Айбранс™ капсулы 75 мг

Бір капсуланың құрамында: белсенді зат – палбоциклиб 75 мг немесе 100 мг, немесе 125 мг. қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН102), лактоза моногидраты, натрий крахмал гликоляты (А типі), коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты Қатты желатинді капсуланың құрамы: Корпусы және қақпақшасы: желатин, темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің сары тотығы (E 172), титанның қостотығы (Е 171). S-1-7085 OPACODE® ақ сия құрамы: глазурь шеллак, титанның қостотығы (E171), аммоний гидроксиді 28 %, пропиленгликоль Е1520, симетикон. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсулалар 75 мг Ақ түсті «РВС 75» деген жазуы бар ашық қызғылт сары түсті корпусы және ақ түсті «Pfizer» деген жазуы бар ашық қызғылт сары түсті қақпақшасы бар №2 өлшемді мөлдір емес қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақтан сары түске дейінгі ұнтақ. Капсулалар 100 мг Ақ түсті «РВС 100» деген жазуы бар ашық қызғылт сары түсті корпусы және ақ түсті «Pfizer» деген жазуы бар карамель түсті қақпақшасы бар №1 өлшемді мөлдір емес қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақтан сары түске дейінгі ұнтақ. Капсулалар 125 мг Ақ түсті «РВС 125» деген жазуы бар карамель түсті корпусы және ақ түсті «Pfizer» деген жазуы бар карамель түсті қақпақшасы бар №0 өлшемді мөлдір емес қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақтан сары түске дейінгі ұнтақ.

Айбранс™ препараты гормондық рецепторлар (HR+) бойынша оң, адамның 2-типті (HER2-) эпидермалық өсу факторының рецепторы бойынша теріс сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обырын емдеуге арналған: • ароматаза тежегішімен біріктірілімде; • алдыңғы эндокриндік терапиядан кейін әйелдерде фулвестрантпен біріктірілімде. Пре- немесе перименопауза кезеңіндегі әйелдерде эндокриндік терапияны лютеиндеуші гормонның (ЛГРГ) рилизинггормон агонистін тағайындаумен біріктіру керек.

Әсер ету механизмі Палбоциклиб циклинге тәуелді 4 және 6 киназалардың (CDK) жоғары селективті қайтымды тежегіші. Циклин D1 және CDK4/6 киназалары жасушалардың пролиферациясын белсендіретін көптеген сигналдық жолдарының құрамына кіреді. Фармакодинамикалық әсерлер CDK4/6 тежеу арқылы палбоциклиб жасушаның G1-фазасынан жасуша циклінің S-фазасына өтуін бөгеу арқылы жасуша пролиферациясын тежейді. Белгіленген молекулалық бейіндері бар сүт безі обырының жасушалық сызықтар панеліндегі палбоциклиб сынағы препараттың сүт безі обырының люминальдық түрлеріне, атап айтқанда, сүт безінің ERоң обырына қарсы (ER-эстрогендік рецептор) белсенділігінің жоғары дәрежесін көрсетті. Зерттелетін жасуша желілерінде ретинобластома (Rb) ақуызының жоғалуы палбоциклиб белсенділігінің жоғалуымен байланысты болды. Алайда, ісіктің жаңа үлгілерін зерттеуде келесі бақылау кезінде RB1 экспрессиясы мен ісіктің жауабы арасындағы байланыс байқалмады. Сол сияқты, пациенттерден алынған ксенотранспланттармен (PDX модельдері) in vivo модельдерінде палбоциклибке жауапты зерттеуде ешқандай байланыс байқалмады. Қолжетімді клиникалық деректер клиникалық тиімділік пен қауіпсіздікке қатысты бөлімде берілген (5.1-бөлімді қараңыз). Жүрек электрофизиологиясы Палбоциклибтің жүрек жиырылу жиілігі (QTc) бойынша түзетілген QT аралығына әсері уақыт бойынша синхрондалған электрокардиограмманың (ЭКГ) көмегімен бағаланды, бастапқы деңгеймен салыстырғандағы өзгерісті және сүт безінің таралған обыры бар 77 пациенттің тиісті фармакокинетикалық деректерін бағалады. Палбоциклиб тәулігіне 125 мг ұсынылған дозаны қолданғанда клиникалық маңызды дәрежеде QTc артуын тудырмады (3/1-сызба). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі PALOMA-2 3 фазаны рандомизацияланған зерттеу: АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде Летрозол плюс плацебомен салыстырғанда летрозолмен біріктірілімде палбоциклибтің тиімділігі радикалды резекцияға немесе сәулелік терапияға келмейтін сүт безінің ER-оң, HER2-теріс жергілікті таралған обыры бар немесе сүт безінің метастаздық обыры бар, аурудың өршуіне байланысты бұрын жүйелі терапия алмаған әйелдердің қатысуымен жүргізілген параллель топтардағы халықаралық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын көп орталықты клиникалық зерттеуде бағаланды. Менопауза кезеңіндегі барлығы 666 әйел летрозолмен палбоциклиб тобына немесе плацебо плюс летрозол тобына 2 : 1 қатынасында рандомизацияланды және аурудың орналасуы бойынша стратификацияланды (висцералық және висцералық емес метастаздармен), аурудың белгілері жоқ аралық (нео)адъювантты терапия аяқталғаннан бастап аурудың қайталануына дейін (жаңа метастаздары 12 аймен салыстырғанда және > 12 аймен салыстырғанда) және алдыңғы (нео)адъювантты ісікке қарсы терапия типі бойынша (алдыңғы гормондық терапиямен немесе онсыз). Өмірге қауіп төндіретін асқынулардың қысқа мерзімді даму қаупі бар (соның ішінде жаппай бақыланбайтын жалқық [плевра, перикард, перитонеальдық], өкпе лимфангиті және бауырдың 50 % - дан астам зақымдануы бар пациент әйелдерді қоса) симптомдармен жүретін ішкі ағзаларға үдемелі метастаздану бар пациент әйелдер бұл зерттеуге қатысуға жарамсыз болды. Пациент әйелдер тағайындалған терапияны аурудың объективті өршуіне, симптомдардың нашарлауына, қолайсыз уыттылыққа, өлімге немесе келісімді қайтарып алуға дейін, бірінші болып не болғанына байланысты жалғастырды. Терапия топтары арасында ауысуға жол берілмеді. Пациент әйелдер палбоциклибті летрозолмен және плацебо плюс летрозолды қолдану топтары арасындағы бастапқы демографиялық және болжамдық сипаттамалары бойынша жақсы салыстырылды. Осы зерттеуге қатысқан пациент әйелдердің жас медианасы 62 жасты құрады (диапазон 28-ден 89 жасқа дейін), пациент әйелдердің 48,3%-ы химиотерапия алды және 56,3%-ы сүт безінің таралған обыры диагнозы қойылғанға дейін (нео)адъювантты терапияның шеңберінде гормонға қарсы терапия алды, ал пациент әйелдердің 37,2%-ы (нео)адъювантты терапия шеңберінде жүйелі ем қабылдамады. Пациент әйелдердің көпшілігінде (97,4 %) бастапқы деңгейде метастаздану болды, пациент әйелдердің 23,6%-ында тек сүйекке метастазданды, ал 49,2%-ында ішкі ағзаларға метастаздану болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауы бойынша 1.1 нұсқалы терапияға (RECIST) тығыз ісіктердің жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес бағаланған аурудың өршуінсіз тірі қалу (ӨТҚ) болды. Тиімділікті бағалаудың екінші соңғы нүктелеріне объективті жауап (ОЖ), клиникалық жауап (КЖ), қауіпсіздік және өмір сапасының өзгеруі (ӨС) кірді. Бұл зерттеуде 2016 жылғы 26 ақпандағы деректердің кесіні орындалған күнде бастапқы соңғы нүктеге — ӨТҚ жоғарылауына қол жеткізілді. Тәуекелдердің байқалатын қатынасы (ТҚ, ағылш. Hazard Ratio) 0,576 құрады (95% сенімділік аралығы [СА]: 0,46; 0,72), стратификацияланған логарифмдік дәрежесі бар біржақты pмәнімен <0,000001 летрозолмен палбоциклибтің біріктірілімінің пайдасына болды. Бастапқы және екінші соңғы нүктелердің жаңартылған талдауы келесі бақылау кезеңінің қосымша 15 айынан кейін орындалды (деректер кесінінің күні 31 мамыр 2017 ж.). Жалпы алғанда, ӨТҚ бойынша 405 оқиға тіркелді: летрозолмен біріктірілімде палбоциклиб тобында 245 оқиға (55,2 %) және салыстыру препараты тобында 160 (72,1%). 6-кестеде зерттеушінің бағалауы бойынша және тәуелсіз бағалау нәтижелері бойынша PALOMA2 зерттеуінен алынған деректердің бастапқы және жаңартылған талдаулары негізінде тиімділікті бағалау нәтижелері берілген. 6-кесте. PALOMA-2 («емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктемесі) — деректер кесінінің бастапқы және жаңартылған күнінде алынған мәліметтер негізінде тиімділікті бағалау нәтижелері Бастапқы талдау (деректер кесіні күні 26 ақпан 2016 ж.) — Жаңартылған талдау (деректерді кесіні күні 31 мамыр 2017 жыл) АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) — АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) Аурудың өршуінсіз тірі қалу (зерттеуші бағалауы) Оқиғалар саны (%) — 194 (43,7) — 137 (61,7) — 245 (55,2) — 160 (72,1) ӨТҚ медианасы [айлар (95% СА)] — 24,8 (22,1; БКМ) — 14,5 (12,9; 17,1) — 27,6 (22,4; 30,3) — 14,5 (12,3; 17,1) Тәуекелдердің қатынасы (Hazard Ratio) [(95% СА) және p-мәні] — 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 — 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 Аурудың өршуінсіз тірі қалу (тәуелсіз бағалау) Оқиғалар саны (%) — 152 (34,2) — 96 (43,2) — 193 (43,5) — 118 (53,2) ӨТҚ медианасы [айлар (95% СА)] — 30,5 (27,4; БКМ) — 19,3 (16,4; 30,6) — 35,7 (27,7; 38,9) — 19,5 (16,6; 26,6) Тәуекелдер қатынасы (Hazard Ratio) (95% СА) және біржақты p-мәні — 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 — 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 ОЖ*, [%(95% СА)] — 46,4 (41,7; 51,2) — 38,3 (31,9; 45,0) — 47,5 (42,8; 52,3) — 38,7 (32,3; 45,5) ОЖ* өлшенетін ісік [%(95% СА)] — 60,7 (55,2; 65,9) — 49,1 (41,4; 56,9) — 62,4 (57,0; 67,6) — 49,7 (42,0; 57,4) ЖС* [%(95% СА)] — 85,8 (82,2; 88,9) — 71,2 (64,7; 77,0) — 85,6 (82,0; 88,7) — 71,2 (64,7; 77,0) N — пациенттердің саны; СА — сенімділік аралығы; БКМ — бағалауға келмейді; ОЖ— объективті жауап; КЖ — клиникалық жауап; ӨТҚ— аурудың өршуінсіз тірі қалу; * Қайталама соңғы нүктелерді бағалау нәтижелері RECIST 1.1 редакциясының критерийлеріне сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген. 2017 жылғы 31 мамырдағы деректердің кесінінің жаңартылған күніне алынған мәліметтер негізінде құрылған ӨТҚ арналған Каплан — Мейер қисықтары төмендегі 1-суретте берілген. 1-сурет.Аурудың өршуінсіз тірі қалуға арналған Каплан — Мейер қисықтары (зерттеушінің бағалауы, «емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктеме) - PALOMA-2 зерттеуі (31 мамыр 2017 ж.) Қауіпке ұшыраған пациенттер саны ПАЛ + ЛЕТ4443943593272942622392212041921641468326520ПЛ + ЛЕТ22217014712911497807361553737265222Қауіпке ұшыраған пациенттер саны ПАЛ + ЛЕТ4443943593272942622392212041921641468326520ПЛ + ЛЕТ22217014712911497807361553737265222Уақыт (ай)Уақыт (ай)Өршуінсіз тірі қалу ықтималдығы (%)Өршуінсіз тірі қалу ықтималдығы (%)Палбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолПалбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозол ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ - летрозол; ПЛ — плацебо. Емдеу әсерінің ішкі келісімділігін зерттеу үшін болжамдық факторларға және бастапқы сипаттамаларға негізделген ӨТҚ алдын ала анықталған қосалқы топтық талдаулардың сериясы жүргізілді. Летрозолмен біріктірілімде палбоциклиб тобының пайдасына аурудың өршу немесе өлім қаупінің төмендеуі бастапқы және жаңартылған талдауларда стратификация факторлары мен бастапқы сипаттамалары арқылы анықталған пациенттердің барлық қосалқы топтарында жеке байқалды. 2017 жылғы 31 мамырдағы деректердің кесіні күнінде алынған мәліметтерге сүйене отырып, бұл тәуекелдің төмендеуі келесі қосалқы топтарда байқалды: (1) висцералық метастаздары бар пациенттер (ТҚ 0,62 [95% СА: 0,47; 0,81], өршуінсіз тірі қалу медианасы (ӨТҚм) 12,3 айлармен салыстырғанда 19,3 ай) немесе висцералық метастаздарсыз (ТҚ 0,50 [95% СА: 0,37; 0,67], ӨТҚм 17,0 айлармен салыстырғанда 35,9 ай) және ісіктің тек сүйекке таралуы бар (2) пациенттер (ТҚ 0,41 [95% СА: 0,26; 0,63], ӨТҚм 11,2 айлармен салыстырғанда 36,2 ай) немесе ісіктің тек сүйектерге таралмауымен (ТҚ 0,62 [95% СА: 0,50; 0,78], ӨТҚм 14,5 айлармен салыстырғанда 24,2 ай). Сол сияқты, иммуногистохимиялық (ИГХ) зерттеу деректері бойынша ісік Rb протеинінің экспрессиясы бойынша оң болған 512 пациентте летрозолмен біріктірілімде палбоциклиб тобында аурудың өршу немесе өлім қаупінің төмендеуі байқалды (ТҚ 0,543 [95% СА: 0,433; 0,681], ӨТҚм 13,7 айлармен салыстырғанда 27,4 ай). Rb протеинінің экспрессиясына ИГХ теріс нәтижесі бар 51 пациент үшін топтар арасындағы айырмашылық статистикалық маңызды болмады (ТҚ 0,868 [95% СА: 0,424; 1,777], ӨТҚм 18,5 айлармен салыстырғанда 23,2) сәйкесінше летрозол плюс плацебо тобымен салыстырғанда летрозолмен біріктірілімдегі палбоциклиб тобы үшін. 2017 жылғы 31 мамырдағы деректердің кесіндісі күнінде алынған мәліметтер негізінде висцералық метастаздары бар немесе онсыз пациенттердің қосалқы топтарында жүргізілген тиімділіктің қосымша бағалары (объективті жауап (ОЖ) және ісік жауабына дейінгі уақыт [ІЖУ]) 7-кестеде берілген. 7-кесте. PALOMA-2 зерттеуінде алынған висцералық және висцералық емес метастаздар кезіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері («емдеу ниеті бойынша пациенттер» (ITT) іріктемесі; деректер кесінінің күні 31 мамыр 2017 ж.) Висцералық метастаздар — Висцералық емес метастаздар АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде (N = 214) — Плацебо плюс летрозол (N = 110) — АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде (N = 230) — Плацебо плюс летрозол (N = 112) ОЖ [(% (95 % СА)] — 59,8 (52,9; 66,4) — 46,4 (36,8; 56,1) — 36,1 (29,9; 42,7) — 31,3 (22,8; 40,7) ІЖУ медианасы [айлар (мәндер диапазоны)] — 5,4 (2,0; 30,4) — 5,3 (2,6; 27,9) — 3,0 (2,1; 27,8) — 5,5 (2,6; 22,2) N — пациенттердің саны; СА — сенімділік аралығы; ОЖ — RECIST редакциясының 1.1 критерийлеріне сәйкес расталған және расталмаған жауаптар негізінде объективті жауап; ІЖУ - ісіктің емдеуге бірінші жауабына дейінгі уақыт. Жаңартылған талдауды орындау кезінде рандомизациядан екінші кейінгі терапияны алғанға дейінгі уақыт медианасы летрозолмен біріктірілімде палбоциклиб тобында 38,8 айды және летрозол плюс плацебо тобында 28,8 айды құрады, ТҚ 0,73 (95% СА: 0,58; 0,91). PALOMA-2 зерттеуінің шеңберінде ЖТҚ соңғы талдауының нәтижелері 8-кестеде берілген. Келесі бақылаудың уақыт медианасынан кейін (90 ай) ЖТҚ соңғы көрсеткіштері статистикалық маңызды болмады. ЖТҚ үшін Каплан-Мейер қисықтары 2-суретте берілген. 8-кесте.PALOMA-2 зерттеуі («емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктеме) - ЖТҚ соңғы талдауының нәтижелері Соңғы жалпы тірі қалу (ЖТҚ) (деректер кесіні күні: 15 қараша 2021 жыл) АЙБРАНС препараты летрозолмен біріктірілімде (N = 444) — Плацебо плюс летрозол(N = 222) Оқиғалар саны (%) — 273 (61,5) — 132 (59,5) Келесі бақылау жалғасатын пациенттер саны (%) — 112 (25,2) — 43 (19,4) ЖТҚ медианасы (айлар [95% СА]) — 53,9 (49,8; 60,8) — 51,2 (43,7; 58,9) Тәуекелдердің қатынасы (95% СА) және pмәні† — 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша» СА — сенімділік аралығы. * Статистикалық тұрғыдан маңызды емес. † 2-жақты p-мәні рандомизацияның әр тобына аурудың локализациясы бойынша стратификациясы бар логарифмдік критерий бойынша тексеру нәтижелері бойынша (висцералық немесе висцералық емес метастаздармен). 2-сурет.Жалпы тірі қалуға арналған Каплан — Мейер қисықтары («емдеу ниеті бойынша» іріктеме) — PALOMA-2 зерттеуі Уақыт (ай)Қауіп тобындағы пациенттер саныПАЛ+ЛЕТ444400325280222174145128130ПЛ + ЛЕТ 2222031681269572605340Уақыт (ай)Қауіп тобындағы пациенттер саныПАЛ+ЛЕТ444400325280222174145128130ПЛ + ЛЕТ 2222031681269572605340Палбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолПалбоциклиб + летрозолПлацебо + летрозолЖалпы тірі қалу ықтималдығы (%)Жалпы тірі қалу ықтималдығы (%) ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ — летрозол; ПЛ — плацебо. PALOMA-3 3 фазасын рандомизацияланған зерттеу: фулвестрантпен біріктірілімде АЙБРАНС препараты Фулвестрант плюс плацебомен салыстырғанда палбоциклибтің фулвестрантпен біріктірілімінің тиімділігі сүт безінің радикалды резекция немесе сәулелік терапия жасауға болмайтын HR-оң, HER2-теріс жергілікті таралған обыры бар немесе сүт безінің метастаздық обыры бар әйелдердің қатысуымен жүргізілген параллель топтардағы халықаралық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеуде бағаланды, олар ауру (нео)адъювантты терапия немесе метастаздық ауру терапиясының шеңберінде алдыңғы эндокриндік терапиядан кейін дамыған менопауза кезеңінде болды ма, жоқ па, оған тәуелсіз. Адъювантты эндокриндік терапия аяқталған сәттен 12 ай ішінде немесе аурудың таралуына байланысты алдыңғы эндокриндік терапия кезінде немесе аяқталған сәттен бастап 1 ай ішінде ауру үдеген пре-, перименопауза және постменопауза кезеңіндегі барлығы 521 әйел фулвестрантпен палбоциклиб тобына немесе фулвестрантпен плацебо тобына 2 : 1 қатынасында рандомизацияланды және алдыңғы гормондық терапияға құжатталған сезімталдық, зерттеуге енгізілген кездегі менопауза статусы (постменопаузамен салыстырғанда пре-/перименопауза) және висцералық метастаздардың болуы бойынша стратификацияланған. Пре- немесе перименопауза кезеңінде әйелдер ЛГРГ агонисті гозерелинмен емделді. Өмірге қауіп төндіретін асқынулардың жылдам мерзімді даму қаупі бар (соның ішінде жаппай бақыланбайтын жалқық [плевра, перикард, перитонеалдық], өкпе лимфангиті және бауырдың 50% - дан астам зақымдануы бар пациент әйелдерді қоса) симптомдармен жүретін ішкі ағзаларға үдемелі метастаздануы бар пациент әйелдер бұл зерттеуге қатысуға жарамсыз болды. Пациент әйелдер тағайындалған терапияны аурудың объективті өршуіне, симптомдардың нашарлауына, қолайсыз уыттылыққа, өлімге немесе келісімді қайтарып алуға дейін, бірінші болып не болғанына байланысты жалғастырды. Терапия топтары арасында ауысуға жол берілмеді. Пациент әйелдер палбоциклибті фулвестрантпен және плацебо плюс фулвестрантты қолдану топтары арасындағы бастапқы демографиялық және болжамдық сипаттамалары бойынша жақсы салыстырылды. Осы зерттеуге қатысқан пациент әйелдердің жас медианасы 57 жасты құрады (диапазон 29-дан 88 жасқа дейін). Әрбір емдеу тобында пациент әйелдердің көпшілігі еуропалық нәсілді және оларда алдыңғы гормондық терапияға құжатталған сезімталдық болды және олар постменопауза кезеңінде болды. Пациент әйелдердің шамамен 20%-ы пре- немесе перименопаузада болды. Барлық пациент әйелдер бұрын жүйелі терапияны алған және әр емдеу тобындағы пациент әйелдердің көпшілігі бастапқы диагноз қойылған ауруға байланысты химиотерапияның алдыңғы курсын алды. ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың жартысынан көбі (62 %) 0 болды, 60 % ішкі ағзаларға метастаздар болды және 60 % бастапқы диагноз қойылған ауруға байланысты гормондық терапияның 1-ден көп алдыңғы курсын алды. Бұл зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі RECIST 1.1 сәйкес бағаланған ӨТҚ болды. ӨТҚ қосалқы талдаулары тәуелсіз орталық рентгенологиялық талдауға негізделген. Екінші соңғы нүктелерге объективті жауап (ОЖ), клиникалық жауап (КЖ), жалпы тірі қалу (ЖТҚ), қауіпсіздік және ауырсынуды бағалаудың соңғы нүктесі үшін нашарлау уақыты (НУ) кірді. Бұл зерттеуде бастапқы соңғы нүктеге қол жеткізілді — зерттеушінің бағалауы бойынша жоспарланған ӨТҚ оқиғаларының 82 %-ы үшін жүргізілген аралық талдау кезінде ӨТҚ ұлғаюы. Нәтижелер Хайбиттл — Пето (α = 0,00135) тиімділігінің алдын ала анықталған шекарасымен қиылысып, ӨТҚ ұзақтығының статистикалық маңызды өсуін және терапияның клиникалық маңызды әсерін көрсетті. Тиімділік бойынша деректерді неғұрлым қалыптастырылған жаңарту 9-кестеде берілген. 45 айлық бақылау уақытының медианасынан кейін 310 оқиғаға (рандомизацияланған пациент әйелдердің 60 %-ы) негізделген ЖТҚ соңғы талдау жүргізілді. Плацебо плюс фулвестрант тобымен салыстырғанда фулвестрантпен біріктірілімде палбоциклиб тобы арасындағы ЖТҚ медианасының 6,9 ай абсолютті айырмашылығы байқалды; бұл нәтиже 0,0235 (1-жақты) берілген маңыздылық деңгейінде статистикалық маңызды болмады. Плацебо плюс фулвестрант тобында рандомизацияланған пациент әйелдердің 15,5%-ы ауру дамығаннан кейін кейінгі ем ретінде палбоциклибті және CDK басқа тежегіштерін алды. ЖТҚ талдау нәтижелері (зерттеушінің бағалауы) және PALOMA-3 зерттеуінде алынған ЖТҚ түпкілікті деректері 9-кестеде берілген. Каплан-Мейер тиісті қисықтары сәйкесінше 3 және 4-суреттерде берілген. 9-кесте. Тиімділікті бағалау нәтижелері — PALOMA-3 зерттеуі (зерттеушінің «емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктемені бағалауы) Жаңартылған талдау (деректер кесінінің күні 23 қазан 2015 жыл) АЙБРАНС препараты фулвестрантпен біріктірілімде (N = 347) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 174) Өршуінсіз тірі қалу (ӨТҚ) Оқиғалар саны (%) — 200 (57,6) — 133 (76,4) Медиана [айлар (95% СА)] — 11,2 (9,5; 12,9) — 4,6 (3,5; 5,6) Тәуекелдердің қатынасы (Hazard Ratio) [(95% СА) және pмәні — 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 Тиімділікті бағалаудың екінші соңғы нүктелері ОЖ [% (95% CА)] — 26,2 (21,7; 31,2) — 13,8 (9,0; 19,8) ОЖ (өлшенетін ісік) [% (95% СА)] — 33,7 (28,1; 39,7) — 17,4 (11,5; 24,8) КЖ [% (95% CА)] — 68,0 (62,8; 72,9) — 39,7 (32,3; 47,3) Жалпы тірі қалу (ЖТҚ) бойынша соңғы деректер (деректер кесіні күні 13 сәуір 2018 жыл) Оқиғалар саны (%) — 201 (57,9) — 109 (62,6) Медиана [айлар (95 % СА)] — 34,9 (28,8; 40,0) — 28,0 (23,6; 34,6) Тәуекелдердің қатынасы (Hazard Ratio) [(95% СА) және p-мәні † — 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; КЖ — клиникалық жауап; СА — сенімділік аралығы; N — пациенттер саны; ОЖ — объективті жауап; Қайталама соңғы нүктелерге арналған нәтижелер RECIST 1.1 сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген. * Статистикалық маңызды емес. † рандомизацияның әрбір тобына ішкі ағзалардың метастаздарының болуы және эндокриндік препараттармен алдыңғы терапияға сезімталдығы бойынша стратификациясы бар логарифмдік критерий бойынша тексеру нәтижелері бойынша 1-жақты p-мәні. 3-сурет. Аурудың өршуінсіз тірі қалудың Каплан-Мейер қисықтары (зерттеушінің бағалауы, «емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктеме) - PALOMA-3 зерттеуі (деректер кесінінің күні 23 қазан 2015 жыл) Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22Уақыт (ай)Қауіпке ұшыраған пациенттер саны ПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЛ + ФУЛ174112836251432915114101009080706050403020100Өршуінсіз тірі қалу ықтималдығы (%)Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22Уақыт (ай)Қауіпке ұшыраған пациенттер саны ПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЛ + ФУЛ174112836251432915114101009080706050403020100Өршуінсіз тірі қалу ықтималдығы (%) ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Фулвестрантпен біріктірілімдегі палбоциклиб тобында аурудың үдеуі немесе өлім қаупінің төмендеуі стратификация факторларымен және бастапқы сипаттамаларымен айқындалатын пациенттердің барлық жекелеген қосалқы топтарында байқалды. Бұл пре- немесе перименопауза кезеңіндегі әйелдер үшін (ТҚ 0,46 [95% СА: 0,28; 0,75]) және постменопауза кезеңіндегі әйелдер үшін (ТҚ 0,52 [95% СА: 0,40; 0,66]), сондай-ақ висцералық метастаздары (ТҚ 0,50 [95% СА: 0,38; 0,65]) және висцералық емес метастаздары бар пациент әйелдерде (ТҚ 0,48 [95% СА: 0,33; 0,71]) расталды. Артықшылық метастаздық ауруға қатысты алдыңғы терапия желілерінің санына қарамастан байқалды: 0 (ТҚ 0,59 [95% СА: 0,37; 0,93]), 1 (ТҚ 0,46 [95% СА: 0,32; 0,64]), 2 (ТҚ 0,48 [95% СА: 0,30; 0,76]), немесе ≥ 3 желі (ТҚ 0,59 [95% СА: 0,28; 1,22]). 4-сурет. Жалпы тірі қалудың Каплан-Мейер қисығы («емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктеме) - PALOMA-3 зерттеуі (деректер кесінінің күні 13 сәуір 2018 жыл) Уақыт (ай)Қауіпке ұшыраған пациенттер саныПАЛ + ФУЛ347321286247209165148126170 ПЛ + ФУЛ1741551351158668574370 Уақыт (ай)Қауіпке ұшыраған пациенттер саныПАЛ + ФУЛ347321286247209165148126170 ПЛ + ФУЛ1741551351158668574370 Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрант Палбоциклиб + фулвестрантПлацебо + фулвестрантЖалпы тірі қалу ықтималдығы Жалпы тірі қалу ықтималдығы ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Тиімділікті қосымша бағалауды (ОЖ және ІЖУ) висцералық метастаздары бар немесе онсыз пациенттердің қосалқы топтарында жүргізілді; нәтижелер 10-кестеде берілген. 10-кесте.PALOMA-3 зерттеуінде алынған висцералық және висцералық емес метастаздар кезіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері («емдеу ниеті бойынша» (ITT) іріктеме) Висцералық метастаздар — Висцералық емес метастаздар АЙБРАНС препараты фулвестрантпен біріктірілімде (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — АЙБРАНС препараты фулвестрантпен біріктірілімде (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОЖ [%(95% CА)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) ІЖУ медианасы [айлар (мәндер диапазоны)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-intent-to-treat ағылш. «емдеу ниеті бойынша»; N — пациенттер саны; СА — сенімділік аралығы; ОЖ — RECIST 1.1 сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген объективті жауап; ІЖУ — ісік жауабына дейінгі уақыт. Пациент әйелдер хабарлаған симптомдар Еуропалық онкологиялық ауруларды зерттеу және емдеу ұйымының (EORTC) өмір сапасын (QLQ)-C30 бағалау сауалнамасы және оның сүт безі обыры модулі (EORTC QLQ-BR23) арқылы бағаланды. Фулвестрантпен біріктірілімдегі палбоциклиб тобындағы барлығы 335 пациент әйел және тек фулвестрант тобындағы 166 пациент әйел сауалнаманы бастапқы деңгейде және бастапқы деңгейден кейін кемінде 1 рет келгенде толтырды. Нашарлауға дейінгі уақыт бастапқы деңгей мен нәтиженің алғашқы пайда болуы арасындағы ауырсыну симптомдары шкаласы бойынша бастапқы деңгейден ≥ 10 баллға жоғары уақыт ретінде алдын ала анықталды. Фулвестрантқа палбоциклибті қосу симптомдарға қатысты артықшылық берді, өйткені ол плацебо плюс фулвестрантпен салыстырғанда ауырсыну симптомдарының нашарлауына дейінгі уақытты едәуір ұзартты (2,8 айлармен салыстырғанда 8,0 айлар медианасы; ТҚ 0,64 [95% СА: 0,49, 0,85]; p < 0,001). Балалар 2-фазаға жататын A5481092 зерттеуінің ашық рандомизацияланған бөлігінде стандартты ем жоқ, қайталанбалы немесе рефрактерлік Юинг саркомасы бар балалар (2-ден < 18 жасқа дейін) және жасөспірімдік жастағы (18-ден 20 жасқа дейін) пациенттерді емдеген кезде тек иринотекан мен темозоломидті қолданумен салыстырғанда палбоциклибтің иринотеканмен және темозоломидпен біріктірілімінің тиімділігі бағаланды. Оқиғасыз тірі қалудың 33 жағдайына қатысты (54 қатысушының 61,1 %-ы) алдын ала берілген параметрлермен аралық талдау жүргізілді. Тек иринотеканды темозоломидпен қолданумен салыстырғанда палбоциклиб + иринотекан + темозоломид біріктірілімі үшін байқалатын ҚҚ 2,03 құрады (95 % СА: 0,902; 4,572; 1-жақты стратификацияланған p-мәні = 0,9621). Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік сүт безі обырын емдеу үшін балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында Айбранс препаратын зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесін орындауды талап ету құқығынан бас тартты (препаратты балаларда қолдану туралы мәліметтер 4.2-бөлімде).

Дозалау режимі Айбранс™ препаратымен емдеу ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдануда тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен басталуы және жүзеге асырылуы тиіс. Ұсынылатын доза 125 мг палбоциклибті тәулігіне бір рет 21 күн бойы үзіліссіз, содан кейін препаратты қабылдаусыз 7 күн (3/1 режим) 28 күнге созылатын терапияның толық циклі аяқталғанға дейін құрайды. Айбранс™ препаратымен емдеуді пациентке клиникалық пайда әкелгенге дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда ароматаза тежегішін Дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында көрсетілген дозалау режиміне сәйкес қолдану керек. Пре- және перименопауза кезеңіндегі әйелдерге палбоциклиб пен ароматаза тежегішінің біріктірілімін тағайындауда әрқашан ЛГРГ агонистін қолданумен біріктіру керек. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда фулвестранттың ұсынылатын дозасы 1-, 15-, 29-күндері бұлшықет ішіне 500 мг құрайды, содан кейін айына бір рет. Фулвестрант дәрілік препаратының жалпы сипаттамасын қараңыз. Палбоциклиб пен фулвестранттың біріктірілімімен емдеуді бастамас бұрын және бүкіл емдеу кезеңі ішінде пре- және перименопаузадағы әйелдерге жергілікті клиникалық практикаға сәйкес ЛГРГ агонистері тағайындалуы керек. Пациенттерге препаратты күн сайын шамамен бір уақытта қабылдау керек екенін ескерту керек. Егер пациент препараттың дозасын қабылдағаннан кейін құсса немесе пациент дозаны қабылдауды өткізіп алса, препараттың қосымша дозасын сол күні қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған дозаны әдеттегі уақытта қабылдау қажет. Дозаны түзету Айбранс™ препаратының дозасын жеке қауіпсіздік пен төзімділікті ескере отырып модификациялау ұсынылады. Кейбір жағымсыз реакцияларды түзету үшін 1, 2 және 3-кестелерде берілген дозаны азайту сызбасына сәйкес дозаны уақытша тоқтату/кейінге қалдыру және/немесе азайту немесе препаратпен терапияны толық тоқтату қажет болуы мүмкін. 1-кесте.Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Айбранс™ препаратының дозасын модификациялау бойынша ұсынымдар Доза деңгейі — Доза Ұсынылатын доза — 125 мг/тәулігіне Дозаны алғаш төмендету — 100 мг/тәулігіне Дозаны екінші төмендету — 75 мг/тәулігіне* * Егер дозаны тәулігіне 75 мг-ден төмен төмендету қажет болса, терапияны тоқтату керек. Айбранс™ препаратымен терапияны бастамас бұрын және әр циклдің басында, сондай-ақ алғашқы екі циклдің 15-күні және клиникалық көрсетімдер бойынша қанның жалпы талдау нәтижелеріне мониторинг жүргізу қажет. Ауырлық дәрежесі 1 немесе 2-ден аспайтын нейтропениясы бар пациенттерде алғашқы 6 цикл бойы цикл басталғанға дейін және клиникалық көрсетілімдерге сәйкес, кейінгі циклдер үшін әрбір 3 ай сайын қанның жалпы талдауының нәтижелеріне мониторинг жүргізу қажет. Айбранс™ препаратын нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 1000/мм3 және тромбоциттер саны ≥ 50 000/мм3 болған кезде қолдану ұсынылады. 2-кесте.Айбранс™ препаратының дозасын модификациялау және гематологиялық уыттылық дамыған кезде пациенттерді жүргізу тәсілі CTCAE бойынша ауырлық дәрежесі — Дозаның модификациясы Ауырлық дәрежесі 1 немесе 2 — Препараттың дозасын түзету қажет емес. Ауырлық дәрежесі 3а — 1 цикл күні Айбранс™ препаратын қабылдауды ≤ 2 ауырлық дәрежесіне дейін қалпына келгенге дейін уақытша тоқтату керек және бір аптадан кейін қанның жалпы талдауын қайталау керек. ≤ 2 ауырлық дәрежесіне дейін қалпына келген кезде келесі циклді сол дозада бастаңыз. Алғашқы екі циклдің 15-күні Егер 15-күні 3-ауырлық дәрежесі байқалса, Айбранс™ препаратын қабылдауды цикл аяқталғанға дейін ағымдағы дозада жалғастыру және 22-күні қанның жалпы талдауын қайталау керек. Егер 22-күні 4-ауырлық дәрежесі байқалса, 4-ауырлық дәрежесі кезінде дозаны өзгерту бойынша төмендегі ұсынымдарды қараңыз. Нейтропения 3-ауырлық дәрежесінен ұзақ (>1 аптадан) төмендегенде немесе келесі терапия циклдерінің 1-күнінде нейтропения 3-ауырлық дәрежесіне дейін қайталап жоғарылаған кезде дозаны азайту қажеттілігін бағалау керек. 3б ауырлық дәрежесіндегі НАС (<1000-нан 500/мм3-ге дейін) + қызба ≥ 38,5 °C және/немесе инфекция — Кез келген уақытта: Құбылыстың ауырлық дәрежесі ≤ 2 ауырлық дәрежесіне дейін төмендегенге дейін Айбранс™ препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек. Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, терапияны қайта бастау керек. Ауырлық дәрежесі 4а — Кез келген уақытта: Құбылыстың ауырлық дәрежесі ≤ 2 ауырлық дәрежесіне дейін төмендегенге дейін Айбранс™ препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек. Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, терапияны қайта бастау керек. CTCAE 4.0 сәйкес ауырлық дәрежесі. НАС — нейтрофилдердің абсолюттік саны; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) — Жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлері; ҚТШ — қалыптың төменгі шегі. aКесте лимфопениядан басқа барлық гематологиялық жағымсыз реакцияларға қолданылады (егер ол клиникалық оқиғалармен байланысты болмаса, мысалы, оппортунистік инфекциялармен). бНАС: ауырлық дәрежесі 1: НАС < ҚТШ— 1500/мм3; ауырлық дәрежесі 2: НАС 1000—1500/мм3; ауырлық дәрежесі 3: НАС 500—1000/мм3; ауырлық дәрежесі 4: НАС < 500/мм3. 3-кесте.Айбранс™ препаратының дозасын модификациялау және гематологиялық емес уыттылық дамыған кезде пациенттерді жүргізу тәсілі CTCAE бойынша ауырлық дәрежесі — Дозаның модификациясы Ауырлық дәрежесі 1 немесе 2 — Препараттың дозасын түзету қажет емес. Ауырлық дәрежесі ≥ 3 гематологиялық емес уытты құбылыстар (егер олар жүргізілген терапияға қарамастан сақталса) — Симптомдардың ауырлық дәрежесі төмендегенге дейін препаратты қабылдауды тоқтату керек: ауырлық дәрежесі ≤ 1; ауырлық дәрежесі ≤ 2 (егер құбылыс пациенттің қауіпсіздігіне қауіп төндірмесе). Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, терапияны қайта бастау керек. CTCAE 4.0 сәйкес ауырлық дәрежесі. CTCAE— Жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлері (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)). Өкпенің ауыр интерстициальді ауруы (ӨИА)/пневмонитпен ауыратын пациенттерде Айбранс™ препаратын қолдануды толығымен тоқтату керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы пациенттер үшін Айбранс™ препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың жеңіл немесе орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В кластары) Айбранс™ препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауырдың ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) Айбранс™ препаратының ұсынылатын дозасы 3/1 кестеге сәйкес тәулігіне бір рет 75 мг құрайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге (креатинин клиренсі [КК] ≥ 15 мл/мин) Айбранс™ препаратының дозасын түзету қажет емес. Гемодиализді қажет ететін пациенттерде дозаны түзету бойынша ұсынымдар беру үшін пациенттердің осы тобында алынған деректер жеткіліксіз. Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Айбранс™ препараты балалар жасындағы пациенттерде сүт безі обырын емдеу үшін қолданылмайды. Айбранс™ препаратының тиімділігі балалар мен < 18 жастағы жасөспірімдерде расталмаған. Қолдану тәсілі Айбранс™ препараты тек пероральді қабылдауға арналған. Препаратты тамақпен бірге қабылдау керек, палбоциклиб әсерінің тиісті деңгейін қамтамасыз ету үшін дұрысы толыққанды тамақтану кезінде. Палбоциклибті грейпфрутпен немесе грейпфрут шырынымен бірге қабылдамау керек. Айбранс™ препаратының капсулаларын тұтастай жұтқан жөн (шайнамау, сындырмау және жұтар алдында оларды ашпау керек). Капсулаларды, егер олар сынған болса, сызат болса немесе олардың тұтастығы басқаша жолмен бұзылса, жұтуға болмайды. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Егер пациент препараттың дозасын қабылдағаннан кейін құсса немесе пациент дозаны қабылдауды өткізіп алса, препараттың қосымша дозасын сол күні қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған дозаны әдеттегі уақытта қабылдау қажет.

• белсенді затқа немесе препараттың «Қосымша мәліметтер» бөлімінде берілген қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • құрамында шайқурай бар препараттарды қолдану («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер • жүктілік және лактация кезеңі

• Бұл препарат, барлық басқа дәрілік препараттар сияқты, барлық пациенттерде болмаса да, жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін. • Төменде берілген симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда дереу өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізге хабарласыңыз: • қызба, қалтырау, әлсіздік, тыныс алудың қиындауы, қан кету немесе жеңіл көгеріп қалу; бұл симптомдар қан ұюының ауыр бұзылуының көрінісі болуы мүмкін • тыныс алудың қиындауы, құрғақ жөтел немесе кеудедегі ауырсыну, бұл өкпенің қабыну ауруының белгісі болуы мүмкін (ӨИА/пневмонит) • аяқтың ауыруы және ісінуі, кеудедегі ауырсыну, ентігу, жиі тыныс алу немесе жүрек қағуы, бұл венада тромбтардың белгілері болуы мүмкін (10 адамның 1-інде туындауы мүмкін). Өте жиі: 10 адамның 1-нен көбінде туындауы мүмкін • инфекциялар • нейтрофилдер (нейтропения), лейкоциттер (лейкопения), эритроциттер (анемия) және тромбоциттер (тромбоцитопения) санының төмендеуі • шаршау сезімі (қатты қажу) • тәбеттің төмендеуі • ауыз және ерін аймағының қабынуы (стоматит), жүрек айну, құсу, диарея • бөртпе • шаштың түсуі (алопеция) • әлсіздік (астения) • қызба (пирексия) • бауырдың функциональдық сынамасының нәтижелерінің қалыптан ауытқуы (АЛТ және АСТ жоғары деңгейі) • терінің құрғақтығы. Жиі: 10 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін • лейкоциттер санының күрт төмендеуімен қызба (фебрильді нейтропения) • бұлыңғыр көру, көзжасының көп ағуы, көздің құрғақтығы • дәмнің өзгеруі (дисгевзия) • мұрыннан қан кету • тыныс алудың қиындауы, құрғақ жөтел немесе кеудедегі ауырсыну, бұл өкпенің қабынуының белгілері болуы мүмкін (ӨИА/пневмонит) • алақанда және (немесе) табанның қызаруы, ауыруы, қабыршақтануы, ісінуі және күлдіреуіктердің пайда болуы (алақан-табан эритродизестезиясы синдромы) • бүйрек функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (қандағы креатининнің жоғары деңгейі) • веналық тромбоэмболия. Жиі емес:100 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін • терінің қызыл қабыршақты дақтарды тудыратын қабынуы, және буын ауруымен және қызбамен бірге болуы мүмкін (терінің қызыл жегісі [ТҚЖ]) • тері реакциясы, теріде қызыл дақтардың немесе ақшыл қызыл сақиналармен қоршалған, ортасы қою-қызыл «бұқаның көзі» не нысана сияқты көрінуі мүмкін дақтардың (көпформалы эритема) пайда болуына әкеледі. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

• Палбоциклибтің артық дозалануы жағдайында асқазан-ішек уыттылығы (мысалы, жүрек айну, құсу) және гематологиялық уыттылық (мысалы, нейтропения) симптомдары туындауы мүмкін, сондықтан жалпы демеуші емді қамтамасыз ету керек.

Пре- және перименопауза кезеңіндегі әйелдер Әйелдерге пре- немесе перименопауза кезеңінде Айбранс™ препаратын ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде тағайындаған кезде ароматаза тежегіштерінің әсер ету механизміне байланысты ЛГРГ агонистінің көмегімен аналық безге абляция жасау/функциясын басу міндетті болып табылады. Әйелдерге пре- немесе перименопауза кезеңінде палбоциклибті фулвестрантпен біріктірілімде қолдану ЛГРГ агонистін бір мезгілде қолданғанда ғана зерттелді. Ішкі ағзаларға қатер шегінде метастаздану Палбоциклибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі ішкі ағзаларға қатер шегінде метастаздануы бар пациенттерде зерттелмеген. Гематологиялық бұзылулар 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі нейтропения дамыған пациенттер үшін препаратты қабылдауды тоқтату, дозаны азайту немесе терапия циклінің басталуын кейінге қалдыру ұсынылады. Тиісті мониторингті жүзеге асыру қажет. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/пневмонит Эндокриндік терапиямен біріктірілімде Айбранс™ препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде ӨИА және/немесе пневмониттің ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін жағдайлары байқалуы мүмкін. Айбранс™ препаратымен емделген пациенттерде кез келген ауырлық дәрежесіндегі ӨИА/пневмонит байқалды, бұл ретте пациенттерде 3-ауырлық дәрежесіндегі жағдайлар тіркелді, бірақ 4-ауырлық дәрежесіндегі жағдайлар мен өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген жоқ. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезінде ӨИА/пневмониттің қосымша жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. Пациенттерді өкпе тарапынан ӨИА/пневмонитті көрсететін (мысалы, гипоксия, жөтел, ентігу) симптомдардың болуына бақылау керек. Тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдары алғаш рет пайда болған немесе нашарлаған және ӨИА/пневмониттің дамуына күдік бар пациенттерді Айбранс™ препаратымен емдеуді дереу тоқтату және пациенттердің жағдайын бағалау керек. Ауыр дәрежелі ӨИА немесе пневмонитпен ауыратын пациенттерді Айбранс™ препаратымен емдеуді толығымен тоқтату керек. Инфекциялар Айбранс™ препараты сүйек кемігінің функциясын тежеу қабілетіне ие болғандықтан, бұл пациенттердің инфекцияға бейімділігінің себебі болуы мүмкін. Пациенттерде инфекцияның белгілері мен симптомдарын қадағалау және медициналық тұрғыдан дәлелденген терапия жүргізу керек. Дәрігер пациенттерге кез келген қызба эпизодтары туралы шұғыл хабарлау қажеттілігі туралы хабарлауы керек. Веналық тромбоэмболия Айбранс™ препаратын қабылдаған пациенттерде веналық тромбоэмболия жағдайлары тіркелген. Пациенттерде терең веналар тромбозының және өкпе эмболиясының белгілері мен симптомдарын бақылап, медициналық тұрғыдан негізделген терапия жүргізу керек. Бауыр жеткіліксіздігі Айбранс™ препаратын бауырдың орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге уыттылық белгілерін мұқият бақылау аясында сақтықпен қолдану керек. Бүйрек жеткіліксіздігі Айбранс™ препаратын уыттылық белгілерін мұқият бақылау аясында бүйректің орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек. CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен бір мезгілде қолдану CYP3A4 күшті тежегіштері уыттылықтың жоғарылауына әкелуі мүмкін. Палбоциклибпен терапия кезінде CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бір мезгілде қолдану мүмкіндігін ықтимал пайда мен тәуекелдерді мұқият бағалағаннан кейін ғана қарастыру керек. Егер CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде тағайындамау мүмкін болмаса, Айбранс™ препаратының дозасын тәулігіне бір рет 75 мг дейін төмендету керек. Егер күшті тежегішті бір мезгілде қолдану тоқтатылса, Айбранс™ препаратының дозасын (тежегіштің жартылай шығарылуының 3-5 кезеңінен кейін) пациент CYP3A күшті тежегішімен терапия басталғанға дейін қабылдаған дозаға дейін арттыру керек. CYP3A индукторларымен бірге қолданған кезде палбоциклибтің әсері әлсіреуі мүмкін, сондықтан тиімділіктің жеткіліксіздігі қаупі туындауы мүмкін. Бұдан шығатыны палбоциклиб пен CYP3A4 күшті тежегіштерін бір уақытта қолданудан аулақ болу керек. Палбоциклиб пен CYP3A орташа индукторларын бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Бала тууға қабілетті әйелдер немесе олардың жұптастары Бала тууға қабілетті әйелдер немесе олардың ер жынысты жұптастары Айбранс™ препаратын қабылдау кезінде контрацепцияның тиімділігі жоғары әдістерін қолдануы керек. Арнайы сақтандырулар Бала тууға қабілетті әйелдер /ерлер мен әйелдердегі контрацепция Осы дәрілік препаратты қабылдайтын бала тууға қабілетті әйелдер немесе олардың ер жынысты серіктестері препаратпен емдеу кезінде контрацепцияның адекватты әдістерін (мысалы, екі бөгеттік әдісімен контрацепция) және әйелдер мен ерлерге арналған терапия аяқталғаннан кейін кемінде 3 апта немесе 14 апта бойы қолдануы керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Айбранс™ препараты автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етуі мүмкін. Дегенмен, Айбранс™ препараты қатты қажуды тудыруы мүмкін және пациенттер көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде абай болу керек. • Айбранс™ препаратының құрамында лактоза мен натрий бар Бұл дәрілік препараттың құрамында лактоза бар (сүтте және сүт өнімдерінің құрамында). Егер дәрігер Сізге кейбір қанттарға төзбеушілік бар екенін айтса, бұл препаратты қолданар алдында дәрігерге қаралыңыз. Бұл дәрілік препараттың құрамында бір капсулаға 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде құрамында натрий жоқ.

Жүктілік Палбоциклиб жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер шектеулі немесе жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеу репродуктивті уыттылықты анықтады. Айбранс™ препаратын жүктілік кезінде және бала тууға қабілетті және контрацепцияны қолданбайтын әйелдерге қабылдау ұсынылмайды. Бала емізу Палбоциклибтің адамда немесе жануарларда емшек сүтін өндіруге әсерін, препараттың емшек сүтінде болуын немесе оның емшек еметін балаларға әсерін бағалау бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Палбоциклибтің адамның емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Палбоциклибті қабылдайтын пациент әйелдер бала емізбеуі керек. Фертильділік Палбоциклиб терапиясы ерлерде фертильділікті нашарлатуы мүмкін, сондықтан ер адамдар Айбранс™ препаратымен емдеуді бастамас бұрын шәуҺет консервациялау мүмкіндігін қарастыруы керек.

Палбоциклиб негізінен CYP3A цитохромы изоферментімен және SULT2A1 сульфотрансфераза (SULT) ферментімен метаболизденеді. Палбоциклиб CYP3A әлсіз тежегіші болып табылады және оның тежеуші белсенділігі уақытқа байланысты. Басқа дәрілік препараттардың палбоциклибтің фармакокинетикасына әсері CYP3A тежегіштерінің әсері 200 мг итраконазолдың бірнеше дозасын және 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің жалпы әсер ету деңгейінің (AUCinf) және ең жоғары концентрациясының (Cmax) артуына әкелді. CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, соның ішінде: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол және грейпфрут немесе грейпфрут шырыны. CYP3A әлсіз және орташа тежегіштерін қолданған кезде дозаны түзету қажет емес. CYP3A индукторларының әсері 600 мг рифампициннің бірнеше дозасын және 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде палбоциклибтің 125 мг бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax төмендеуіне әкелді. CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, соның ішінде: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин және шайқурай. 400 мг модафинилдің (CYP3A орташа индукторы) көп реттік тәуліктік дозасын және Айбранс™ препаратының 125 мг бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау монотерапия ретінде Айбранс™ препаратының 125 мг бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax төмендеуіне әкелді. CYP3A орташа индукторларын қолданған кезде дозаны түзету қажет емес. Қышқылдық деңгейін төмендететін дәрілердің әсері Тамақтану кезінде (құрамында май мөлшері орташа) протон сорғы тежегіші (ПСТ) рабепразолдың бірнеше дозасын және 125 мг Айбранс™ препаратының бір реттік дозасын бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде Айбранс™ 125 мг препаратының бір реттік дозасымен салыстырғанда AUCinf шектеулі әсер етумен палбоциклибтің Cmax азаюына әкелді. Тамақтанудан бас тартқан жағдайда протон сорғы тежегіші (ПСТ) рабепразолдың бірнеше дозасын және Айбранс™ 125 мг препаратының бір дозасын бір мезгілде қолдану палбоциклибтің AUCinf және Cmax азаюына әкелді. Демек, Айбранс™ препаратын тамақпен бірге, дұрысы толыққанды тамақтану кезінде қабылдау керек. ПСТ-мен салыстырғанда H2-рецепторларының антагонистері мен жергілікті антацидтердің асқазан сөлінің рН-на әлсіз әсерін ескере отырып, H2рецепторларының антагонистері мен жергілікті әсер ететін антацидтердің тамақтанған кезде палбоциклибтің әсер ету деңгейіне клиникалық маңызды әсері күтілмейді. Палбоциклибтің басқа дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері Палбоциклиб 125 мг дозада күнделікті қабылдағанда және тепе-теңдік күйіне жеткенде уақытқа тәуелді CYP3A-ға қатысты әлсіз тежегіш әсерге ие. Палбоциклиб пен мидазоламның бірнеше дозаларын бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде мидазоламды қолданумен салыстырғанда тиісінше AUCinf және Cmax мәндерінің өсуіне әкелді. Айбранс™ препаратымен бір мезгілде қолданғанда терапиялық индексі тар сезімтал CYP3A субстраттарының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін (мысалы, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус және такролимус), себебі олардың әсерін арттыруы мүмкін. Палбоциклиб пен летрозол арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Сүт безі обыры бар пациенттерде палбоциклиб пен летрозолды бір мезгілде қабылдаған кезде осы екі препараттың арасында дәріаралық өзара әрекеттесу байқалмады. Тамоксифеннің палбоциклибтің әсер ету деңгейіне әсері Палбоциклибтің әсер ету деңгейін тамоксифеннің бірнеше дозасымен бір мезгілде қабылдаған кездегімен және палбоциклибті монотерапия ретінде қабылдаумен салыстыруға болады. Палбоциклиб пен фулвестрант арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Сүт безі обыры бар пациенттерде палбоциклиб пен фулвестрантты бір мезгілде қабылдаған кезде осы екі препараттың арасында клиникалық маңызды дәріаралық өзара әрекеттесу байқалмады. Палбоциклиб пен ішілетін контрацептивтер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу Палбоциклиб пен ішілетін контрацептивтер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Тасымалдаушы ақуыздарды зерттеу Палбоциклиб ішектің Р-гликопротеині (P-gp) және төзімділік ақуызы (BCRP) арқылы сүт безі обырының тасымалдануын тежейді деп болжанады. Сондықтан палбоциклибті P-gp (мысалы, дигоксин, дабигатран, колхицин) немесе BCRP (мысалы, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) субстраттары болып табылатын препараттармен бірге қабылдау олардың терапиялық әсерін және жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Палбоциклиб OCT1 органикалық катиондарының тасымалдаушысын тежей алады, сондықтан осы тасымалдаушының субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың (мысалы, метформин) әсерін арттыруы мүмкін. Палбоциклиб пен статиндер арасындағы дәріаралық өзара әрекеттесу CYP3A4 және/немесе BCRP субстраттары болып табылатын статиндермен палбоциклибті бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы статиндер концентрациясының жоғарылауына байланысты рабдомиолиздің даму қаупін күшейтуі мүмкін. Палбоциклибті симвастатинмен немесе аторвастатинмен бір мезгілде қабылдағаннан кейін, өліммен аяқталған жағдайларды қоса, рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!