АЗЕТГИЛ лиофилизат 100 мг

1 құтының ішінде белсенді зат - 100,0 мг азацитидин, қосымша зат - 100,0 мг маннитол, ацетонитрил НР, инъекцияға арналған су, газ түріндегі азот Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті лиофилизацияланған ұнтақ.

АЗЕТГИЛ төмендегі жайттарда гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялауды (ГДЖТ) орындау мүмкін болмайтын ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады: • IPSS (Балл берудің халықаралық болжамды жүйесі) шкаласына сәйкес жоғары немесе аралық-2 дәрежедегі қаупі бар миелодисплазиялық синдромда (МДС); • миелодисплазиялық синдром белгілерінсіз және сүйек кемігінде 10-29% бласт бар созылмалы миеломоноцитарлы лейкозда (СММЛ); • Дүниежүзілік Денсаулық сақтау Ұйымының (ДДҰ) жіктемесіне сәйкес бласт мөлшері 20-30% және мультижелілі дисплазиясы бар жедел миелоидты лейкозда (ЖМЛ); • сүйек кемігіндегі бласт мөлшері ДДҰ жіктемесіне сәйкес 30%-дан жоғары болатын ЖМЛ-де.

ATХ коды: L01BC07 Әсер ету механизмі Азацитидиннің ісікке қарсы әсері сүйек кемігінің патологиялық өзгерген гематопоэздік жасушаларына қатысты цитоуытты және ДНҚ гипометилденуін қоса алғанда, әртүрлі механизмдермен шартталған. Азацитидиннің цитоуытты әсерін жүзеге асыруға қатысатын механизмдерге ДНҚ, РНҚ және ақуыз синтезін тежеу, препараттың ДНҚ мен РНҚ-ға қосылуы, сондай-ақ ДНҚ-ның зақымдану жолдарын белсендіру жатады. Пролиферацияланбайтын жасушалар азацитидинге салыстырмалы түрде сезімтал емес. ДНҚ-да азацитидиннің инкорпорациясы ДНҚ метилтрансферазасының белсенділігінің әкеледі, нәтижесінде ДНҚ гипометилденуі жүреді. Қалыпты жасушалық циклды реттеуге қатысатын аберрантты метилденген гендердегі ДНҚ гипометилденуі, оның ішінде жасушалық дифференциация және жасушаның өлімі геннің қайта көрінуіне және қатерлі ісік жасушаларында ісік өсуін басу функцияларын қалпына келтіруге әкелуі мүмкін. ДНҚ гипометилдену механизмінің цитоуытты және азацитидиннің басқа әсерлерімен салыстырғанда салыстырмалы клиникалық маңызы қазіргі уақытта анықталған жоқ. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Ересек тұрғындар (МДС, CMML және AML [2030% сүйек кемігі бласттары]). Азацитидиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі аралық-2 және жоғары қаупі бар ересек пациенттерде 3 фазаның (AZA PH GL 2003 CL 001) халықаралық, көп орталықты, бақыланатын, ашық, рандомизацияланған, параллель топтық салыстырмалы зерттеуінде зерттелді. Халықаралық болжамдық бағалау жүйесі (IPSS) бойынша МДС, бласттардың артық рефрактерлік анемиясы (RAEB), трансформациядағы бласттардың артық рефрактерлік анемиясы (RAEB-T) және француз-американдық Британдық (FAB) жіктеу жүйесі бойынша модификацияланған созылмалы миеломоноцитарлық лейкоз (mCMML). РАИБ-Т бар пациенттер (бласттардың 21-30%) енді ДДҰ жіктеу жүйесіне сәйкес ЖМЛ бар пациенттер болып саналады. Демеуші еммен қолданылатын азацитидин (BSC) (n = 179) дәстүрлі емдеу режимдерімен (CCR) салыстырылды. CCR бір BSC (n = 105), төмен дозалы цитарабин плюс BSC (n = 49) немесе стандартты индукциялық химиотерапиядан және BSC (n = 25) тұрады. Рандомизациядан бұрын пациенттерді дәрігер 3 CCR-дің 1-іне қосу үшін алдын-ала таңдаған. Егер азацитидин қабылдау үшін рандомизацияланбаған болса, пациенттер алдын ала таңдалған режимді алды. Қосу критерийлері аясында пациенттер 0-ден 2-ге дейін Шығыс кооперативті онкологиялық топ (ECOG) статусына ие болуы керек. Салдарлы МДС шалдыққан пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өмір сүру деңгейі болды. Азацитидин 7 күн бойы күн сайын 75 мг/м2 дозада тері астына енгізілді, содан кейін 21 күн ішінде демалу кезеңі (28 күндік емдеу циклі) орташа 9 цикл (ауқымы= 139) және орта есеппен 10,2 цикл. Емдеу ниеті бар популяцияда (ITT) орташа жас 69 жас (38-ден 88 жасқа дейін) болды. ITT-талдауында 358 пациент (179 азацитидин және 179 CCR) азацитидинмен емдеу 24,46 айдың орташа өміршеңдігіне байланысты болды, бұл CCR ем қабылдаған адамдар үшін 15,02 аймен салыстырғанда 9,4 айлық айырмашылық, стратификацияланған лог-рангілі р-мәні 0,0001. Емдеу әсері үшін қауіптер қатынасы (HR) 0,58 (95% СА: 0,43, 0,77) құрады. CCR (p) қабылдаған пациенттерде 26,2% - бен салыстырғанда азацитидин қабылдаған пациенттерде екі жылдық өмір сүру деңгейі 50,8% құрады. Азацитидинді қабылдағаннан кейін өміршеңдікті бақылау тобында қолданылатын CCR (тек BSC, цитарабиннің төмен дозалары плюс BSC немесе стандартты индукциялық химиотерапия плюс BSC) емдеу нұсқасына қарамастан тұрақты болды. IPSS цитогенетикалық қосалқы топтары талданған кезде, барлық топтарда (жақсы, орташа, нашар цитогенетика, соның ішінде моносомия 7) орташа өмір сүру деңгейі бойынша ұқсас нәтижелер байқалды. Жас қосалқы топтарды талдау кезінде барлық топтар үшін орташа өміршеңдіктің жоғарылауы байқалды (<65 жас, ≥ 65 жас және ≥ 75 жас). Азацитидинмен емдеу 13,0 айға дейін өлімге немесе ЖМЛ-ға ауысуға дейінгі орташа уақытпен байланысты болды, бұл CCR-мен ем қабылдаған адамдар үшін 7,6 аймен салыстырғанда 5,4 айға жақсарды, стратификацияланған лог рангілі pмәні 0,0025. Азацитидинмен емдеу цитопенияның төмендеуімен және онымен байланысты белгілермен де байланысты болды. Азацитидинмен емдеу эритроциттер мен тромбоциттерді құю қажеттілігінің төмендеуіне әкелді. Бастапқыда эритроциттер трансфузиясына тәуелді болған азацитидин тобындағы пациенттерден осы пациенттердің 45,0% - ы емдеу кезеңі ішінде эритроциттер трансфузиясынан тәуелсіз болды, CCR біріктірілген топтарындағы пациенттердің 11,4% - ымен салыстырғанда (статистикалық маңызды (p <0,0001) айырмашылық 33,6% - ды құрады (95% СА: 22,4, 44,6)). Бастапқыда эритроциттерді құюға тәуелді және тәуелсіз болған пациенттерде эритроциттерді құюға байланысты тәуелсіздіктің орташа ұзақтығы азацитидин тобында 13 айды құрады. Жауапты зерттеуші немесе Тәуелсіз бақылау комитеті (IRC) бағалады. Жалпы жауап (толық ремиссия [CR] + жартылай ремиссия [PR]), зерттеуші анықтағандай, азацитидин тобында 29% және CCR (p = 0,0001)біріктірілген тобында 12% құрады. AZA PH GL 2003 CL 001-де IRC анықтаған жалпы жауап (CR + PR) CCR (p = 0,0113) біріктірілген тобындағы 1% (2/179)с алыстырғанда азацитидин тобында 7% (12/179) құрады. IRC жауаптарын бағалау мен зерттеуші арасындағы айырмашылықтар Халықаралық жұмыс тобының (IWG) шеткері қан көрсеткіштерін жақсартуды және кем дегенде 56 күн бойы осы жақсаруларды сақтауды талап ететін өлшемдерінің нәтижесі болды. Азацитидинмен емдеуден кейін толық/ішінара жауап алмаған пациенттерде өміршеңдіктің жақсаруы да байқалды. IRC анықтаған гематологиялық жақсаруға (үлкен немесе шамалы) азацитидин қабылдаған пациенттердің 49% - ында, біріктірілген CCR (p) қабылдаған пациенттердің 29% - ымен салыстырғанда қол жеткізілді Бастапқы деңгейде бір немесе бірнеше цитогенетикалық ауытқулары бар пациенттерде үлкен цитогенетикалық реакциясы бар пайыз азацитидин және біріктірілген CCR топтарында бірдей болды. Аз цитогенетикалық жауап азацитидин тобында (34 %) біріктірілген CCR (10%) тобымен салыстырғанда статистикалық маңызды болды (p = 0,0015). Сүйек кемігінің ˃ 30 % бласттармен ЖМЛ 65 жастағы және одан асқан ересек тұрғындар Төменде келтірілген нәтижелер AZA-AML-001-де зерттелген емделуге ниет білдірген популяцияны көрсетеді (бекітілген көрсеткіштер 4.1-бөлімді қараңыз). Азацитидиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін ДСҰ деректері бойынша ДЖГТ критерийлеріне сәйкес келмеген de novo немесе сүйек кемігінің бласттары > 30 % салдарлы AML бар немесе алғаш диагноз қойылған 65 жастағы және одан асқан пациенттерде параллель топтардағы 3-фазаның халықаралық көп орталықты бақыланатын ашық зерттеуінде зерттелді Азацитидин плюс BSC (n = 241) CCR-мен салыстырылды. CCR бір BSC (n = 45), цитарабиннің төмен дозалары плюс BSC (n = 158) немесе цитарабин мен антрациклин плюс BSC (n = 44) стандартты қарқынды химиотерапиядан тұрды. Рандомизациядан бұрын пациенттерді дәрігер 3 CCR-дің 1-іне қосу үшін алдын-ала таңдаған. Егер азацитидин қабылдау үшін рандомизацияланбаған болса, пациенттер алдын ала таңдалған режимді алды. Қосу критерийлері аясында пациенттер тиімділігі мәртебесіне ие болуы керек ECOG 02 және орташа немесе төмен қауіпті цитогенетикалық ауытқулар. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өмір сүру деңгейі болды. Азацитидин 7 күн ішінде 75 мг/м2/дозада тері астына енгізілді, одан кейінгі демалу кезеңі 21 күн (28 күндік емдеу циклі), орта есеппен 6 цикл (ауқымы: 1-ден 28-ге дейін), тек BSC қабылдаған пациенттерге орта есеппен 3 цикл (ауқымы: 1-ден 20-ға дейін), цитарабиннің төмен дозаларымен пациенттер орта есеппен 4 цикл (ауқымы 1-ден 25-ке дейін) және стандартты қарқынды химиотерапия алған пациенттер орта есеппен 2 цикл (ауқымы: 1-ден 3 плюс 1 немесе 2 шоғырландыру циклі). Жеке бастапқы параметрлер азацитидин мен CCR топтары арасында салыстырылды. Субъектілердің орташа жасы 75,0 жасты (64-тен 91 жасқа дейін), 75,2% еуропеоидті нәсілді және 59,0% ер адамды құрады. Бастапқы 60,7%, егер басқаша көрсетілмесе, миелодисплазиямен байланысты өзгерістермен 32,4% ЖМЛ, еммен байланысты 4,1% миелоидты неоплазмалармен және ДДҰ жіктеуіне сәйкес қайталамалы генетикалық ауытқулармен 2,9% ЖМЛ жіктелді. ITT талдауында 488 пациент (241 азацитидин және 247 CCR) азацитидинмен емдеу 10,4 айлық орташа өміршеңдік деңгейімен байланысты болды, бұл CCR емімен емделгендер үшін 6,5 аймен салыстырғанда 3,8 айлық айырмашылық, стратификацияланған p-мәні 0,1009 (екі жақты). Емдік әсері үшін қауіптің қатынасы 0,85 құрады (95% СА= 0,69, 1,03). CCR алған пациенттердегі 34,3% - бен салыстырғанда азацитидин қабылдаған пациенттерде жылдық өміршеңдік деңгейі 46,5% құрады. Алдын ала анықталған бастапқы болжамдық факторларды ескере отырып, түзетілген Cox PH моделі 0,80 (95% СА= 0,66, 0,99; p = 0,0355) деңгейінде CCR-мен салыстырғанда азацитидин үшін HR анықтады. Сонымен қатар, зерттеу азацитидинді алдын-ала таңдалған CCR емдеу топтарымен салыстыру кезінде статистикалық маңызды айырмашылықты көрсете алмаса да, азацитидинмен емделген пациенттердің өміршеңдік деңгейі CCR емдеу нұсқаларымен салыстырғанда көп болды, тек BSC, цитарабиннің төмен дозалары плюс BSC және стандартты қарқынды химиотерапиямен және BSC-мен салыстырғанда ұқсас болды. Барлық алдын-ала анықталған қосалқы топтарда (жасы [< 75 жас және ≥ 75 жас], жынысы, нәсілі, ECOG статусы [0 немесе 1 және 2], бастапқы цитогенетикалық қауіп [орта және төмен], географиялық аймақ, ДДҰ-ның AML бойынша жіктелуі [миелодисплазиямен байланысты өзгерістері бар ЖМЛ қоса], лейкоциттердің бастапқы саны [≤ 5 x 109/л және> 5 x 109/л], сүйек кемігі бласттарының бастапқы мәні [≤ 50% және> 50 %] және анамнез МДС), азацитидин пайдасына ОС пайдасына үрдіс. Алдын ала анықталған бірнеше ОС қосалқы топтарында HR статистикалық маңыздылыққа қол жеткізді, оның ішінде цитогенетикалық қаупі төмен пациенттер, миелодисплазиямен байланысты өзгерістері бар ОМЛ пациенттері, 75 жасқа дейінгі пациенттер, әйелдер пациенттері және ақ нәсілді пациенттер. Гематологиялық және цитогенетикалық жауаптарды зерттеуші және IRC ұқсас нәтижелермен бағалады. Жауаптың жалпы жиілігі (толық ремиссия [CR] + қан талдауының толық қалпына келмеуімен толық ремиссия [CRi]), IRC анықтағандай, азацитидин тобында 27,8% және біріктірілген CCR (p = 0,5384) тобында 25,1% құрады. CR немесе CRi-ге жеткен пациенттерде ремиссияның орташа ұзақтығы азацитидин субъектілері үшін 10,4 айды (95% СА= 7,2, 15,2) және CCR субъектілері үшін 12,3 айды (95% СА= 9,0, 17,0) құрады. CCR-мен салыстырғанда азацитидинге толық жауап бермеген пациенттерде өміршеңдіктің жақсаруы да байқалды. Азацитидинмен емдеу шеткері қан көрсеткіштерін жақсартты және эритроциттер мен тромбоциттерді құю қажеттілігінің төмендеуіне әкелді. Егер субъект рандомизацияға дейін немесе одан кейін 56 күн (8 апта) ішінде эритроциттерді немесе тромбоциттерді бір немесе бірнеше құюды бастан өткерген болса, пациент бастапқы деңгейде эритроциттерді немесе тромбоциттерді құюға тәуелді болып саналды. Егер субъектіге есепті кезең ішінде кез келген жүйелі 56 күн ішінде тиісінше эритроциттерді немесе тромбоциттерді құю жасалмаса, пациент емдеу кезеңі ішінде эритроциттерді немесе тромбоциттерді құюдан тәуелсіз деп есептелді. Бастапқыда эритроциттерді құюға тәуелді азацитидин тобындағы пациенттерден осы пациенттердің 38,5 % (95% СА= 31,1, 46,2) 27,6% - бен (95% СА= 20,9, 35.1) салыстырғанда, емдеу кезеңі ішінде эритроциттерді құюдан тәуелсіз болды. Бастапқыда эритроциттерді құюға тәуелді және емдеу кезінде құюдан тәуелсіздікке қол жеткізген пациенттерде эритроциттерді құюдан тәуелсіздіктің орташа ұзақтығы азацитидин тобында 13,9 айды құрады және CCR тобында қол жеткізілген жоқ. Бастапқыда тромбоциттерді құюға тәуелді болған азацитидин тобындағы пациенттердің ішінде осы пациенттердің 40,6 % (95% СА= 30,9, 50,8) CCR біріктірілген топтарындағы пациенттердің 29,3% (95% СА= 19,7, 40.4) салыстырғанда емдеу кезеңі ішінде тромбоциттерді құюға тәуелсіз болды. Бастапқыда тромбоциттерді құюға тәуелді және емдеу кезінде құюдан тәуелсіздікке қол жеткізген пациенттерде тромбоциттерді құюдан тәуелсіздіктің орташа ұзақтығы азацитидин тобында 10,8 айды және CCR тобында 19,2 айды құрады. Денсаулыққа байланысты өмір сапасы (HRQoL) Обыр ауруын зерттеу және емдеу жөніндегі еуропалық ұйымның (EORTC QLQ-C30) өмір сапасының негізгі сауалнамасын қолдану арқылы бағаланды. HRQoL деректерін бүкіл зерттелген популяция үшін талдауға болады. Талдауда шектеулер болса да, қол жетімді деректер азацитидинмен емдеу кезінде пациенттердің өмір сүру сапасының айтарлықтай нашарлауын сезінбейді деп болжайды. Балалар популяциясы AZA-JMML-001 зерттеуі жақында диагноз қойылған кеш МДС немесе JMML педиатриялық пациенттерде ДЖГТ алдында азацитидиннің фармакокинетикасын, фармакодинамикасын, қауіпсіздігі мен белсенділігін бағалау үшін 2-фазаның халықаралық көп орталықты ашық зерттеуі болды. Клиникалық зерттеудің негізгі мақсаты азацитидиннің 3-циклдегі жауап жиілігіне әсерін бағалау болды, 28-күн. Пациенттер (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 айдан 15 жасқа дейін; 71% ер жынысты) азацитидинді вена ішіне енгізумен 75 мг/м², күн сайын 1-ден 7-ге дейін 28 күндік цикл күндері кемінде 3 цикл және ең көбі 6 цикл бойы емделді. МДС зерттеу тобына енгізу тиімділігінің болмауына байланысты МДС бар 10 пациенттен кейін тоқтатылды: осы 10 пациентте расталған жауаптар тіркелген жоқ. JMML зерттеу тобына 18 пациент кірді (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 соматикалық KRAS мутациясы және 1 типті нейрофиброматоздың 1 клиникалық диагнозы [NF-1]). Он алты пациент 3 емдеу курсынан өтті, оның 5-і 6 курсты аяқтады. Жалпы алғанда, JMML бар 11 пациенттің 3-ші циклде клиникалық жауабы болды, 28-ші күн, осы 11 субъектінің 9-ында (50 %) расталған клиникалық жауап болды (cCR бар 3 субъект және cPR бар 6 субъект). Азацитидин қабылдаған JMML пациенттерінің когорт арасында 7 (43,8%) пациенттің тұрақты тромбоциттік реакциясы болды (мөлшері ≥ 100 × 109/л) және 7 (43,8%) пациент HSCT-де қан құюды қажет етті. 18 пациенттің 17-сі ДЖГТ -ға шалдыққан. Зерттеу дизайнына байланысты (пациенттердің аз саны және әртүрлі алып тастау факторлары) осы клиникалық зерттеуден азацитидин ДЖГТ алдында jmml пациенттерінің өміршеңдік нәтижесін жақсарта ма деген қорытынды жасауға болмайды. AZA-AML-004 зерттеуі CR1-ден кейін молекулалық рецидив кезінде ОМЛ бар балалар мен жас ересектерде обырға қарсы емнің болмауымен салыстырғанда азацитидиннің қауіпсіздігін, фармакодинамикасын және тиімділігін бағалау үшін 2-ші кезеңді ашық зерттеу болды. Жеті пациент (орташа жасы 6,7 жас [2-ден 12 жасқа дейін]; 71,4% ер адам) күн сайын 100 мг/м2 азацитидинді вена ішіне енгізумен әр 28 күндік циклдің 1-ден 7-ге дейінгі күндері ең көбі 3 циклмен емделді. Бес пациентте 84-ші күні ең төменгі соңына дейін ауруы (ЕТҚА) бағаланды, 4 пациентте молекулалық тұрақтандыруға (n = 3) немесе молекулалық жақсаруға (n = 1) қол жеткізілді, ал 1 пациентте клиникалық рецидив болды. Азацитидин қабылдаған 7 пациенттің алтауы (90 % [95% СА= 0,4, 1,0]) ДЖГТ -ға ауыстырылды. Үлгінің аздығына байланысты балалардағы ЖМЛ кезінде азацитидиннің тиімділігін анықтау мүмкін емес. Қауіпсіздік туралы ақпарат алу үшін 4.8 бөлімін қараңыз.

АЗЕТГИЛ препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізу керек. Препаратты енгізер алдында құсуға қарсы препараттарды тағайындау қажет. Дозалау режимі Бастапқы гематологиялық көрсеткіштердің мәндеріне қарамай, барлық науқастар үшін емдеудің алғашқы циклін жүргізген кезде АЗЕТГИЛ препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы дене бетіне шаққанда 75 мг/м2 құрайды. Препарат тері астына 7 күн бойы күн сайын, кейіннен 21 күндік үзіліс жасай отырып енгізіледі (28 күндік емдеу циклі). Кем дегенде емдеудің 6 циклін жүргізу ұсынылады. Емдеу оның тиімділігі сақталып тұрғанға дейін немесе аурудың өршу симптомдары пайда болғанша жалғастырылады. Науқастарды бақылау барысында, емдеудің келесі курсын кейінге қалдыруды және препарат дозасын төмендетуді қажет ететін, қан көрсеткіштері тарапынан жауабына және уыттылықтың, атап айтқанда қан және бүйрек тарапынан ықтимал көріністеріне баға беріледі. Зертханалық тестілер Емдеуді бастағанға дейін және кезекті емдеу циклін бастар алдында бауырдың функциональді белсенділігін, қан плазмасындағы креатинин және бикарбонаттар концентрацияларын зерттеу нәтижелеріне баға беру қажет. Емдеуді бастағанға дейін және, ең кемінде, емдеудің әрбір циклі алдында емдеу тиімділігін және ықтимал уытты реакцияларды бақылау үшін қанға толық клиникалық талдау жасаған жөн. Гематологиялық уыттылық симптомдарын анықтау үшін дозаларды өзгерту Егер тромбоциттер саны ≤50,0 x 109/л дейін және одан төменге азайса және/немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) 1 x 109/л дейін және одан азға төмендесе, гематологиялық уыттылығы емдеудің осы циклі (надир) ішінде қан жасушалары санының ең жоғары төмендеуімен анықталады. Қалпына келуі гематологиялық уыттылық байқалған жасушалық желі(лер)дегі жасушалар санының, кем дегенде, надир жиынтығына және жасушалардың бастапқы саны мен надир арасындағы айырмашылықтың жартысына жоғарылауы болып саналады (яғни қалпына келген кездегі жасушалар саны ≥ надир + (0,5 x [бастапқы зат – надир]). Бастапқы (азацитидинмен емдеуді бастағанға дейін) лейкоциттер саны ≥ 3,0 х 109/л, нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциттер саны ≥ 75,0 x 109/ л көрсеткіштері төмендемеген пациенттер. Егер АЗЕТГИЛ препаратымен емдеу аясында осы пациенттерде гематологиялық уыттылық симптомдары пайда болса, препаратпен емдеудің келесі циклі тромбоциттер саны және нейтрофилдердің абсолюттік саны бастапқы мәндеріне дейін қалпына келгенше кейінге қалдырылады. Егер қалпына келу кезеңінің ұзақтығы 14 күннен аспаса, препарат дозасын өзгерту қажет емес. Алайда, егер қан жасушаларының саны 14 күн ішінде қажетті деңгейге дейін артпаса, препарат дозасы төменде кестеде берілген нұсқауларға сәйкес төмендетілуі тиіс. Дозаны өзгерткеннен кейін емдеу циклінің ұзақтығы 28 күнге дейін қалпына келуі тиіс. Қан жасушаларының саны (надир) — Егер қан жасушаларының санын қалпына келуі* 14 күннен көпті қажет етсе, келесі циклдегі бастапқы дозаның %-ы Нейтрофилдердің абсолюттік саны, НАС (x 109/л) — Тромбоциттер (x 109/л) ≤1,0 — ≤50,0 — 50% >1,0 — >50,0 — 100% * қалпына келген кездегі жасушалар саны = саны ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны – надир]) Бастапқы (азацитидинмен емдеуді бастағанға дейін) лейкоциттер саны <3,0 х 109/л, нейтрофилдердің абсолюттік саны <1,5 x 109/л, тромбоциттер саны <75,0 x 109/ л көрсеткіштері төмендеген пациенттер. Егер азацитидинмен емдеудің келесі циклі алдында лейкоциттер санының және нейтрофилдердің немесе тромбоциттердің абсолюттік санының бастапқы мәндерден 50% азыраққа немесе оған теңге, немесе 50%-дан көбірекке төмендеуі байқалса, бірақ кез келген жасушалық өскіннің дифференциациясында жақсару бар болса, азацитидин енгізу сызбасы және оның дозасы өзгермеуі тиіс. Қан жасушаларының саны бастапқы мәндерінен 50%-дан көбірекке төмендеген, жасушалық өскіннің дифференциациясында жақсару белгілері жоқ науқастарға азацитидинмен емдеудің келесі циклі нейтрофилдер мен тромбоциттердің абсолюттік сандары қалпына келгенше кейінге қалдырылуы тиіс. Егер қалпына келуге кететін уақыт 14 күннен көп болмаса, азацитидин дозасын түзету қажет емес. Егер 14 күн ішінде қалпына келмесе, сүйек кемігінің жасушалық қанығуына баға беру қажет. Жасушалық қанығу көрсеткіші >50% болса, препарат дозасын өзгерту қажет емес. Егер сүйек кемігінің жасушалық қанығуы ≤50% болса, емдеу кейінге қалдырылуы тиіс, ал доза төменде кестеде берілген нұсқауларға сәйкес төмендетілуі тиіс: Сүйек кемігінің жасушалық қанығуы — Егер қан жасушаларының санын қалпына келуі* 14 күннен көпті қажет етсе, келесі циклдегі бастапқы дозаның %-ы Қалпына келуі*≤21 күн — Қалпына келуі*>21 күн 15-50% — 100% — 50% <15% — 100% — 33% * қалпына келген кездегі жасушалар саны = саны ≥ надир + (0,5 x [бастапқы саны – надир]) Дозаны өзгерткеннен кейін емдеу циклінің ұзақтығы 28 күнге дейін қалпына келуі тиіс. Жеке дозаны есептеу Дене беткейі ауданына (ДБА) байланысты жалпы доза мынадай түрде есептелуі мүмкін: Жалпы доза (мг) = Доза (мг/м2) х ДБА (м2) Азацитидиннің жеке дозасын есептеу үлгісі төмендегі кестеде келтірілген: Дене беткейі (м2) — Ұсынылған бастапқы дозаның 100% (75 мг/м2) — Ұсынылған бастапқы дозаның 50% (37,5 мг/м2) — Ұсынылған бастапқы дозаның 33% (25 мг/м2) Тәуліктік доза — Ерітінді көлемі — Тәуліктік доза — Ерітінді көлемі — Тәуліктік доза — Ерітінді көлемі 1,4 — 105 мг — 4,2 мл ** — 52,5 мг — 2,1 мл — 35 мг — 1,4 мл * 1,5 — 112,5 мг — 4,5 мл ** — 56,25 мг — 2,25 мл * — 37,5 мг — 1,5 мл * 1,6 — 120 мг — 4,8 мл ** — 60 мг — 2,4 мл * — 40 мг — 1,6 мл * 1,7 — 127,5 мг — 5,1 мл ** — 63,75 мг — 2,55 мл * — 42,5 мг — 1,7 мл * 1,8 — 135 мг — 5,4 мл ** — 67,5 мг — 2,7 мл * — 45 мг — 1,8 мл * 1,9 — 142,5 мг — 5,7 мл ** — 71,25 мг — 2,85 мл * — 47,5 мг — 1,9 мл * * 100 мг азацитидин бар 1 құты ** 100 мг азацитидин бар 2 құты Пациенттердің ерекше топтары Балалар 18 жасқа дейінгі балаларда азацитидин препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі қазіргі уақытта анықталған жоқ. Дозалау бойынша ұсыныстар жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы науқастарға арнайы дозалау режимі қажет емес. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуы жоғары болатындықтан, емдеу кезінде бүйрек функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған науқастарда арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарға жағымсыз құбылыстарды дер кезінде анықтау үшін мұқият мониторинг жүргізілуі тиіс. Науқастардың осы санатында препараттың бастапқы дозасын өзгерту қажет емес. Дозаны кейіннен модификациялау қанның зерттеу нәтижелеріне байланысты болады. Бауырдың жайылған қатерлі ісіктері бар пациенттерде АЗЕТГИЛ қолдануға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде азацитидиннің бастапқы дозасын өзгерту қажет емес. Қан сарысуында бикарбонаттар концентрациясының 20 ммоль/л-ден төмен түсініксіз азайса, емдеудің келесі циклі үшін препарат дозасы 50%-ға азайтылуы тиіс. Қан сарысуындағы креатинин концентрациясы немесе қандағы мочевина азотының концентрациясы бастапқы мәндерінен 2 есе немесе одан көбірекке түсініксіз жоғарыласа немесе жоғары қалып шегінен жоғары болса, емдеудің келесі циклі осы параметрлері қалыпты немесе бастапқы мәніне дейін қалпына келгенше кейінге қалдырылуы тиіс, ал препарат дозасы келесі циклде 50%-ға төмендетілуі тиіс. Қолдану тәсілі АЗЕТГИЛ препаратының қалпына келтірілген суспензиясы тері астына (инені 45-90° бұрышпен енгізеді) иық, сан немесе іш аймағына 25 калибрлі иненің көмегімен енгізіледі. 4 мл-ден артық дозаларды екі түрлі аумаққа енгізу керек. Инъекция орындарын кезектестіру керек. Кезекті инъекцияға арналған орын алдыңғы инъекция орнынан 2,5 см аса қашықтықта болуы тиіс. Препаратты терінің зақымдалған, гиперемияланған, қатайған бөліктеріне немесе ауыратын бөліктеріне енгізуге болмайды. Қалған барлық дәрілік препарат пен қалдықтарды белгіленген тәртіппен жою керек. Сұйылтқаннан кейін суспензияны сүзуге болмайды. Ерітіндіні дайындау және инъекция жүргізу бойынша нұсқаулар Препаратты қолданған кездегі қауіпсіздік техникасына қатысты нұсқаулар АЗЕТГИЛ препараты – цитоуытты дәрілік зат, басқа да уытты заттардағы сияқты азацитидин суспензиясын қолданғанда және дайындағанда сақ болу қажет. Қолдану және утилизациялау бойынша ісікке қарсы препараттарға арналған жергілікті қағидаларды орындау қажет. Азацитидиннің қалпына келтірілген ерітіндісін теріге тигізіп алған жағдайда оны дереу сабындап, сумен мұқият жуған жөн. Шырышты қабықтарға тигізіп алған жағдайда – оларды сумен мұқият шаю керек. Қалпына келтірілген ерітіндіні дайындау АЗЕТГИЛ препаратын инъекцияға арналған сумен сұйылту қажет. Қалпына келген препараттың, егер оны инъекцияға арналған салқын (2-ден 8°C-ге дейінгі) сумен сұйылтса, сақтау мерзімін арттыруға болады. Қалпына келген препаратты сақтау жөніндегі нақты ақпарат төменде берілген. • Дайындау: ішінде азацитидині бар құты(лар), инъекцияға арналған су бар құты (лар), стерильді емес хирургиялық қолғаптар, спиртті сүрткілер, инесі(лері) бар инъекцияға арналған 5 мл-лік шприц. • Шприцке инъекцияға арналған 4 мл суды құйып алып, онда ауа көпіршіктерінің жоқтығына көз жеткізу керек. • Ішінде инъекцияға арналған 4 мл суы бар шприцтің инесін азацитидин құтысының резеңке тығынына шаншып кіргізу керек және инъекцияға арналған суды құтыға құю керек. • Шприц пен инені шығарып алғаннан кейін, ішінде біркелкі бұлыңғыр суспензия алынғанша құтыны қатты сілкілеу керек. Сұйылтқаннан кейін әрбір мл суспензияда 25 мг азацитидин (100 мг/4 мл) болады. Қалпына келген препарат ішінде ірі бөлшектері жоқ, біркелкі бұлыңғыр суспензия болуы тиіс. Егер препаратта ірі бөлшектер немесе ұйынды бар болса, оны пайдалануға болмайды. Қалпына келгеннен кейін суспензияны сүзбеу керек, өйткені бұл белсенді заттың жойылуына әкелуі мүмкін. Кейбір адаптерлердің, инелердің және жабық жүйелердің қондырғы сүзгілермен жабдықталғанын ескерген жөн. Мұндай жүйелер қалпына келген препаратты енгізу үшін пайдаланылмауы тиіс. • Резеңке түтікті сүрту және құтыға инесі бар шприцті орналастыру керек. Содан кейін құтыны түбін жоғары қарата төңкеріп, иненің ұшының сұйықтық деңгейінен төмен тұрғанына көз жеткізу керек. Шприцтің поршенін кейін қарай ақырын тартады және, шприцте ауа көпіршіктерінің жоқтығына көз жеткізе отырып, дәл дозаны алу үшін қажетті препарат мөлшерін құйып алады. Құтыдан инесі бар шприцті шығарып алып, инесін тастайды. • Тері астына инъекция жасау үшін шприцке жаңа инені мықтап бекітеді (25 калибрлік ине ұсынылады). Инъекция аумағында жергілікті реакциялардың даму жиілігін төмендету үшін, инені инъекция алдында тазартпаған жөн. • Егер бір құтыдан көбіректі енгізу қажет болса, суспензия әзірлеудің жоғарыда көрсетілген барлық кезеңдерін қайтадан жасау керек. Қажетті дозаны алу үшін ішінде препараты бар бір құтыдан көбірек керек болған жағдайларда доза тең екі бөлікке бөлінуі тиіс (мысалы, егер 150 мг доза = 6 мл болса, онда әрқайсысына 3 мл 2 шприцтен алады). Құтының жақтауында және инеде препараттың бөлігі қалып қоятын болғандықтан, құтыдан суспензияны толық көлемде құйып алу мүмкін емес. Тікелей енгізер алдында шприцтің ішіндегісін суспензия күйіне қайтадан ауыстыру қажет. Енгізер алдында шприцті 20-25°C температураға жеткізу керек (бірақ 30 минуттан асырмай ұстау керек). Егер суспензияны енгізуге дейінгі уақыт 30 минуттан асып кетсе, әзірленген доза жойылуы тиіс. Препараттың жаңа дозасын дайындау керек. Препаратты қайтадан суспензиялау үшін шприцті алақандардың арасында салып, ақ түсті біркелкі суспензия түзілгенше, қарқынмен домалатыңыз. Суспензияда ірі бөлшектер немесе ұйындылар бар болған жағдайда қалпына келтірілген препаратты жойған жөн. Бұл дәрілік препаратты осы бөлімде атап көрсетілгендерден басқа препараттармен араластыруға болмайды. Барлық қалған дәрілік препаратты және оның қалдықтарын белгіленген тәртіппен утилизациялау керек. Қалпына келтірілген ерітіндіні дайындағаннан кейін АЗЕТГИЛ препаратын инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтқанда, сұйылтылған дәрілік препарат 25°С температурада 45 минут бойы және 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада 8 сағат бойы химиялық және физикалық тұрғыдан тұрақты күйінде қалады. Сұйылтылған препаратты сақтау мерзімі тоңазытқышта (2-ден 8°С-ге дейінгі температурада) сақталған, инъекцияға арналған сумен сұйылту жолымен ұзартылуы мүмкін. АЗЕТГИЛ препаратын инъекцияға арналған алдын ала салқындатылған (2-ден 8°С-ге дейінгі) сумен сұйылтқанда дәрілік препарат 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада 22 сағат бойы химиялық және физикалық тұрғыдан тұрақты күйінде қалады. Микробиологиялық көзқарас тұрғысынан, сұйылтылған өнімді дереу пайдаланған жөн. Егер препаратты бірден пайдаланбаса, сақтау мерзімі мен сақтау шарттары пайдаланушының жауапкершілігінде болады, бірақ кез келген жағдайда инъекцияға арналған салқындатылмаған сумен сұйылтылған препаратты 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай немесе инъекцияға арналған салқындатылған (2-ден 8°С-ге дейінгі) сумен сұйылтқанда 22 сағаттан асырмай сақтау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Егер сізде препаратты қолдану тәсілі бойынша қосымша сұрақтар туындаса, медицина қызметкеріне хабарласыңыз.

- «Құрамы» бөлімінде атап көрсетілген әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. - бауырдың жайылған қатерлі жаңа түзілімдермен зақымдануы. - жүктілік және бала емізу кезеңі. - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер.

МДС, СММЛ және ЖМЛ бар ересек пациенттер (сүйек кемігінде 20-30% бласт) Азацитидинді қолданумен байланысты ықтимал немесе болуы мүмкін жағымсыз реакциялар пациенттердің 97%-да байқалды. Негізгі тіркелетін (AZA PH GL 2003 CL 001) зерттеулерде тіркелген, сондай-ақ қосымша (CALGB 9221 және CALGB 8921) зерттеулерде өте жиі күрделі жағымсыз реакцияларға фебрильді нейтропения (8,0%) және анемия (2,3%) жатады. Осы 3 зерттеудегі басқа да ауыр жағымсыз реакциялар өзіне нейтропения аясындағы сепсисті (0,8%), пневмонияны (2,5%) (кейбір жағдайларда – өліммен аяқталған), тромбоцитопенияны (3,5%), аса жоғары сезімталдық реакциясын (0,25%) және қан кетулерді (мысалы, миға қан құйылу [0,5%], асқазан-ішектік қан кетуді [0,8%] және бассүйекішілік қан кетуді [0,5%]) қамтыды. Азацитидинмен емдеген кезде өте жиі кездесетін жағымсыз реакциялар, тромбоцитопенияны, нейтропенияны және лейкопенияны (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) қоса, гематологиялық ракциялар (71,4%); жүректің айнуын және құсуды (әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) қоса, асқазан-ішектік асқынулар (60,6%), немесе енгізген жердегі реакциялар (77,1%, әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі). • ЖМЛ және сүйек кемігінде > 30% бласт бар, 65 жастағы және одан үлкен пациенттер Азацитидин қабылдаған пациенттер тобында клиникалық AZA-AML-001 зерттеулер аясында тіркелген өте жиі (≥10%) күрделі ЖДР-ге фебрильді нейтропения (25 %), пневмония (20,3 %) және пирексия (10,6 %) жатқызылды. Осы пациенттерде мыналар аз жиілікпен кездесті: сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропениялық сепсис (3,0%), несеп шығару жолдарының инфекциялары (3,0%), тромбоцитопения (2,5%), нейтропения (2,1%), теріасты шелінің қабынуы (2,1%), бас айналу (2,1%) және ентігу (2,1%). Пациенттердің осы тобында ≥ 30% жиілікпен кездескен күрделі ЖДР ішінде (ауырлығы әдетте 1-2 дәрежедегі), іш қатуды (41,9 %), жүректің айнуын (39,8 %) және диареяны (36,9 %) қоса, АІЖ тарапынан бұзылулар; жалпы бұзылулар және пирексияны қоса, (37,7%, (әдетте ауырлығы 1-2 дәрежедегі) енгізген жердегі реакциялар, және фебрильді нейтропенияны (32,2%), және нейтропенияны (30,1%) қоса, (әдетте ауырлығы 3-4 дәрежедегі) гематологиялық бұзылулар байқалды. Жағымсыз реакциялардың жиілігі былайша анықталады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін); сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін); өте сирек (<1/10000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес); Өте жиі - пневмония* (бактериялық, вирустық және зеңдік қоса алғанда), назофарингит. - фебрильді нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. - анорексия, тәбеттің төмендеуі, гипокалиемия. - ұйқысыздық. - бас айналу, бас ауыру. - ентігу, мұрыннан қан кету. - диарея, құсу, іш қату, жүрек айну, іштің ауыруы (эпигастрий аумағында және іштегі жайсыздық сезімін қоса). - петехиялар, қышыну (жайылған қышынуды қоса), бөртпе, экхимоздар. - артралгия, сүйек-бұлшықет ауыруы (арқаның, сүйектің және аяқ-қолдың ауыруды қоса). - пирексия*, қатты қажу, астения, кеуденің ауыруы, енгізу орнындағы қызару, енгізу орнындағы ауырсыну (нақтыланбаған). - дене салмағының азаюы. Жиі - сепсис* (бактериялық, вирустық және зеңдік қоса), нейтропения аясындағы сепсис*, тыныс алу жолдарының инфекциясы (жоғарғы бөлімдер мен бронхит), несеп шығару жолдарының инфекциясы, тері асты шелінің қабынуы, дивертикулит, ауыз қуысының шырышты қабығының зеңдік зақымдануы, синусит, фарингит, ринит, қарапайым герпес, тері инфекциялары. - панцитопения*, сүйек кемігінің жеткіліксіздігі. - дегидратация. - сананың шатасуы, үрейлену. - бассүйекішілік қан кету*, естен тану, ұйқышылдық, летаргия. - көзішілік қан кету, конъюнктиваға қан құйылу. - перикард қуысына жалқық. - артериялық қысымның төмендеуі*, артериялық қысымның жоғарылауы, ортостаздық гипотензия, гематомалар. - плевралық жалқық, дене жүктемесі кезінде ентігу, көмей мен жұтқыншақтың ауыруы. - асқазан-ішектен қан кету* (ауыз қуысындағы қан кетуді қоса), геморроидальді қан кету, стоматит, қызыл иектің қанталауы, диспепсия. - пурпура, алопеция, есекжем, эритема, дақты бөртпе. - бұлшықеттің түйілуі, миалгия. - бүйрек жеткіліксіздігі*, гематурия, креатинин деңгейінің жоғарылауы. - қан құйылу, гематома, тығыздану, бөртпе, қышыну, қабыну, тері жабыны түсінің өзгеруі, түйіндердің пайда болуы және қанталау (инъекция орнында), дімкәстану, қалтырау, катетер орнатылған жерде қан кету. - дене салмағының азаюы. Жиі емес - аса жоғары сезімталдық реакциялары. - перикардит. - бауыр жеткіліксіздігі*, үдемелі бауыр комасы. - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, гангренозды пиодермия. - бүйрек өзекшелік ацидоз. Сирек - ісік лизисі синдромы. - өкпенің интерстициялық ауруы. - инъекция орнындағы некроз. Жиілігі анықталмаған - некрозданатын фасциит* - дифференциация синдромы*а. * сирек өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. а – Арнайы сақтандырулар бөлімін қараңыз. Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Гематологиялық жағымсыз реакциялар Азацитидинді қолданумен байланысты жиі байқалған (≥10 %) жағымсыз гематологиялық реакциялар анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильді нейтропения және лейкопения болып табылды және әдетте 3 немесе 4 ауырлық дәрежесінде болды. Бұл реакциялардың ең үлкен даму қаупі емнің алғашқы екі циклі кезінде байқалады, содан кейін олар қалпына келтірілген гематологиялық көрсеткіштері бар пациенттерде аз жиілікте пайда болады. Гематологиялық реакциялардың басым бөлігі қанның толық талдауын тұрақты мониторингтеу, емдеудің кезекті циклын кейінге қалдыру, нейтропения кезінде антибиотиктерді және/немесе қажет болған жағдайда анемия немесе тромбоцитопения кезінде гемотрансфузиялар кезінде гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторды (ГКСФ) профилактикалық тағайындау кезінде рұқсат етіледі. Инфекциялар Миелосупрессия нейтропенияға және инфекция қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Пациенттерде азацитидинмен емдеу аясында сепсис, оның ішінде нейтропения аясында және пневмония сияқты елеулі жағымсыз реакциялар, кейбір жағдайларда – өліммен аяқталған жағдаймен байқалған. Инфекция дамыған жағдайда нейтропения кезінде бактерияға қарсы ем мен гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторды (ГКСФ) тағайындау талап етіледі. Қан кету Азацитидинмен ем қабылдайтын пациенттерде қан кетулер, оның ішінде асқазан-ішек және бассүйекішілік қан кетулер сияқты елеулі жағымсыз реакциялар санатына жататын қан кетулер дамуы мүмкін. Қан кетуді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер мен симптомдарды, әсіресе негізгі емдеу аясында бастапқы немесе дамыған тромбоцитопениямен пациенттерді бақылау қажет. Аса жоғары сезімталдық Азацитидинмен ем қабылдаған пациенттерде ауыр санатқа жататын аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалған. Анафилаксиялық реакциялар дамыған жағдайда азацитидинмен емдеуді дереу тоқтатып, симптоматикалық ем тағайындау керек. Тері және тері асты тіндері тарапынан Тері мен тері асты шелмайының жағымсыз реакцияларының көпшілігі инъекция орнында байқалды. Бұл реакциялар ешқашан клиникалық зерттеулер барысында азацитидин дозасын жоюға немесе азайтуға әкелмеді. Реакциялардың көпшілігі емдеудің алғашқы екі циклі кезінде пайда болды, бұл ретте емдеуді жалғастыру кезінде олардың азаю үрдісі байқалды. Бөртпе, қабыну, қышыну, эритема және терінің зақымдануы сияқты жергілікті жағымсыз реакциялар антигистаминді препараттармен, кортикостероидтармен және қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) қатар емдеуді тағайындауды талап етуі мүмкін. Бұл тері реакцияларын кейде инъекция орнында дамитын жұмсақ тіндердің инфекцияларымен саралау керек. Сирек жағдайларда өлімге әкелетін флегмонаны және некрозданатын фасциитті қоса, жұмсақ тіндердің инфекциялары тіркеуден кейінгі кезеңде азацитидинді қолдану аясында байқалды. Инфекциялық асқынуларды емдеу бойынша ұсынымдар жоғарыда «Инфекциялар» бөлімінде келтірілген. Асқазан-ішек жолы тарапынан Азацитидинмен емдеу аясында іш қату, диарея, жүрек айну және құсу жиі байқалды. Бұл ЖДР симптоматикалық агенттердің көмегімен тоқтатылды: құсуға қарсы– жүрек айнуы мен құсу кезінде, диареяға қарсы – диареяда және іш жүргізетін - іш қатуда. Бүйрек функциясының бұзылуы Азацитидинмен ем қабылдаған пациенттерде креатинин мен гематурия концентрациясының жоғарылауынан бүйрек өзекшелік ацидозына және бүйрек жеткіліксіздігіне, оның ішінде өліммен аяқталғандарға дейін әртүрлі жай-күйлерді қамтитын бүйрек функциясының бұзылуы байқалды. Бауыр функциясының бұзылуы Азацитидинмен емдеу аясында бауырдың кең таралған метастаздық зақымдануы бар пациенттерде бауыр жеткіліксіздігінің және өліммен аяқталатын үдемелі бауыр комасының даму жағдайлары байқалды. Жүрек-қантамыр ЖДР Анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары немесе өкпе аурулары бар пациенттерде клиникалық зерттеулер барысында алынған деректер азацитидинмен ем қабылдаған, алғаш рет диагноз қойылған ЖМЛ бар пациенттерде жағымсыз жүрек-қантамыр құбылыстарының жиілігі едәуір жоғары екенін көрсетті. Егде жастағы пациенттер ≥ 85 жастағы егде жастағы пациенттер үшін азацитидинді қолдану қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі (AZA-AML-001 зерттеуіне ≥ 85 жастағы 14 пациент қатысты [5,9%]). Педиатриялық популяция AZA-JMML-001 зерттеуінде 28 педиатриялық пациент (1 айдан 18 жасқа дейін) МДС (n = 10) немесе ювенильді миеломоноцитарлы лейкемия (JMML) (n = 18) үшін азацитидин қабылдады . Барлық 28 пациентте кем дегенде 1 жағымсыз құбылыс болды, ал 17-де (60,7 %) емдеуге байланысты кем дегенде 1 жағымсыз құбылыс болды. Жалпы педиатриялық популяциядағы ең жиі жағымсыз құбылыстар гипертермия, анемияны, тромбоцитопенияны және фебрильді нейтропенияны қоса алғанда гематологиялық бұзылулар және іш қату мен құсуды қоса, асқазан-ішек бұзылулары болды. Үш (3) субъектіде емнің басталуына байланысты жағымсыз құбылыс пайда болды, ол препаратты қабылдауды тоқтатуға алып келді (гипертермия, аурудың өршуі және іштің ауыруы). AZA-AML-004 зерттеуінде 7 педиатриялық пациент (2 жастан 12 жасқа дейін) алғашқы толық ремиссиядан кейін молекулалық рецидив кезінде ЖМЛ емдеу үшін азацитидин қабылдады [CR1]. Барлық 7 пациентте еммен байланысты кем дегенде 1 жағымсыз құбылыс байқалды. Ең жиі жағымсыз құбылыстар нейтропения, жүрек айну, лейкопения, тромбоцитопения, диарея және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы болды. Екі пациентте емделумен байланысты оқиға болды, бұл курстың үзілуіне әкелді (фебрильді нейтропения, нейтропения). Клиникалық зерттеу барысында азацитидин қабылдаған (педиатриялық пациенттердің шектеулі санынан) қауіпсіздік бойынша жаңа сигналдар табылған жоқ. Қауіпсіздіктің жалпы бейіні ересек халықтың бейініне сәйкес келді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды ұлттық сараптау орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулер барысында азацитидин артық дозаланған бір жағдай жөнінде мәлімделді. Препаратты 290 мг/м2 дозада, бұл ұсынылған бастапқы дозадан 4 есе дерлік артық, вена ішіне бір реттік енгізуден кейін науқаста диарея, жүректің айнуы және құсу байқалды. Артық дозаланған кезде қанның тиісті көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу және, қажет болғанда, демеуші симптоматикалық ем жүргізу ұсынылады.

Арнайы ескертулер Гематологиялық уыттылық Азацитидинмен емдеген кезде, көбіне алғашқы 2 цикл ішінде өте жиі кездескен жағымсыз әсерлер тромбоцитопения, нейтропения және лейкопения болды. Қажет болған кезде және, аз шамада, әрбір емдеу циклі алдында емдеудің тиімділігін және уыттылықтың ықтимал көріністерін бақылау үшін қанға толық клиникалық талдау жасаған жөн. Алғашқы циклдің ұсынылған дозасын енгізгеннен кейін, келесі цикл үшін доза төмендетілуі мүмкін немесе надирге және гематологиялық жауапқа баға беру негізінде оны енгізу кейінге қалдырылуы мүмкін. Пациенттер дене температурасының жоғарылағаны (қызба) жөнінде дереу мәлімдеу ұсынылады. Медицина қызметкері және пациент қан кетуді диагностикалауға мүмкіндік беретін белгілер мен симптомдарды бақылау қажеттілігі жөнінде нұсқаулар алуы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясы бұзылған науқастардың қатысуымен арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Азацитидинмен емделу аясында бауырдың жайылған метастаздық зақымдары бар пациенттерде, әсіресе бастапқы сарысулық альбуминнің деңгейі <30 г/л болған пациенттерде өліммен аяқталатын бауырлық команың даму жағдайлары байқалды. Бауырдың жайылған қатерлі ісіктері бар пациенттерде азацитидинді қолдануға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Азацитидинді басқа химиотерапиялық препараттармен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде, креатинин концентрациясының жоғарылауынан бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің, соның ішінде өліммен аяқталатын жеткіліксіздігінің дамуына дейінгі әртүрлі жағдайларды қамтитын бүйрек функциясының бұзылулары білінді. Бұдан басқа, азацитидинмен және этопозидпен ем қабылдаған, созылмалы миелолейкозы (СМЛ) бар 5 пациентте несептің сілтіленуімен және гипокалиемиямен (калий концентрациясы <3 ммоль/л) біріккен сарысудағы бикарбонаттар концентрациясы <20 ммоль/л-ге дейін болатын бүйректік шумақтық ацидоздың дамығаны байқалды. Сарысудағы бикарбонаттар концентрациясы <20 ммоль/л дейін түсініксіз төмендегенде немесе қан сарысуындағы креатинин концентрациясы немесе қандағы мочевина концентрациясы жоғарылағанда, препарат дозасы азайтылуы тиіс немесе оны енгізу кейінге қалдырылуы тиіс. Пациенттің олигоурия және анурия дамыған кезде мұны емдеуші дәрігерге дереу мәлімдеп отыру керектігіне нұсқау берген жөн. Бүйрек функциясы қалыпты және бұзылған пациенттерде жағымсыз құбылыстардың жиілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар білінген жоқ. Дегенмен, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттердің жағдайына, жағымсыз құбылыстарды бақылау үшін, мұқият мониторинг жүргізу керек, өйткені азацитидин және оның метаболиттері көбіне бүйрек арқылы шығарылады. Зертханалық тестілер Ем басталғанға дейін және емдеудің кезекті циклі басталар алдында бауырдың функционалдық белсенділігін, қан плазмасындағы креатинин мен бикарбонаттардың концентрациясын зерттеу нәтижелерін бағалау қажет. Ем басталғанға дейін және кемінде әрбір емдеу циклінің алдында емнің тиімділігін және ықтималды уытты реакцияларды бақылау үшін қанның толық клиникалық талдауын орындау керек. Жүрек-қантамыр және өкпе аурулары Жүрек функциясының іркілген ауыр жеткіліксіздігінен, жүректің клиникалық тұрғыдан тұрақсыз ауруынан немесе өкпе ауруларынан зардап шегіп жүрген пациенттер негізгі тіркелетін зерттеулерге (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001) қамтылмады, сондықтан олар үшін азацитиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары немесе өкпе аурулары бар пациенттерге жақын арада жүргізілген зерттеу барысында алынған деректер азацитидинмен емдеу аясында жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар жиілігінің едәуір жиі болғанын көрсетті («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз), сондықтан науқастардың осы санаттарына азацетидин сақтықпен тағайындалғаны жөн. Азацетидинмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде жүрек-қантамырлық және өкпелік жүйенің функциональді жағдайына баға беру ұсынылады. Некрозданатын фасциит Пациенттерде некрозданатын фасциит, соның ішінде өліммен аяқталатыны, азацетидин қолдану аясында тіркелді. Некрозданатын фасциит диагностикаланған пациенттер азацитидинмен емделуді тоқтатқаны және тиісті емді кідіртпей бастағаны жөн. Ісік лизисінің синдромы Әсіресе үлкен ісік массасы бар пациенттерде ісіктің лизисі синдромы дамуы мүмкін. Осы пациенттерге тиісті бақылау ұйымдастырылуы және жалпы мойындаған профилактикалық шаралар қолданылуы тиіс. Дифференциация синдромы. Азацитидиннің инъекциялық түрін қабылдаған пациенттерде дифференциация синдромының жағдайлары (ретиной қышқылы синдромы деп те аталады) тіркелді. Дифференциация синдромы өлімге әкелуі мүмкін және оның белгілері мен клиникалық көріністеріне респираторлық дистресс синдромы, өкпелік инфильтраттар, қызба, бөртпе, өкпенің ісінуі, шеткері ісіну, дене салмағының тез артуы, плевралық жалқық, перикардиальды жалқық, гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы жатады. Кортикостероидтардың жоғары дозаларымен венаішілік емдеуді және гемодинамиканы бақылауды дифференциация синдромының алғашқы симптомдары немесе белгілері пайда болған кезде бастау керек. Азацитидиннің инъекциясын енгізуді симптомдар жойылғанға дейін уақытша тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет, ал қайта басталған жағдайда сақ болу керек. Педиатрияда қолдану 0 -17 жастағы балаларда азацитидиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Контрацепция Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеу кезінде де, ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай ішінде де контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Ұрпақ өрбіту жасындағы ерлер емдеу кезінде де, ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 ай ішінде де контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Емдеуді бастамас бұрын ер адамдар шәуһетті консервациялау мүмкіндігі туралы кеңес алуы керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде азацитидинді қолдану жөнінде жеткілікті көлемдегі деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың репродукциялық уыттылығын көрсетті. Адам үшін әлеуетті қаупі белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулердің нәтижелеріне және азацитидин препаратының әсер ету механизміне сәйкес жүктілік кезінде, әсіресе алғашқы триместр кезінде, аса қажеттілік жағдайларынан басқа уақытта қолдануға болмайды. Емдеуден пайда әрбір жеке жағдайда шарана үшін ықтималды қауіптен аспауы тиіс. Бала емізу Азацитидин/оның метаболиттері емшек сүтіне өтетіні белгісіз. Емшек еметін балалардағы ықтималды күрделі ЖДР ескере отырып, азацитидинмен емдеу көрсетілген әйелдер бала емізуді тоқтатуы тиіс. Фертильділік Азацитидиннің адамның фертильділігіне әсері туралы деректер алынған жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде азацитидиннің аталықтарда репродуктивті функцияны төмендету қабілеті көрсетілген. Ер адамдарда азацитидинмен емдеу аясында балалар ұрықтандыруға жол бермеуге және емдеу кезеңінде, сонымен қатар оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануға кеңес берген жөн. Емдеуді бастар алдында еркектер шәуһеттерін консервациялау мүмкіндігіне қатысты кеңес алғандары жөн. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Азацитидин автомобильді және механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз немесе орташа әсер етеді. Азацитидинді қабылдау кезінде шаршау және бас айналу туралы хабарланды. Сондықтан көлік жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде абай болу ұсынылады.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

In vitro зерттеулерінің деректері азацитидин метаболизмінде Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза және глютатионтрансфераза жүйесінің изоферменттерінің қатысу ықтималдығы аз екендігін куәландырады. Осыған байланысты, метаболизмге қатысатын осы ферменттермен in vivo өзара әрекеттесуі клиникалық маңызды емес. Р450 цитохромы ферменттеріне азацитидиннің клиникалық елеулі тежейтін немесе индукциялайтын әсер ету ықтималдығы аз. Азацитидиннің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуін зерттеу үшін клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Дайын суспензияны 25°С температурада 45 минуттан асырмай немесе 2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада 8 сағаттан асырмай сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!