химиотерапия). IPSS шкаласы бойынша цитогенетикалық қосалқы топтарды талдау барлық топтардағы жалпы тірі қалу медианасының салыстырмалы мәндерін көрсетті (қолайлы, аралық және қолайсыз кариотип, соның ішінде моносомия 7). Жасы келген қосалқы топтарда барлық санаттардағы жалпы тірі қалу медианасының өсуі байқалды: < 65 жас, ≥ 65 жас және ≥ 75 жас. Азацитидинмен емдеу өлімге дейінгі медианалық уақыттың ұлғаюымен немесе жедел миелобласттық лейкозға айналуымен байланысты болды (CCR тобындағы 7,6 айға қарсы 13,0 ай), бұл 5,4 айға жақсарумен сәйкес келді (p = 0,0025, стратификацияланған лог-дәрежедегік тест). Азацитидинмен емдеу аясында цитопения жиілігінің және ілеспе симптомдардың ауырлығының төмендеуі, сондай-ақ эритроциттер мен тромбоциттерді трансфузиялау қажеттілігінің төмендеуі байқалды. Енгізу кезінде эритроциттік трансфузияға тәуелді пациенттердің арасында 45,0% - ы емдеу барысында трансфузиялық тәуелсіз болды, бұл біріктірілген CCR тобындағы 11,4% - бен салыстырғанда. Айырмашылық 33,6%-ды құрады (95% СА: 22,4–44,6; p < 0,0001) және статистикалық маңызды болды. Эритроциттер бойынша трансфузиялық тәуелсіздікке қол жеткізген пациенттерде оның азацитидин тобындағы медианалық ұзақтығы 13 айды құрады. Емдеуге жауапты бағалауды зерттеуші немесе Тәуелсіз сараптау комитеті (IRC) жүргізді. Жалпы жауап жиілігі (толық ремиссия [CR] + жарптылай ремиссия [PR]) зерттеушінің бағалауы бойынша азацитидин тобында 29%-ды және біріктірілген CCR тобында 12%-ды (p = 0,0001) құрады. AZA PH GL 2003 CL 001 зерттеуіндегі IRC бағалауы бойынша жалпы жауап жиілігі (CR + PR) азацитидин тобында 7%-ды (179-дан 12) және CCR тобында 1%-ды (179-дан 2) (p = 0,0113) құрады. IRC мен зерттеушінің бағалауы арасындағы айырмашылықтар Халықаралық жұмыс тобының (IWG) критерийлері осы жақсартуларды кем дегенде 56 күн бойы сақтай отырып, шеткергі қан көрсеткіштерін жақсартуды талап ететіндігімен түсіндіріледі. Сонымен қатар, азацитидинмен емнің клиникалық пайдасы толық немесе жартылай ремиссияға жетпеген пациенттерде байқалды. IRC бағалауы бойынша гематологиялық жақсару (елеулі немесе шамалы) CCR тобындағы 29%-бен (p < 0,0001) салыстырғанда азацитидин тобындағы пациенттердің 49% -ында байқалды. Бастапқы деңгейде бір немесе бірнеше цитогенетикалық ауытқулары бар пациенттерде маңызды цитогенетикалық жауаптың жиілігі топтар арасында салыстырмалы болды. Алайда, кішігірім цитогенетикалық жауаптың жиілігі CCR тобымен (10%) (p = 0,0015) салыстырғанда азацитидин тобында (34%) статистикалық тұрғыдан айтарлықтай жоғары болды. ЖМЛ және сүйек кемігінде > 30% бласт бар 65 жастан асқан ересек пациенттер Төменде келтірілген деректер AZA-AML-001 зерттеуінен «емдеу ниеті» (ITT) қағидаты бойынша популяцияға қатысты (тіркелген көрсетім бойынша 4.1-бөлімді қараңыз). Азацитидиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі халықаралық, көп орталықты, бақыланатын, ашық, ІІІ фазадағы рандомизацияланған зерттеуде, алғаш рет диагноз қойылған (de novo) немесе сүйек кемігінде бласттардың 30% - дан астамы бар қайталама жедел миелобластты лейкозы бар (ЖМЛ) (ДДҰ жіктеуі бойынша), гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялауға (ГДЖТ) жатпайтын 65 жастан асқан пациенттерде зерделенді. Азацитидин симптоматикалық еммен (BSC) (n = 241) біріктірілімде стандартты емдеу сызбаларымен (CCR) салыстырылды, соның ішінде: тек BSC (N = 45), төмен дозалы цитарабин + BSC (n = 158), цитарабинмен және антрациклинмен + BSC (n = 44) стандартты индукциялық химиотерапия. CCR сызбасын тағайындауды емдеуші дәрігер рандомизацияға дейін жүзеге асырды. Пациенттер азацитидин тобына рандомизацияланбаған жағдайда алдын ала белгіленген сызбаны алды. Қосу критерийлері ECOG 0–2 шкаласы бойынша мәртебені және аралық немесе қолайсыз цитогенетикалық бұзылулардың болуын болжады. Зерттеудің негізгі соңғы нүктесі жалпы тірі қалу болды. Азацитидин 7 күн бойы күн сайын 75 мг/м² дозада тері астына енгізілді, содан кейін 21 күндік үзіліс (28 күндік ем циклі) болды. Циклдердің медианалық саны 6 болды (диапазон: 1-28). Бақылау тобындағы қосалқы топтар үшін медиана келесіні құрады: - тек BSC: 3 цикл (1-20), - төмен дозалы цитарабин + BSC: 4 цикл (1-25), - стандартты индукциялық химиотерапия: 2 цикл (1-3; бір индукциялық + 1 немесе 2 консолидациялық). Азацитидин және CCR топтарындағы пациенттердің бастапқы сипаттамалары салыстырмалы болды. Медианалық жас 75,0 жасты құрады (диапазоны: 64- тен 91 жасқа дейін), 75,2% еуропалық нәсілді, 59,0% - ер адамдар. Қосу кезінде: – 60,7% нақтыланбаған ЖМЛ ретінде жіктелді, – 32,4% - миелодисплазиялық өзгерістермен ЖМЛ, – 4,1% — еммен байланысты ЖМЛ, – 2,9% — қайталанатын генетикалық ауытқулары бар ЖМЛ (ДДҰ жіктеуі бойынша). ITT қағидаты бойынша (488 пациент: 241 — азацитидин, 247 — CCR) талдауда азацитидинмен емдеу CCR тобындағы 6,5 айға қарсы 10,4 айлық жалпы тірі қалу медианасын қамтамасыз етті. Айырмашылық 3,8 айды құрады, p = 0,1009 (екіжақты, стратификацияланған лог-дәрежедегік тест). Қауіптер қатынасы 0,85 құрады (95% СА: 0,69–1,03). Бір жылдық тірі қалу азацитидин тобында 46,5%-ды және CCR тобында - 34,3%-ды құрады. Стратификацияланбаған Log-rank p = 0,0829; стратификацияланған Log-rank p = 0,1009; тірі қалу медианасы: азацитидин — 10,4 ай (8,0–12,7), CCR — 6,5 ай (5,0–8,6); оқиғалар: азацитидин — 193 (80,1%), CCR — 201 (81,4%); цензураланған: азацитидин-48( 19,9%), CCR-46 (18,6%); ҚҚ: стратификацияланбаған — 0,84 (95% СА: 0,69–1,02), стратификацияланған — 0,85 (95% СА: 0,69–1,03).Стратификацияланбаған Log-rank p = 0,0829; стратификацияланған Log-rank p = 0,1009; тірі қалу медианасы: азацитидин — 10,4 ай (8,0–12,7), CCR — 6,5 ай (5,0–8,6); оқиғалар: азацитидин — 193 (80,1%), CCR — 201 (81,4%); цензураланған: азацитидин-48( 19,9%), CCR-46 (18,6%); ҚҚ: стратификацияланбаған — 0,84 (95% СА: 0,69–1,02), стратификацияланған — 0,85 (95% СА: 0,69–1,03). Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар) CCR — 247 — 150 — 108 — 80 — 53 — 40 — 25 — 10 — 3 — 1 — 0 AZA — 241 — 174 — 133 — 109 — 73 — 44 — 22 — 5 — 3 — 2 — 0 Кокс моделіне сәйкес (бастапқы болжамдық факторларға түзетілген), азацитидин үшін CCR–мен салыстырғандағы қауіптер қатынасы (HR) 0,80 құрады (95% СА: 0,66-0,99; p = 0,0355). Зерттеу азацитидин мен алдын ала таңдалған CCR сызбалары арасындағы статистикалық маңызды айырмашылықты көрсетпесе де, азацитидинмен емделген пациенттердің тірі қалу деңгейі тек BSC, төмен дозалы цитарабин + BSC қабылдаған топтармен салыстырғанда жоғары және қарқынды химиотерапия + BSC тобымен салыстырмалы болды. Барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарда (<75 және ≥75 жас, жыныс, ECOG 0–2 мәртебесі, цитогенетикалық қауіп [аралық және жоғары], географиялық аймақ, ДДҰ бойынша AML жіктелуі [миелодисплазиялық өзгерістермен AML қоса], лейкоциттер деңгейі ≤5×10⁹/л және >5×10⁹/л, сүйек кемігіндегі бласттардың мөлшері [≤50% және >50%], МДС анамнез) азацитидин тобында жалпы тірі қалудың (OS) жоғарылау үрдісі байқалды. Бірнеше қосалқы топтарда айырмашылық статистикалық маңыздылыққа жетті: қолайсыз кариотипі бар пациенттерде, МДС аясында AML бар пациенттерде, әйелдерде, 75 жасқа дейінгі және лейкоциттер деңгейі қалыпты пациенттерде. Гематологиялық және цитогенетикалық жауаптарды зерттеуші де, тәуелсіз комитет те (IRC) салыстырмалы нәтижелермен бағалады. IRC мәліметтері бойынша жалпы жауап (толық ремиссия [CR] + гемопоэздің толық емес қалпына келуімен толық ремиссия [CRi]]) азацитидин тобында 27,8% және CCR тобында 25,1% (p = 0,5384) болды. CR немесе CRi-ге жеткен пациенттерде ремиссияның ұзақтық медианасы азацитидин тобында 10,4 айды (95% СА: 7,2–15,2) және CCR тобында 12,3 айды (95% СА: 9,0–17,0) құрады. Сонымен қатар, азацитидинмен емнің клиникалық пайдасы CCR-мен салыстырғанда толық жауапқа жетпеген пациенттерде де байқалды. Азацитидинмен емдеу шеткері қан көрсеткіштерін жақсартты және эритроциттер мен тромбоциттерді трансфузиялау қажеттілігін азайтты. Пациент рандомизацияға дейін немесе бақылау кезінде 56 күн ішінде эритроциттердің немесе тромбоциттердің кем дегенде бір трансфузиясын қажет етсе, трансфузияға тәуелді болып саналды. Егер кез келген дәйекті 56 күндік кезеңде сәйкесінше эритроциттердің немесе тромбоциттердің бірде-бір трансфузиясы қажет болмаса, пациент трансфузиядан тәуелсіз болып саналды. Бастапқы деңгейде эритроциттердің трансфузиясына тәуелді азацитидин тобының пациенттері арасында 38,5% (95% СА: 31,1–46,2) емдеу барысында трансфузиядан тәуелсіз болды, бұл біріктірілген CCR тобындағы 27,6%-бен (95% СА: 20,9–35,1) салыстырғанда. Бастапқы деңгейде эритроциттік трансфузияға тәуелді және ем аясында тәуелсіздікке қол жеткізген пациенттерде бұл тәуелсіздіктің медианалық ұзақтығы азацитидин тобында 13,9 айды құрады. CCR тобында медианаға қол жеткізілген жоқ. Бастапқы деңгейде тромбоциттердің трансфузиясына тәуелді азацитидин тобындағы пациенттер арасында біріктірілген CCR тобындағы 29,3%-бен (95% СА: 19,7–40,4) салыстырғанда емдеу кезінде 40,6% (95% СА: 30,9–50,8) енді тромбоциттер трансфузиясын қажет етпеді. Ем басталғанға дейін тромбоциттер трансфузиясын қажет ететін және емдеу барысында трансфузиялық тәуелсіздікке қол жеткізген пациенттерде бұл кезеңнің медианалық ұзақтығы азацитидин тобында 10,8 айды және CCR тобында 19,2 айды құрады. Денсаулыққа байланысты өмір сапасы (HRQoL) Еуропалық обырды зерттеу және емдеу ұйымының (EORTC QLQ-C30) сауалнамасы арқылы бағаланды. HRQoL деректері пациенттердің бір бөлігі үшін қолжетімді болды. Талдаудың шектеулеріне қарамастан, нәтижелер азацитидинмен емдеу аясында өмір сапасының клиникалық маңызды нашарлауы байқалмағанын көрсетеді. Балалар AZA-JMML-001 зерттеуі — бұл жақында диагноз қойылған немесе үдемелі миелодисплазия синдромы (МДС) немесе ювенильдік миеломоноциттік лейкемия (JMML) бар балалардағы гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялау алдындағы азацитидиннің фармакокинетикасын, фармакодинамикасын, қауіпсіздігін және белсенділігін зерттеген халықаралық көп орталықты ашық II фазадағы зерттеу. Негізгі мақсат 3-емдеу циклінің 28-күнінде жауаптың жиілігін бағалау болды. Зерттеуге 3 айдан 15 жасқа дейінгі МДС (n = 10) және JMML (n = 18) бар пациенттер енгізілді; 71%-ы — ұлдар. Барлық пациенттер азацитидинді 28 күндік циклдің 1-ден 7-күніне дейін күн сайын 75 мг/м² дозада вена ішіне қабылдады. Кем дегенде 3 цикл, максимум — 6. МДС тобына қабылдау тиімділіктің болмауына байланысты 10 пациентті қосқаннан кейін тоқтатылды: бір де бірінде емдеуге расталған жауап болмады. JMML-тобына соматикалық мутациялар анықталған 18 пациент қатысты (13 — PTPN11, 3 — NRAS, 1 — KRAS), сондай-ақ 1 типті нейрофиброматоз (NF-1) клиникалық диагнозымен бір жағдай. Он алты пациент ≥3 емдеу циклін аяқтады, оның 5-і — 6 цикл. 3-циклдің 28-күніне қарай 18 пациенттің 11-інде (61%) клиникалық жауап байқалды. Олардың 9 -ында (50%) расталған клиникалық жауап болды (3 — гемопоэздің қалпына келуімен толық ремиссия [CR], 6— жартылай ремиссия [PR]). Азацитидин қабылдаған JMML пациенттері арасында: 7 (43,8%) тромбоциттер деңгейінің тұрақты қалпына келуі байқалды (≥100 × 10⁹/л), 7-і (43,8%) ГДЖТ жүргізген сәтте трансфузиялық қолдауды қажет етпеді. Нәтижесінде 18 пациенттің 17-сі трансплантациядан өтті. Дизайнның шектеулеріне байланысты (қатысушылардың аз саны және ықтимал ығысу факторларының болуы) азацитидиннің ГДЖТ алдындағы JMML нәтижелеріне әсері туралы нақты қорытынды жасауға болмайды. AZA-AML-004 зерттеуі — ісікке қарсы емді қайтадан алмаған, бірінші ремиссиядан (CR1) кейін ЖМЛ молекулалық қайталануы бар балалар мен жасөспірімдердегі азацитидиннің қауіпсіздігін, фармакодинамикасын және тиімділігін бағалауға бағытталған халықаралық, көп орталықты, II фазаны ашық зерттеу. Жеті пациент (медианалық жасы-6,7 жас; диапазоны: 2-12 жас; 71,4% - ұлдар) азацитидинді 28 күндік циклдің 1-ден 7-күніне дейін күн сайын 100 мг/м² дозада вена ішіне қабылдады. Минимум — 3 цикл. Емнің 84-күніне қарай бес пациентте ең аз қалдық аурудың (MRD) болуы тіркелді: – 3-інде — молекулалық тұрақтандыру, – 1-інде — молекулалық ремиссия, – 1-інде — клиникалық рецидив. 7 пациенттің алтауы (90%) [95% СА: 0,4–1,0] азацитидинмен емнен кейін трансплантацияға ауыстырылды. Іріктеме мөлшері аз болғандықтан, ЖМЛ бар балалардағы азацитидиннің тиімділігін бағалау мүмкін емес. Қауіпсіздік туралы ақпарат алу үшін 4.8-бөлімді қараңыз.

Дозалау режимі Азапан препаратымен емдеу ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізу керек. Препаратты енгізер алдында құсуға қарсы препараттарды тағайындау қажет. Емдеудің бірінші курсы үшін ұсынылатын бастапқы доза — пациенттің бастапқы гематологиялық көрсеткіштеріне қарамастан дене беті ауданының 75 мг/м² құрайды. Препарат тері астына, күн сайын 7 күн бойы енгізіледі, содан кейін 21 күндік үзіліс жасалады. Бір емдеу курсының жалпы ұзақтығы 28 күнді құрайды. Кем дегенде 6 емдеу циклін жүргізу ұсынылады. Емдеу оның тиімділігі сақталғанға дейін немесе аурудың өршу симптомдары пайда болғанға дейін жалғасады. Науқастарды бақылау барысында қан көрсеткіштері тарапынан жауапты және уыттылықтың ықтимал көріністерін бағалайды, атап айтқанда, қан мен бүйрек тарапынан, олар емдеудің келесі курсын кейінге қалдыруды немесе препараттың дозасын азайтуды талап етуі мүмкін. Инъекциялық азацитидинді пероральді азацитидинмен өзара алмастырушы ретінде қолдануға болмайды. Дозалар, қолдану жөніндегі ұсынымдар пероральді және инъекциялық препараттар үшін әртүрлі. Қабылдау кезінде препараттың атауын, дозасын және қолдану тәсілін тексеріңіз. Зертханалық тесттер Емдеуді бастамас бұрын және емдеудің кезекті циклін бастамас бұрын бауырдың функционалдық белсенділігін, қан плазмасындағы креатинин мен бикарбонаттардың концентрациясын зерттеу нәтижелерін бағалау қажет. Емді бастамас бұрын және кемінде емдеудің әр циклінің алдында терапияның тиімділігін және ықтимал уытты реакцияларды бақылау үшін қанның толық клиникалық талдауы жүргізілуі керек. Гематологиялық уыттылық симптомдарын анықтаған кезде дозаны өзгерту Гематологиялық уыттылық тромбоциттер саны ≤50,0 x 109/л және одан төмен және/немесе нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 1 x 109/л және одан төмен болса, берілген емдеу циклі кезінде қан жасушалары санының (надир) максималды төмендеуімен анықталады. Қалпына келтіру гематологиялық уыттылық байқалған жасуша(лар) желісіндегі(лардағы) жасушалар санының кем дегенде надир қосындысына және бастапқы жасушалар саны мен надир арасындағы абсолютті айырмашылықтың жартысына артуы болып саналады (яғни, қалпына келтіру кезіндегі жасушалар саны ≥ надир + (0,5 x [|бастапқы саны – надир|]). Лейкоциттер санының ≥3,0 х 109/л, нейтрофилдердің абсолютті санының ≥1,5 х 109/л, тромбоциттер санының ≥75,0 х 109/л бастапқы көрсеткіштері (Азапан препаратымен ем басталғанға дейін) төмендемеген пациенттер. Егер Азапан препаратымен емдеу аясында бұл пациенттерде гематологиялық уыттылық симптомдары пайда болса, препаратпен емдеудің келесі циклі тромбоциттер саны мен нейтрофилдердің абсолютті саны бастапқы мәндерге дейін қалпына келгенге дейін кейінге қалдырылады. Егер қалпына келтіру кезеңінің ұзақтығы 14 күннен аспаса, препараттың дозасын өзгерту қажет емес. Алайда, егер қан жасушаларының саны 14 күн ішінде қажетті деңгейге дейін артпаса, препараттың дозасын төмендегі кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес азайту керек. Дозаны өзгерткеннен кейін емдеу циклінің ұзақтығын 28 күнге дейін қалпына келтіру керек. Емнің бір циклі кезіндегі қан жасушаларының ең аз саны — Келесі циклге арналған доза, егер қан жасушаларының санын қалпына келтіру* 14 күннен көп уақытты қажет етсе (%) Нейтрофилдердің абсолютті саны, НАС (x 10 9 /л) — Тромбоциттер (x 10 9 / л) ≤1,0 — ≤50,0 — 50% >1,0 — >50,0 — 100% * қалпына келтіру кезіндегі жасушалар саны = саны ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны - надир]) Лейкоциттер санының ≥3,0 х 109/л, нейтрофилдердің абсолютті санының ≥1,5 х 109/л, тромбоциттер санының ≥75,0 х 109/л бастапқы көрсеткіштері (Азапан препаратымен бірінші ем басталғанға дейін) төмендеген пациенттер Егер Азапан препаратымен емдеудің кезекті циклінің алдында лейкоциттер санының немесе нейтрофилдердің абсолюттік санының немесе тромбоциттердің олардың бастапқы мәндерінен 50% кем немесе оған тең немесе 50% - дан астам төмендеуі байқалса, бірақ кез келген жасушалық өскіннің дифференциациясы жақсарған жағдайда Азапан препаратын енгізу сызбасы мен оның дозасы өзгермеуі керек. Жасушалық өскіннің дифференциациясының жақсару белгілері болмаған кезде қан жасушаларының саны бастапқы мәнінен 50% - дан астам төмендеген науқастарды Азапан препаратымен емдеудің келесі циклі нейтрофилдер мен тромбоциттердің абсолютті саны қалпына келгенге дейін кейінге қалдырылуы тиіс. Егер қалпына келтіру 14 күннен аспаса, Азапан препаратының дозасын түзету қажет емес. Егер қалпына келтіруге 14 күн ішінде қол жеткізілмесе, сүйек кемігінің жасушалық қанығуын бағалау қажет. Жасушалық қанығу көрсеткіші >50% болғанда препараттың дозасын өзгертудің қажеті жоқ. Егер сүйек кемігінің жасушалық қанығуы ≤50% болса, емдеуді кейінге қалдыру керек, ал дозаны төмендегі кестеде келтірілген ұсынымдарға сәйкес азайту керек: Сүйек кемігінің жасушалық қанығуы — Келесі циклге арналған доза, егер қан жасушаларының санын қалпына келтіру* 14 күннен көп уақытты қажет етсе (%) Қалпына келтіру*≤21 күн — Қалпына келтіру* > 21 күн 15-50% — 100% — 50% <15% — 100% — 33% * қалпына келтіру кезіндегі жасушалар саны = саны ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны - надир]) Дозаны өзгерткеннен кейін келесі емдеу циклінің ұзақтығын 28 күнге дейін қалпына келтіру керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы науқастарға арнайы дозалау режимі қажет емес. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары болғандықтан, емдеу кезінде бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде азацитидиннің бастапқы дозасын өзгертудің қажеті жоқ. Қан сарысуындағы бикарбонаттар концентрациясының 20 ммоль/л төмен түсініксіз төмендеуі кезінде келесі ем циклі үшін препараттың дозасы 50% - ға азайтылуы тиіс. Қан сарысуындағы креатинин концентрациясының немесе қандағы мочевина азотының концентрациясының бастапқы мәндерден 2 есе немесе одан да көп немесе қалыптың жоғарғы шегінен жоғары түсініксіз жоғарылауы кезінде емнің келесі циклі осы параметрлерді қалыпты немесе бастапқы мәндерге қалпына келтіргенге дейін кейінге қалдырылуы керек, ал келесі циклде препараттың дозасы 50% - ға төмендетілуі керек. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған науқастарға арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарға жағымсыз құбылыстарды уақтылы анықтау үшін мұқият мониторинг жүргізу керек. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде емдеуді бастамас бұрын бастапқы дозаны түзету талап етілмейді; дозаны кейінгі өзгертулер қанның зертханалық көрсеткіштері негізінде жүзеге асырылуы тиіс. Азапан препаратын бауырдың меңдеген сатыдағы қатерлі ісігі бар пациенттерге қолдануға болмайды. Балалар Қазіргі уақытта 0 мен 17 жас аралығындағы балалардағы азацитидиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолдану тәсілі Қалпына келтірілген препаратты иық, сан немесе іш аймағына тері астына енгізу керек. Инъекция орындарын кезектестіру керек: әрбір жаңа инъекцияны алдыңғы жерден кемінде 2,5 см қашықтықта жасау керек, ал препаратты ауырған, қызарған, тығыздалған немесе көгерген тері аймақтарына енгізбеу керек. Қалпына келтірілгеннен кейін суспензияны сүзуге болмайды. Препаратты енгізер алдында қалпына келтіру жөніндегі нұсқаулар төменде берілген: Ерітінді дайындау және инъекция жүргізу бойынша ұсынымдар Препаратпен жұмыс істеу кезіндегі қауіпсіздік техникасы бойынша ұсынымдар Азапан препараты - цитоуытты дәрілік зат, басқа уытты заттар сияқты, азацитидин суспензиясын пайдалану және дайындау кезінде сақ болу керек. Ісікке қарсы препараттарды пайдалану және утилизациялау бойынша жергілікті ережелерді сақтау қажет. Қалпына келтірілген азацитидин ерітіндісі теріге тиген кезде оны дереу сабынмен және сумен жақсылап жуу керек. Шырышты қабаттарға тиген кезде - оларды сумен жақсылап жуыңыз. Қалпына келтірілген ерітіндіні дайындау Азапан препаратын инъекцияға арналған сумен сұйылту керек. Егер оны салқындатылған (2-ден 8 °C-ге дейін) инъекцияға арналған сумен сұйылтса, қалпына келтірілген препараттың сақтау мерзімін ұзартуға болады. Қалпына келтірілген препаратты сақтау туралы толық ақпарат төменде берілген. • Дайындау: азацитидин бар құты(лар), инъекцияға арналған су бар құты(лар), стерильді емес хирургиялық қолғаптар, спиртті сүрткілер, инесі(лері) бар 5 мл инъекцияға арналған шприц(тер). • Шприцке инъекцияға арналған 4 мл суды жинаңыз, онда ауа көпіршіктерінің жоқ екеніне көз жеткізіңіз. • 4 мл инъекцияға арналған суы бар шприцтің инесімен азацитидин құтысының резеңке тығынын тесіп, құтыға инъекцияға арналған суды енгізіңіз. • Шприц пен инені алып тастағаннан кейін, құтыны біркелкі, бұлыңғыр суспензия алынғанша қатты шайқаңыз. Сұйылтылғаннан кейін әр мл суспензияда 25 мг азацитидин (100 мг/4 мл) болады. Қалпына келтірілген препарат үлкен бөлшектері жоқ біртекті бұлыңғыр суспензия болуы керек. Құрамында үлкен бөлшектер немесе ұйындылар болса, препаратты қолданбаңыз. Қалпына келтіргеннен кейін суспензияны сүзгіден өткізбеңіз, себебі бұл белсенді заттың жойылуына әкелуі мүмкін. Кейбір адаптерлер, инелер және жабық жүйелер кіріктірілген сүзгілермен қамтамасыз етілгенін ескеру қажет. Мұндай жүйелер қалпына келтірілген препаратты енгізу үшін пайдаланылмауы керек. • Резеңке тығынды сүртіп, құтыға инесі бар жаңа шприцті енгізіңіз. Содан кейін құтыны төңкеріп, иненің ұшы сұйықтық деңгейінен төмен екеніне көз жеткізіңіз. Шприцтің поршенін ақырын артқа тартыңыз және шприцте ауа көпіршіктерінің жоқтығына көз жеткізіп, дәл дозаны алу үшін препараттың қажетті мөлшерін шприцке жинаңыз. Инесімен шприцті құтыдан шығарыңыз, инені тастаңыз. • Шприцке тері астына инъекция жасауға арналған жаңа инені мықтап бекітіңіз (25 калибрлі ине ұсынылады). Инъекция аймағында жергілікті реакциялардың даму жиілігін төмендету үшін инъекция алдында инені тазалауға болмайды. • Егер бірнеше құтыны енгізу қажет болса, суспензияны дайындаудың жоғарыда аталған барлық қадамдарын қайта орындау керек. Қажетті дозаны алу үшін препараты бар бірнеше құты қажет болған жағдайда дозаны екі тең бөлікке бөлу керек (мысалы, егер доза 150 мг = 6 мл болса, онда әрқайсысында 3 мл-ден 2 шприцке жинайды). Құтының қабырғаларында және инеде препараттың бір бөлігі қалатындықтан, суспензияның барлық көлемін құтыдан толығымен алу мүмкін емес. • Тікелей енгізер алдында шприцтің ішіндегісін суспензия қалпына қайта ауыстыру қажет. Енгізер алдында шприцті 2025°C температураға дейін жеткізіңіз (бірақ 30 минуттан асырмай). Егер суспензияны енгізуге дейінгі уақыт 30 минуттан асса, дайындалған дозаны жою керек. Препараттың жаңа дозасын дайындау керек. Препаратты қайта суспензиялау үшін шприцті алақандардың арасына біркелкі ақ түсті суспензия пайда болғанша қатты ысқылаңыз. Суспензияда ірі бөлшектер немесе ұйындылар болған жағдайда қалпына келтірілген препаратты жою керек. Қалпына келтірілген ерітіндіні дайындағаннан кейін Азапан препаратын инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылту кезінде сұйылтылған дәрілік препарат 25 °С температурада 45 минут бойы және 2-ден 8 °С-ге дейінгі температурада 8 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақты болып қалады. Сұйылтылған препаратты сақтау мерзімін тоңазытқышта сақталған (2-ден 8 °C-ге дейінгі температурамен) инъекцияға арналған сумен сұйылту арқылы ұзартуға болады. Азапан препаратын инъекцияға арналған алдын ала салқындатылған (2-ден 8 °C-ге дейін) сумен сұйылту кезінде сұйылтылған дәрілік препарат 2-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 22 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақты болып қалады. Микробиологиялық тұрғыдан сұйылтылған өнімді дереу қолдану керек. Егер препарат бірден қолданылмаса, сақтау мерзімі мен шарттары үшін жауапкершілік пайдаланушыға жүктеледі, бірақ кез келген жағдайда препаратты инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқан кезде 2-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай немесе инъекцияға арналған салқындатылған (2-ден 8 °C-ге дейін) сумен сұйылтқан кезде 22 сағаттан асырмай сақтау керек. Жеке дозаны есептеу Дене бетінің ауданына (ДБА) байланысты есептелетін препараттың жалпы дозасы келесі формула бойынша анықталады: Жалпы доза (мг) = Доза (мг/м²) × Дене бетінің ауданы (м²). Келесі кесте азацитидиннің жеке дозасы дене бетінің орташа мәні (ДБА) — 1,8 м² негізінде қалай есептелетінін көрсететін мысал ретінде ғана берілген. Доза, мг/м² (ұсынылған бастапқы дозаның % ) — ДБА 1,8 м² кезіндегі жалпы доза — Құтылардың қажетті саны — Қалпына келтірілген суспензияның жалпы көлемі 75 мг/м² (100%) — 135 мг — 2 құты — 5,4 мл 37,5 мг/м² (50%) — 67,5 мг — 1 құты — 2,7 мл 25 мг/м² (33%) — 45 мг — 1 құты — 1,8 мл Енгізу тәсілі Қалпына келтірілген Азапан препаратын тері астына 25G (25-гейдж) калибрлі инені пайдаланып, 45°-тан 90°-қа дейінгі бұрышпен, иық, сан немесе іш аймағына енгізу керек. Егер дозаның мөлшері 4 мл-ден асса, препаратты екі түрлі жерге енгізу керек. Инъекция орындарын кезектестіру керек. Әрбір жаңа инъекцияны алдыңғы жерден кемінде 2,5 см қашықтықта жасау керек. Препаратты терінің қызаруы, қатаюы, ауыруы немесе көгеруі бар жерлерге енгізуге болмайды. Кез келген пайдаланылмаған препарат немесе оның қалдықтары жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялануы керек.

- азацитидинге немесе «Құрамы» бөлімінде берілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - бауырдың үдемелі қатерлі ісіктері - бала емізу кезеңі

Азацитидинмен емдеу аясында МДС және жедел миелоидты лейкозбен ауыратын пациенттерде тіркелген ЖДР (клиникалық зерттеулер барысында және тіркеуден кейінгі кезеңде). Өте жиі – пневмония* (бактериялық, вирустық және зеңді қоса), назофарингит – фебрильді нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия – анорексия, тәбеттің төмендеуі, гипокалиемия – ұйқысыздық – бас айналу, бас ауыру – ентігу, мұрыннан қан кету – диарея, құсу, іш қату, жүрек айну, іштің ауыруы (эпигастрий аймағындағы және іштегі жайсыздық сезімін қоса). – петехия, қышу (жайылғанды қоса), бөртпе, экхимоздар – артралгия, сүйек-бұлшықет ауыруы (соның ішінде арқаның, сүйектердің және аяқ-қолдардың ауыруы) – пирексия*, қатты шаршағыштық, астения, кеуденің ауыруы; енгізу орнындағы қызару, енгізу орнындағы ауырсыну (нақтыланбаған) - дене салмағының төмендеуі Жиі – сепсис* (бактериялық, вирустық және зеңді қоса), нейтропения аясындағы сепсис*, тыныс алу жолдарының инфекциясы (жоғарғы бөліктердің және бронхит), несеп шығару жолдарының инфекциясы, тері асты шелмайының қабынуы, дивертикулит, ауыз қуысының шырышты қабығының зеңді зақымдануы, синусит, фарингит, ринит, қарапайым герпес, тері инфекциясы. – панцитопения*, сүйек кемігінің жеткіліксіздігі – дегидратация – сананың шатасуы, мазасыздық – бассүйекішілік қан кету*, талма, ұйқышылдық, летаргия – көзішілік қан кетулер, конъюнктиваға қан құйылу. – перикард қуысындағы жалқық – артериялық қысымның төмендеуі*, артериялық қысымның жоғарылауы, ортостаздық гипотензия, гематомалар – плевра жалқығы, физикалық жүктеме кезінде ентігу, көмей мен жұтқыншақтың ауыруы – асқазан-ішектен қан кету* (ауыз қуысындағы қан кетуді қоса), геморроидальді қан кету, стоматит, қызыл иектің қанағыштығы, диспепсия – пурпура, алопеция, есекжем, эритема, теңбіл бөртпе – бұлшықет түйілуі, миалгия – бүйрек жеткіліксіздігі*, гематурия, креатинин деңгейінің жоғарылауы – қан құйылу, гематома, тығыздалу, бөртпе, қышу, қабыну, тері жамылғысының түсінің өзгеруі, түйіндердің пайда болуы және қанағыштық (инъекция орнында), дімкәстану, қалтырау, катетер орнатылған жердің қанағыштығы Жиі емес – аса жоғары сезімталдық реакциялары - перикардит – бауыр жеткіліксіздігі*, үдемелі бауыр комасы – жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, гангреналы пиодермия – бүйректің өзекшелік ацидозы Сирек – ісік лизисінің синдромы – өкпенің интерстициялық ауруы. – инъекция орнындағы некроз Белгісіз (қолда бар деректердің негізінде бағалау мүмкін емес) – некроздайтын фасциит* – дифференциациялық синдром*,а – тері васкулиті * - өлімге әкеп соқтыруы жағдайлары сирек қатар жүрді. а - «Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозаланған жағдайда пациент қан көрсеткіштерін бақылаумен қадағалауда болуы, қажет болған жағдайда симптоматикалық ем қабылдауы керек. Азацитидинге спецификалық антидот жоқ.

Арнайы сақтандырулар Гематологиялық уыттылық Азацитидинмен емдеу кезіндегі ең жиі кездесетін жанама әсерлер, негізінен алғашқы 2 цикл кезінде тромбоцитопения, нейтропения және лейкопения болды. Қажет болса және кем дегенде емдеудің әрбір циклінің алдында емнің тиімділігін және уыттылықтың ықтимал көріністерін бақылау үшін толық клиникалық қан талдауы жүргізілуі керек. Бірінші циклдің ұсынылған дозасын енгізгеннен кейін келесі цикл үшін дозаны төмендетуге болады немесе оны енгізу надирді бағалау және гематологиялық жауап негізінде кейінге қалдырылуы мүмкін. Пациенттерге дене температурасының жоғарылауы (қызба) туралы дереу хабарлау ұсынылады. Медициналық қызметкер мен пациент қан кетуді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер мен симптомдарды бақылау қажеттілігі туралы нұсқаулар алуы керек. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі Бауыр функциясы бұзылған науқастардың қатысуымен арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Азацитидинмен емдеу кезінде метастаздық процесс аясында көлемді ісікті зақымдануы бар пациенттерде, әсіресе сарысудағы альбуминнің бастапқы деңгейі 30 г/л-ден төмен болған адамдарда үдемелі бауыр комасы және өлім жағдайлары туралы хабарланды. Азацитидин препаратын бауырдың меңдеген қатерлі ісіктері бар пациенттерге қолдануға болмайды. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының бұзылу жағдайлары — сарысудағы креатинин деңгейінің жоғарылауынан бүйрек функциясының жеткіліксіздігіне дейін және өлімге дейін — басқа химиотерапиялық дәрілермен біріктірілімде вена ішіне азацитидин қабылдаған пациенттерде хабарланды. Сонымен қатар, азацитидинді этопозидпен біріктіріп қабылдаған созылмалы миелолейкозы (CMЛ) бар 5 пациентте бүйректің өзекшелік ацидозы дамыды, ол сарысудағы бикарбонат деңгейінің төмендеуі ретінде анықталды < 20 ммоль/л несептің сілтілі реакциясымен және гипокалиемиямен (сарысудағы калий < 3 ммоль/л) үйлесімде. Бикарбонаттың (< 20 ммоль/л) түсініксіз төмендеуі кезінде, сондай-ақ сарысудағы креатининнің немесе мочевинаның (BUN) жоғарылауы кезінде препараттың дозасын азайту немесе енгізуді кейінге қалдыру керек. Пациенттер олигоурияның (несеп көлемінің азаюы) немесе анурияның (кіші дәретке шықпау) пайда болғаны туралы дереу дәрігерге хабарлауы керек. Бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде жағымсыз реакциялар жиілігінде клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалмағанымен, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерді уыттылықтың болуына мұқият бақылау керек, өйткені азацитидин және/немесе оның метаболиттері негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Зертханалық тесттер Бауыр функциясының көрсеткіштерін, сарысудағы креатинин мен сарысудағы бикарбонат деңгейін ем басталғанға дейін және әр емдеу курсының алдында анықтау керек. Толық қан талдауы ем басталғанға дейін және емге жауапты бағалау және уыттылықты анықтау үшін қажет болған жағдайда жүргізілуі керек, бірақ кем дегенде — әр ем циклінің алдында. Жүрек-қантамыр және өкпе аурулары Жүрек функциясының ауыр іркілген жеткіліксіздігімен, клиникалық тұрақсыз жүрек ауруымен немесе өкпе ауруымен ауыратын пациенттер негізгі тіркеу зерттеулеріне енгізілмеген (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001), сондықтан олар үшін азацитидиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары немесе өкпе аурулары бар пациенттерде жақында жүргізілген клиникалық зерттеулер нәтижесінде алынған деректер азацитидинмен емдеу аясында жүрек-қантамыр тарапынан жағымсыз құбылыстардың жиілігі едәуір жоғары екенін көрсетті, сондықтан пациенттердің осы санатына Азапан препаратын сақтықпен тағайындау керек. Азапан препаратымен емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде жүрек-қантамыр және өкпе жүйесінің функционалдық жағдайын бағалау ұсынылады. Некроздайтын фасциит Некроздайтын фасциит, оның ішінде өліммен аяқталатын, пациенттерде Азапан препаратын қолдану аясында тіркелді. Некроздайтын фасциит диагнозы қойылған пациенттер Азапан препаратымен емдеуді тоқтатуы және дереу тиісті емдеуді бастауы керек. Ісік лизисінің синдромы Ісік лизисі синдромының дамуы мүмкін, әсіресе ісік массасы үлкен пациенттерде. Бұл пациенттерге тиісті бақылау және жалпы қабылданған профилактикалық шараларды қолдану ұйымдастырылуы тиіс. Дифференциациялық синдром Азацитидинді инъекция түрінде қабылдаған пациенттерде дифференциациялық синдром жағдайлары (ретиной қышқылы синдромы деп те аталады) туралы хабарланды. Дифференциациялық синдром өлімге әкелуі мүмкін, оның симптомдары мен клиникалық белгілеріне респираторлық дистресс-синдромы, өкпедегі инфильтраттар, қызба, бөртпе, өкпе ісінуі, шеткері ісінулер, дене салмағының тез өсуі, плевра жалқығы, перикардтық жалқық, гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы жатады. Дифференциациялық синдромды көрсететін симптомдар немесе белгілер алғаш рет пайда болған кезде кортикостероидтардың жоғары дозаларын вена ішіне енгізу және гемодинамикалық мониторинг туралы мәселені қарастыру керек. Сондай-ақ, симптомдар жойылғанға дейін инъекция түрінде азацитидинді қабылдауды уақытша тоқтату туралы мәселені қарастыру керек, ал егер препаратты қолдануды қайта бастаса, сақ болу керек. Репродуктивтік жастағы әйелдер / ерлер мен әйелдердегі контрацепция Репродуктивтік жастағы әйелдер емдеу кезінде және ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Ер адамдарға азацитидинмен ем аясында бала көтертуден аулақ болуға және емдеу кезеңінде де, ол аяқталғаннан кейін 3 ай бойы да контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануға кеңес беру керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Азацитидин көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне шамалы немесе орташа әсер етеді. Азацитидинмен емдеу аясында әлсіздіктің даму мүмкіндігін ескере отырып, көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде ерекше сақ болу керек.

Жүкті әйелдерде азацитидинді қолдану туралы жеткілікті көлемдегі деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес және препараттың әсер ету механизміне сәйкес азацитидинді жүктілік кезінде, әсіресе бірінші триместрде, аса қажет жағдайларды қоспағанда, қолдануға болмайды. Емдеудің пайдасы әр жағдайда шарана үшін мүмкін болатын қауіптен жоғары болуы керек. Азацитидин/оның метаболиттерінің емшек сүтіне енетіні белгісіз. Емшек сүтімен қоректенетін нәрестелердегі ықтимал ауыр ЖДР ескере отырып, азацитидинмен емделетін әйелдер бала емізуді тоқтатуы керек. Фертильділік Азацитидиннің адамның фертильділігіне әсері туралы деректер алынған жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер азацитидиннің аталықтардағы репродуктивтік функцияны төмендетуге қабілетті екендігі көрсетілді. Емдеуді бастамас бұрын ер адамдар шәуетті консервациялау мүмкіндігі туралы кеңес алуы керек.

In vitro зерттеу деректері Р450 цитохром жүйесінің изоферменттерінің, UDP-глюкуронилтрансферазаның, сульфотрансферазаның және глутатионтрансферазаның азацитидиннің метаболизміне қатысуы екіталай екенін көрсетеді. Осыған байланысты метаболизмге қатысатын осы ферменттермен in vivo өзара әрекеттесуі клиникалық маңызды болмайды. Азацитидиннің Р450 цитохром ферменттеріне клиникалық маңызды тежеуші немесе индукциялық әсер етуі екіталай. Азацитидиннің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуін зерделеу үшін клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!