Акдайна® таблетки 160 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 160 мг, 200 мг капивасертиб қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, кальций гидрофосфаты, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты Таблетка қабығы: гипромеллоза, коповидон, макрогол 3350, полидекстроза (E1200), орташа тізбекті триглицеридтер, титанның қостотығы (E171), темірдің сары тотығы (E172), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің қара тотығы (E172), тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек, екі беті дөңес, бір жағында «160»саны үстінде «CAV»өрнегі бар және басқа жағы тегіс ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталғантаблеткалар (160 мг доза үшін). Капсула тәрізді пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «CAV 200»өрнегі бар және басқа жағы тегіс ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталғантаблеткалар (200 мг доза үшін).

Акдайна® препараты фулвестрантпен біріктірілімде,қайталанудан кейін немесе эндокриндік ем аясында немесе ол аяқталған соң үдеуінен кейін,бір немесе бірнеше PIK3CA/AKT1/PTEN альтерацияларымен эстроген-рецептор-оң (ЭР+), HER2-теріс сүт безінің жергілікті таралған немесеметастаздық обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Менопауза алдындағы/кезіндегі әйелдерде Акдайна® препаратын фулвестрантпен бірге рилизинг-гормон лютеиндеуші гормон (РГЛГ) агонисімен біріктірілімде қолдану керек. Ерлерде клиникалық тәжірибеніңқазіргі замандық стандарттарына сәйкес РГЛГ агонистерін тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек.

Әсер ету механизмі Капивасертиб – АКТ (АКТ1, АКТ2 және АКТ3) 3 серин/треонин киназа изотүрлерінің бәрініңкиназалық белсенділігінің қуатты селективті тежегіші. AKT – жасушалардың тіршілік қабілетін, пролиферациясын, жасушалық циклын, метаболизмін, гендер транскрипциясын және жасушалар көшуін қоса, көптеген жасушалық үдерістерді реттейтін фосфатидилинозитол-3-киназаның (PI3K) дабыл каскадының шешушіэлементі. Ісіктерде AKT белсенділенуі басқа дабыл жолдарының өрлеу белсенділігінің, АКТ1 мутацияларының, фосфатаза мен тензин гомологының (PTEN) функциясынан айрылуының және РІ3К катализдік суббірлігіндегі (PIK3CA) мутациялардың нәтижесінде жүзеге асады. Капивасертиб PIK3CA немесе AKT1 немесе PTEN мутациялары бар және оларсыз сүт безі обырының жасушалық желілерін қоса, гематологиялық аурулары бар пациенттердің тығыз ісіктерінен және биологиялық материалынан бөліп алынған жасуша желілерінің өсуін төмендетеді. Капивасертибпен және фулвестрантпен емдеу сүт безі обырының әртүрлі қосалқы типтері үшінрепрезентативті болып табылатын адамның эстроген-рецептор-оң (ЭР+) сүт безі обырының бірқатар PDX-модельдерінде ісікке қарсы жауабын көріністеді. Олар PIK3CA, PTEN немесе AKT1 анықталатын мутациялары немесе альтерацияларымен және онсыз модельдерді қамтиды. Кардиоэлектрофизиология Капивасертибті 80-ден 800 мг дейінгі дозаларда қабылдаған кең таралған тығыз қатерлі жаңа түзілімдері бар 180 пациенттен алынған деректерді пайдаланумен жүргізілген жауаптыңэкспозицияға тәуелділігінің талдауына сай QTcF мәнінің болжамды ұзаруы препаратты тәулігіне екі рет 400 мг дозада қабылдаудан кейін тепе-теңдік күйіндегі орташа Cmax мәнінде 3.87 мсек құрады. Клиникалық тиімділігі CАРІtello-291 зерттеуі – бұл рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу, онда менопаузаалдындағынемесе одан кейінгі ересек әйелдерде және жергілікті таралған (операция жасалмайтын) немесе метастаздық ЭР-оң және HER2-теріс сүт безінің обыры бар ересек ерлерде (иммуногистохимиялық зерттеу (ИГХ) 0 немесе 1+ немесе ИГХ 2+/in situ гибридтелуі (ISH)-)фулвестрантпен біріктірілімде Акдайна препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеуге арналған 708 пациент қамтылды, оның ішінде 289 пациенттеароматаза тежегіштерімен (АТ) ем аясында немесе ол аяқталған соң қайталануынан немесе үдеуінен кейін бір немесе бірнеше PIK3CA/AKT1/PTENальтерацияларымен(қосылу критерийлеріне сәйкес келетін) жаңа түзілімдер болды. Егер пациенттер жергілікті (операция жасалмайтын) немесе метастаздық ауру себебімен 2-ден астам гормондық ем желісін алған болса; жергілікті таралған (операция жасалмайтын) немесе метастаздық ауру себебінен 1-ден астам химиялық ем желісін алғанболса; бұрын АКТ, PI3K, mTOR тежегіштерімен, фулвестрантпен және/немесе басқа SERD (эстроген рецепторларының селективті деструкторларымен) ем алған болса; глюкоза метаболизмінің клиникалық мәнді бұзылулары болса (инсулиндік емді қажет ететін 1 немесе 2 типті қант диабетімен және/немесе HbA1c концентрациясы 8.0% (63.9 ммоль/моль) пациенттер); анамнезінде клиникалықмәнді жүрек аурулары және клиникалық симптомдары бар ішкі ағзалар аурулары немесе пациент гормондық ем жүргізу критерийлеріне сәйкес келмеуі себепті кез келген ауруы болғанда, олар зерттеуден шығарылды. Пациенттер Акдайна препаратымен 400 мг (N=355) дозада немесе плацебоны (N=353) 4 күн бойы тәулігіне екі рет ем алу үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды, одан кейін 28-күндік емдеу циклының әр аптасында емдеуде 3күндік үзіліс болды. Фулвестрант 500 мг дозада 1 циклдың 1 және 15 күндерінде, одан кейін 28-күндік циклдың 1 күнінде енгізілді. Менопауза алдындағынемесе кезіндегі әйелдер РГЛГ агонисін қабылдады. Рандомизация бауыр метастаздарының болуына, алдыңғы CDK4/6 емінежәне географиялық аймағына қарай стратификациялаумен жүргізілді. Ем аурудың үдеуіне, өліммен аяқталуына, хабарландырылған келісімді қайтарып алуға немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жүргізілді. Орталық зертханада тестіленгенде PIK3CA/AKT1/PTEN альтерациясының статусын ретроспективті анықтау үшін рандомизациялауға дейін ісік тінінің үлгілері алынды.Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеу топтары арасында жақсы теңестірілді. 708 пациентте: жас медианасы – 58 жас (диапазон: 26-дан 90 жасқа дейін, 30.7%-ы 65 жастан асқан шамада болды); әйелдер – 99%; еуропалық нәсіл өкілдері – 57.5%, моңғол нәсілінің өкілдері - 26.7%, қара нәсіл өкілдері –1.1%; Шығыс Біріктірілген онкологиялық топтың (ECOG) жай-күй ауырлығын бағалау шкаласы бойынша функционалдық статус – 0 балл (65.7%), 1 балл (34.2%); менопаузаға алдындағы немесе кезіндегіпациенттер – 21.8%. Барлық пациенттер бұрын гормондық ем алған (пациенттердің 100%-ы ароматаза тежегіштері негізінде ем алған, ал пациенттердің 44.1%-ы тамоксифен қабылдаған). CDK4/6 тежегішімен емдеуді бұрын пациенттердің 70.1%-ы қабылдаған. Жергілікті таралған (операция жасалмайтын) немесе метастаздық ауру себебі бойынша химиялық емді пациенттердің 18.2%-ы алды. Жалпы PIK3CA/AKT1/PTENальтерациялары бар қосалқы топтағы пациенттердің демографиялық сипаттамалары бүкіл зерттеу қауымы үшінрепрезентативті болды. Салыстырмалы бастапқы соңғы нүктелеріТығыз ісіктер жауабын бағалау критерийлеріне (RECIST) 1.1 нұсқасы бойыншасәйкес зерттеушінің бағалауы бойынша жалпы қауымдаүдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) және PIK3CA/AKT1/PTENальтерациялары бар қосалқы топта ҮТҚ болды. 2022 жылғы 15 тамызда деректерді жинауаяқталған күні зерттеу жалпы қауымда да, PIK3CA/AKT1/PTEN альтерациялары бар қосалқы топта да, фулвестрантпен біріктірілімде плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, фулвестрантпен біріктірілімде Акдайна препаратын қабылдаған пациенттерде ҮТҚ статистикалық маңызды жақсаруын көріністеді (9кестені қараңыз). ІсіктерініңPIK3CA/AKT1/PTENальтерациялары болмаған,қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0.79 (95% СА: 0.61, 1.02 болған 313 пациентте (44%) жасалған ҮТҚ эксплораторлық талдауы жалпы қауымдағы айырмашылықтың, бірінші кезекте, ісіктерініңPIK3CA/AKT1/PTEN альтерациялары болған пациенттер қауымында алынған нәтижелер себебінен болатынын көрсетеді. Зерттеушінің бағалауы бойынша ҮТҚ талдауының нәтижелері Тәуелсіз бағалау комитеті (BIRC) жасырын режимде жүргізген талдау нәтижелерімен расталды. Зерттеушінің бағалауы бойынша объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) фулвестрантпен біріктірілімде Акдайна препаратын немесе фулвестрантпен біріктірілімде плацебоқабылдағанпациенттерде жалпы қауымда, тиісінше, 22.9% және 12.2%; алальтерациялары бар қосалқы топта, тиісінше,28.8% және 9.7% құрады. Алдын ала жасалған ЖТ талдауы барысында ( деректер жинау аяқталған күн 2025 жылғы 16мамыр) PIK3CA/AKT1/PTENальтерациялары бар қосалқы топта ЖТ 0.83 құрады (95% СА: 0.63, 1.10), бұл нәтиже статистикалық мәнге жете алмады. Тиімділік нәтижелері 9 кестеде және 1суретте ұсынылды. 9кесте PIK3CA/AKT1/PTEN альтерациялары бар қосалқы топтағы зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тіршілік қабілетіжәне жалпы тіршілік қабілеті PIK3CA/AKT1/PTEN альтерациялары бар қосалқы топ N=289 Акдайна препараты + фулвестрант N=155 — Плацебо + фулвестрант N=134 ҮТҚ(деректер жинау аяқталған күн 15 Тамыз 2022) ҮТҚ оқиғаларының саны-n (%) — 121 (78.1) — 115 (85.8) ҮТҚ медианасы, айлар (95% СА) — 7.3 (5.5, 9.0) — 3.1 (2.0, 3.7) Қауіптер қатынасы (95% СА)a — 0.50 (0.38, 0.65) Pмәніb — <0.001 Жалпы тіршілік қабілеті (деректер жинау аяқталған күн 16 Маусым 2025) ЖӨоқиғалар саны– n (%) — 109 (70.3) — 98 (73.1) ЖӨмедианасы, айлар (95% СА)c — 28.5 (24.2, 34.6) — 30.4 (20.4, 34.0) Қауіптер қатынасы (95% СА)d — 0.83 (0.63, 1.10) Pмәніe — 0.201 а Кокс пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі. Қауіптер қатынасы < 1 капивасертиб пен фулвестрант біріктірілімінің пайдасын айғақтамады. Жалпы қауым деректерін талдау үшін бауыр метастаздарының болуына (иә vs жоқ), CDK4/6 тежегіштерініңалдыңғы қолданылуына (иә vs жоқ) және географиялық аймаққа (1аймақ: Америка Құрама Штаттары, Канада, Батыс Еуропа, Австралия және Израиль; 2аймақ: Латын Америкасы, Шығыс Еуропа және Ресей, 3аймақпен салыстырғанда: Азия) қарайстратификациялаумен лог-ранг критерийі мен Кокс моделі пайдаланылды. Альтерациялар бар қауым деректерін талдау үшін бауырда метастаздарының болуына (иә vs жоқ) және CDK4/6 тежегіштерінің алдыңғы қолданылуына (иә vs жоқ) қарай стратификациялаумен лог-ранг критерийі мен Кокс моделі пайдаланылды. b Стратификацияланған лог-ранг критерийі. cКаплан-Майер әдісі арқылы бағалау. Орташа жалпы өмір сүру үшін сенімділік интервалы Брукмейер-Кроули әдісі негізінде есептелді. dСтратификацияланған Кокс пропорционалды қауіптер моделі. Қауіптілік арақатынасы <1 капивасертиб пен фульвестрант біріктірілімін қолайлы етеді. Анықталған өзгерістері бар пациенттер популяциясының деректерін талдау үшін бауырдағы метастаздардың болуы (иә vs жоқ) және CDK4/6 тежегіштерін (иә vs жоқ) алдын ала қолдану арқылы стратификацияланған лог-ранг сынағы және Кокс үлгісі пайдаланылды. eСтратификацияланған лог-рангты критерия 1сурет САРІtello-291 зерттеуіндегі үдеусіз тіршілік қабілеті үшін Каплан-Мейер кестесі (зерттеушінің бағалауы бойынша PIK3CA/AKT1/PTEN альтерациялары бар қосалқы топ) Акдайна + фулвестрант Плацебо + фулвестрантҮдеусіз тіршілік қабілеті ықтималдығы ҮТҚ медианасы, айлар (95% СА) -------------- Ақдайна + фулвестрант: 7.3 (5.5, 9.0)-------------- Плацебо + фулвестрант: 3.1 (2.0, 3.7) ҚА (95% СА): 0.50 (0.38, 0.65)Лог-ранг pмәні <0.001Қауіп бар пациенттер саныРандомизация сәтінен басталатын уақыт (айлар) Балалар • Еуропалық дәрілік заттарагенттігі сүт безі обыры кезіндепедиатриялық қауымның барлық қосалқы топтарында Акдайна препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін тоқтатты.

Акдайна®препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс. ЭР-оң, HER2-теріс таралған сүт безінің обыры бар пациенттерде Акдайна® препаратымен емдеуді бастар алдында CE таңбалануымен тиісті тағайындаудыңin vitro диагностикалау жүйесі арқылы жүргізілуі тиіс бір немесе бірнеше PIK3CA/AKT1/PTENальтерацияларының бар-жоғына тест өткізу қажет. Егер CE таңбалануымен тиісті тағайындаудың in vitro диагностикалау жүйелері қолжетімсіз болса, баламалы валидацияланған тест пайдаланылу керек. Дозалау режимі Акдайна® препаратының ұсынылатын дозасы 4 күн бойы шамамен 12 сағат аралықпен (жалпы тәуліктік дозасы 800 мг) тәулігіне екі рет 400 мг (200 мг-ден екі таблетка) құрайды, одан кейін емдеуде 3 күндік үзіліс болады. 2кестені қараңыз. 2кесте Әр аптаның ішінде Акдайна® препаратын дозалау сызбасы Күн — 1 — 2 — 3 — 4 — 5* — 6* — 7* Таң — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг Кеш — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг — 2 × 200 мг * Препарат 5, 6 және 7 күндері қабылданбайды. Акдайна®препаратын фулвестрантпен біріктірілімде қолдану керек. Фулвестранттың ұсынылатын дозасы 1, 15 және 29 күндері, одан кейін айына бір рет енгізілетін 500 мг құрайды. Қосымша ақпарат алу үшін фулвестрантты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Дозаны түзету Жағымсыз реакцияларды басу үшін Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұруға, сондай-ақ дозаны азайту қажеттілігін қарастыруға болады. Акдайна® препаратының дозасын төмендетуді 3кестедегі ұсынымдарға сәйкес жүргізген жөн. Капивасертиб дозасын екі еседен көп емес төмендетуге болады. Спецификалық жағымсыз реакциялар дамығанда дозаны өзгерту бойынша ұсынымдар 4-6 кестелерде берілген. 3кестеЖағымсыз реакциялар дамығанда Акдайна® препаратының дозасын төмендету бойынша ұсынымдар Акдайна® препараты — Доза және қолдану сызбасы — Таблеткалардың саны мен дозасы Бастапқы доза — 4 күн бойы тәулігіне екі рет 400 мг, одан кейін емдеуде 3 күндік үзіліс — Тәулігіне екі рет 200 мг-ден екі таблетка Дозаны бірінші төмендету — 4 күн бойы тәулігіне екі рет 320 мг, одан кейін емдеуде 3 күндік үзіліс — Тәулігіне екі рет 160 мг-ден екі таблетка Дозаны екінші төмендету — 4 күн бойытәулігіне екі рет 200 мг, одан кейін емдеуде3 күндік үзіліс — Тәулігіне екі рет 200 мг-ден бір таблетка Гипергликемия 4кесте Гипергликемия дамуында Акдайна® препаратының дозасын өзгерту бойынша ұсынымдара Акдайна® препаратының дозасын қабылдауға дейін СТСАЕb бойынша ауырлық дәрежесі және аш қарында глюкоза (АГ) концентрациясы — Ұсынымдарd 1 дәреже >ҚЖШ (қалыпты диапазонның жоғарғы шегі) 160 мг/дл немесе >ҚЖШ 8.9 ммоль/л — Акдайна® препаратының дозасын түзету қажет емес. Диабетке қарсы пероральді препараттармен емді бастау немесе қарқынын арттыру мәселесін қарастыру керекe. 2 дәреже>160-250 мг/дл немесе >8.9-13.9 ммоль/л — Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұрып, диабетке қарсы пероральді препараттармен емді бастау немесе қарқынын арттыру керек. 28 күн бойы ≤160 мг/дл (немесе ≤8.9 ммоль/л) мәніне жеткенде, Акдайна® препаратымен емді дәл сол дозада жаңғырту және басталған немесе қарқындатылған диабетке қарсы емді жалғастыру керек. 28 күннен астам уақыт өткенде ≤160 мг/дл (немесе ≤8.9 ммоль/л) мәніне жеткенде дозаны бір деңгейге төмендетумен Акдайна® препаратымен емді жаңғырту және диабетке қарсы басталған немесе қарқындатылғанемді жалғастыру керек. 3 дәреже>250-500 мг/дл немесе >13.9-27.8 ммоль/л — Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру және эндокринологпен кеңесу керек. Диабетке қарсы пероральді препараттармен емді бастау немесе қарқынын арттыру керек. Клиникалық көрсетілімдер болғанда инсулин сияқты диабетке қарсы қосымша препараттарды тағайындау қажеттілігін қарастыру керекf. Венаішіне гидратациялық ем жүргізу қажеттілігін қарастыру және жергілікті нұсқаулықтарға сәйкес талапқа сай емдеуді қамтамасыз ету керек. АГ концентрациясы 28 күн ішінде ≤160 мг/дл (немесе ≤8.9 ммоль/л) төмендегенде дозаны бір деңгейге төмендетумен Акдайна® препаратымен емді жаңғырту және басталған немесе қарқыны арттырылған диабетке қарсы емді жалғастыру керек. Егер талапқа сайем басталған соң 28 күн ішінде АГ концентрациясы ≤160 мг/дл (немесе ≤8.9 ммоль/л) төмендемесе, Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. 4 дәреже>500 мг/дл немесе >27.8 ммоль/л — Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру және эндокринологпен кеңесу керек. Диабетке қарсы талапқа сайемді бастау немесе қарқынын арттыру керек. Инсулинfқолдану (дозасы мен ұзақтығы клиникалық көрсетілімдер бойынша белгіленеді), венаішіне гидратациялық ем қажеттілігін қарастыру және жергілікті нұсқаулықтарға сәйкес талапқа сай емдеуді қамтамасыз ету керек. АГ концентрациясы 24 сағат ішінде≤500 мг/дл (немесе ≤27.8 ммоль/л) төмендегенде ауырлық дәрежесіне сәйкес кестеде келтірілген ұсынымдарды ұстану керек. 24 сағат өткен соң >500 мг/дл (немесе ≥27.8 ммоль/л) АГ концентрациясы расталғанда Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. a — Диабеттік кетоацидозға күмән туындағанда немесе диабеттік кетоацидоз (ДКА) расталғанда емдеу үшін «Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз. b — Ауырлық дәрежесі NCI CTCAE (АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлері), 4.03 нұсқасына сәйкес көрсетілген. c — Гликирленген гемоглобин (HbA1c) деңгейінің жоғарылауын да ескеру керек. d — Гликемияны және басқа метаболизмдік параметрлерді бақылау бойынша қосымша ұсынымдар «Арнайы сақтандырулар» бөлімінде берілген. e — Диабетке қарсы препаратты таңдағанда эндокринологпен кеңесу керек. Акдайна® препаратымен ем жүргізілмеген күндері диабетке қарсы препаратты қолданғанда гипогликемияның даму мүмкіндігін назарға алу керек. Пациенттер гипергликемия даму қаупінтөмендетуге көмектесе алатын өмір салтын өзгерту мәселелері жөніндеде диетологпен кеңесу керек («Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз). Қазіргі уақытта метформин капивасертиб қолдану зерттеулеріне қатысатын пациенттерде дамитын гипергликемияны емдеу үшін ұсынылған диабетке қарсы ұтымды пероральді препарат болып табылады. Метформин мен капивасертиб біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттерді жүргізу және дозалау сақ болуды талап етеді. Метформин мен капивасертибтің ықтималдыөзара әрекеттесуіне байланысты (метформиннің шығарылуына қатысатын бүйрек тасымалдаушыларын [мысалы, OCT 2]) тежеуден болатын) капивасертиб пен метформинді бір мезгілде қабылдау кезінде метформинді қабылдау басталған соң3 апта бойы, ал одан кейін әр келесі циклдың 1-ші күні апта сайын креатинин бақылауы ұсынылады. Метформинді капивасертиб қолданылған күндері ғана тағайындау (капивасертибтің жартылай шығарылу кезеңі 8 сағатқа жуық созылады) және басқа клиникалық көрсетілімдерінің болуын қоспағанда, капивасертибпен емді тоқтатудан кейін тоқтату керек. f — Акдайна® препаратымен емделіп жүрген пациенттерде инсулинді қолдану тәжірибесі шектеулі. Диарея Қайталамалы диарея бар пациенттердеекіншілік профилактика жүргізу қажеттілігін қарастыру керек. 5кестеДиарея дамуында Акдайна® препаратының дозасын өзгерту бойынша ұсынымдар СТСАЕ бойынша ауырлық дәрежесіа — Ұсынымдар 1 дәреже — Акдайна® препаратының дозасын түзету қажет емес. Диареяға қарсы талапқа сай емді бастау, демеуші емді күшейту және клиникалық көрсетілімдер бойынша жағдайды бақылап отыру керек. 2 дәреже — Диареяға қарсы талапқа сай емді бастау немесе қарқынды жүргізу, пациенттің жай-күйін бақылап отыру және клиникалық көрсетілімдер болғанда диарея дәрежесі ≤1 дейін төмендегенше Акдайна® препаратымен емді 28 күнге дейінгі мерзімге тоқтата тұру және Акдайна® препаратымен емді дәл сол дозада немесе клиникалық көрсетілімдерге сәйкес дозаны бір деңгейге төмендетумен жаңғырту керек. 2 дәрежелі персистерлеуші немесе қайталамалы диарея кезінде талапқа сай емдеуді жалғастыру және клиникалық көрсетілімдерге сәйкес дозаны бір деңгейге төмендетумен Акдайна® препаратымен емді жаңғырту керек. 3 дәреже — Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру керек. Диареяға қарсы талапқа сай емді бастау немесе қарқындату және клиникалық көрсетілімдер бойынша жағдайды бақылап отыру керек. Симптомдар айқындылығының28 күн ішінде ≤1 дәрежеге дейін азаюында дозаны бір деңгейге төмендетумен Акдайна® препаратыменемді жаңғырту керек. Симптомдар айқындылығының 28 күн ішінде ≤1 дәрежеге дейін азаюы болмаса, Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. 4 дәреже — Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. 1 Ауырлық дәрежесі NCI CTCAE,5.0 нұсқасынасәйкес көрсетілген. Бөртпе және терінің басқа дәрілік реакциялары Ауырлық дәрежесіне қарамастан терінің дәрілік реакциялары дамығанда дерматологпен кеңесу қажеттілігін қарастыру керек. Персистирлеуші бөртпесі және/немесе бұрын білінген 3 дәрежелі бөртпесі бар пациенттерде ішке қабылдауға арналған антигистаминдік препараттарды және/немесе сыртқа қолдануға арналған стероидтарды үздіксіз қолдануарқылы екіншілік профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. 6 кестеБөртпе және терінің басқа дәрілік реакцияларының дамуында Акдайна® препаратының дозасын өзгерту бойынша ұсынымдар СТСАЕ бойынша ауырлық дәрежесіа — Ұсынымдар 1 дәреже — Акдайна® препаратының дозасын түзету қажет емес. Симптомдарды басу үшін эмоленттер қолдануды бастау, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша тыныштандыру әсері жоқ ішке қабылдауға арналған антигистаминдік препараттармен емдеуді қосу мүмкіндігін қарастыру керек. 2 дәреже — Сыртқа қолдануға арналған стероидтармен емді бастау немесе қарқынды жүргізу және тыныштандыру әсері жоқ ішке қабылдауға арналған антигистаминдік препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Жүргізілетін ем аясында жақсару болмаса, Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру керек. Бөртпе клиникалық жағымды болғанда препаратпен емді сол дозада жаңғырту керек. 3 дәреже — Акдайнатм препаратымен емді тоқтата тұру керек. Орташа/жоғары дозада сыртқа қолдануға арналған стероидтармен, тыныштандыру әсері жоқішке қабылдауға арналған антигистаминдік препараттармен және/немесе жүйелі стероидтармен талапқа сай емдеуді бастау керек. 28 күн ішінде симптомдардың айқындылығы ≤1 дәрежеге дейін төмендеген кезде дозаны бір деңгейге төмендете отырып, Акдайна® препаратымен емді қайта бастау керек. Симптомдар айқындылығының28 күн ішінде ≤1 дәрежеге дейін азаюы болмаса, Акдайна® препаратымен емді тоқтату керек. Жақпайтын бөртпенің ≥3 дәрежеде қайта дамуындаАкдайна® препаратымен емді толық тоқтату мәселесін қарастыру керек. 4 дәреже — Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. a Ауырлық дәрежесі NCI CTCAE 5.0 нұсқасынасәйкес көрсетілген,. • Уыттылықтың басқа түрлері 7 кесте Уыттылықтың басқа түрлерінде (гипергликемия, диарея, бөртпе және терінің дәрілік реакцияларын қоспағанда) пациенттерді жүргізу тактикасы және дозаны өзгерту бойынша ұсынымдар СТСАЕ бойынша ауырлық дәрежесіа — Ұсыным 1 дәреже — Акдайна® препаратының дозасын түзету қажет емес, талапқа сай дәрілік емді бастау және клиникалық көрсетілімдер бойынша жағдайды бақылап отыру керек. 2 дәреже — Симптомдар айқындылығы ≤1 дәрежеге дейін азайғанша Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру керек. 3 дәреже — Симптомдар айқындылығы ≤1 дәрежеге дейін азайғанша Акдайна® препаратымен емді тоқтата тұру керек. Симптомдар айқындылығы азайғанда Акдайна® препаратымен емді сол дозада немесе клиникалық көрсетілімдерге сәйкес дозаны бір деңгейге төмендетумен жаңғырту керек. 4 дәреже — Акдайна® препаратымен емді толық тоқтату керек. a Ауырлық дәрежесіCTCAE,5.0 нұсқасынасәйкес көрсетілген. CYP3A4 қуатты және орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолдану CYP3A4 қуатты тежегіштерімен Акдайна® препаратын бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, Акдайна® препаратының дозасын тәулігіне екі рет 320 мг дейін (640 мгжалпы тәуліктік дозасына баламалы) төмендету керек. CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда Акдайна® препаратының дозасын тәулігіне екі рет 320 мг дейін (640 мг жалпы тәуліктік дозасына баламалы) төмендету керек. CYP3A4 қуаттынемесе орташа тежегіштерін қолдануды тоқтатудан кейін CYP3A4 қуатты немесе орташа тежегіштерін қолданудың басталуына дейінгі дозада Акдайна® препаратымен (тежегіштердің 3-5 жартылай шығарылу кезеңінен кейін) емді жаңғырту керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде дозаны түзетуқажетемес.Препаратты≥ 75 жастағы пациенттерде қолдану деректері шектеулі. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл немесе орташа дәрежедегі пациенттердедозаны түзету қажет емес.Акдайна®препаратын бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл дәрежедегі пациенттерде дозаны түзету қажет емес.Акдайна® препаратын бауыр функциясының бұзылуы жеңіл дәрежедегі пациенттердеқолдану деректері шектеулі; Акдайна® препаратын бауыр функциясының бұзылуы орташа дәрежедегі пациенттерде егер тек пайдасы қаупінен артық болған жағдайда ғана қолдануға болады, осы орайда пациенттер уыттану белгілерін анықтау үшін мұқият қадағалауда болуы тиіс. Акдайна® препаратын бауыр функциясының бұзылуы ауыр дәрежедегі пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Балалар Акдайна® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 0-ден 18 жасқа дейінгі балаларда анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі және жолы Акдайна® препараты ішке қабылдауға арналған. Таблеткаларды ас ішуге байланыссыз қабылдау керек. Таблеткаларды сумен іше отырып, тұтастай жұту керек; таблеткаларды шайнауға, ұсақтауға, ерітуге немесе бөлуге болмайды.Егер таблеткалар үгітіліп, жарылып кеткен немесе басқа бүлінген жерлері болса, Акдайна® препаратын қабылдауға болмайды, өйткені клиникалық зерттеулерде таблеткаларды ондай түрде қолдану зерттелмеген. Емдеу ұзақтығы Капивасертибпен емді аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін жалғастырған жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Акдайна® препаратының дозасын өткізіп алғанда дозаныдағдылы қабылдау уақытынан бастап 4 сағат ішінде қабылдауға болады. Егер 4 сағаттан көп уақыт өтсе, дозаны өткізіп жіберген жөн. Акдайна® препаратының келесі дозасын дағдылы уақытта қабылдау керек. Дозаларды қабылдау арасындағы үзіліс 8 сағаттанкем болмауы тиіс. Құсу Құсу дамығанда пациентке қосымша дозаны қабылдауға болмайды. Акдайна® препаратының келесі дозасын дағдылы уақытта қабылдау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Акдайна® препаратын қолдану тәсіліне қатысты қандай да бір сұрақтар пайда болған жағдайларда пациентке аталған дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерден кеңес алу ұсынылады.

• белсенді затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі • несеп шығару жолдарының инфекциясы (несеп шығару жолдарының инфекциясы мен цистит қамтылады) • қандағы төмен гемоглобин концентрациясы (анемия) • гипергликемия, (қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауын, қант диабетін, гипергликемияны, 2 типті қант диабетінқамтиды),тәбет төмендеуі • бас ауыру • диарея, жүрек айну, құсу, ауыз қуысының ойық жаралары немесе қызыл иектің ойық жаралары (афтозды ойық жара, ауыз қуысының ойық жаралануы,стоматитті қамтиды) • бөртпе (эритема, бөртпе, эритематозды бөртпе, макулярлы бөртпе, макула-папулезді бөртпе, папулезді бөртпе және қышытатын бөртпе қамтылады), қышыну • қажу (астения мен қажу қамтылады) Жиі • аса жоғары сезімталдық • қандағы төмен калий концентрациясы (гипокалиемия) • дәм сезудің өзгеруі (дисгевзия), бас айналу, естен тану • ас қорыту бұзылысы (диспепсия), ауыз кеберсуі, іштің ауыруы. • терінің құрғауы, мультиформалы эритема • бүйрек функциясының асқынуы, бүйрек функциясының тез төмендеуін қоса (бүйректің жедел зақымдануы) • дененің әртүрлі бөліктерінде шырышты қабықтың,мысалы, жыныс мүшелері шырышты қабығыныңауыруы, қызаруы және домбығуы (шырышты қабық қабынуы), қызба (пирексия, дене температурасының жоғарылауы мен пирексияны қамтиды) • қан талдауының нәтижелерібойынша жоғары креатинин концентрациясы, бұл бүйрек функциясының бұзылу белгісі болуы мүмкін (қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы),дене салмағының төмендеуі,гликирленген гемоглобин концентрациясының жоғарылауы (соңғы 8-12 аптадағы қандағы қант деңгейінің көрсеткіші) Жиі емес • қандағы қант деңгейі жоғарылауының күрделі асқынуы (диабеттік кетоацидоз, диабеттік кетоацидозды және кетоацидозды қамтиды) • дәрілік бөртпе, дерматит, жайылған эксфолиативтік дерматит, токсикодермия Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта Акдайна® препаратымен артық дозалану жағдайында спецификалық емдеу жоқ. Ұсынылған капивасертиб дозасынан асыру, диареяны қоса, жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Дәрігерлер жалпы демеуші іс-шараларды және симптоматикалық емді жүргізуі тиіс.

• Акдайна® препаратын қабылдауды бастар алдында емдеуші дәрігерге мыналардың бар екенін мәлімдеу керек: • қазіргі уақыттағы немесе бұрынбір кездері болған қант диабеті; қандағы қант деңгейінің жоғарылауы (гипергликемия) немесе шамадан тыс шөлдеу;ауыз кеберсуі; әдеттегіден жиірек несеп шығару қажеттілігі; әдеттегіден көп мөлшерденесептің бөлінуі;дене салмағының төмендеуімен біріккен тәбеттің артуы сияқты қандағы жоғары қант деңгейінің симптомдары. • қазіргі уақыттағы қандай да бір инфекциялар. • диарея немесе сұйық нәжіс. • бөртпелер немесе терінің басқа аурулары. • бүйрек аурулары, қандағы креатинин немесе несеп қышқылының жоғары деңгейі (қан талдауының нәтижелеріне сай). • бауыр аурулары. • Маңызды ақпарат алу үшін фулвестрант препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен (қосымша парақпен) де танысып шығу керек. • Акдайна® препаратымен емдеу кезінде төменде көрсетілген жағымсыз реакциялар дамығанда кідіріссіз емдеуші дәрігерге қаралу керек. Емдеуші дәрігер аталған симптомдарды жою үшін Акдайна® препаратымен емдеуді тағайындауы, дозасын төмендетуі, емді тоқтата тұруы немесе толық тоқтатуы мүмкін. • Қандағы қант деңгейінің жоғарылауы (гипергликемия) • Акдайна® препаратымен емнің басталуына дейін, сондай-ақ емдеу уақытында жүйелі және емнің алғашқы сегіз аптасында жиірек емдеуші дәрігер қандағы қант деңгейін бақылап отырады.Қолдану аптасының 3 немесе 4 күні препаратты қабылдар алдында қандағы қант деңгейін бақылау керек. Алынған нәтижелер негізіндеқажетті шаралар қабылданады, мысалы, қандағы қант деңгейін төмендетуге арналған препараттарды тағайындау және эндокринолог кеңесіне жолдау. Диабет болғанда қандағы қант деңгейін бақылау жиірек жүргізілетін және емдеуші дәрігердің көрсетілімдеріне сәйкес препараттар тағайындалатын болады. • Емдеуші дәрігер қан талдауын мезгіл-мезгіл жасау жөнінде мәлімдейді. Акдайна® препаратымен емдеу, текегер қан талдауының нәтижелеріне сай қандағы қант деңгейі қалып шегіне сәйкес болған жағдайда ғана басталады. Бұл Акдайна® препаратымен емдеу кезінде қандағы қант деңгейінің жоғарылау (гипергликемия) мүмкіндігімен, ал оның күрделі болуы және өліммен аяқталатын асқынуларға алып келуі мүмкін екенімен байланысты. • Қандағы қанттың жоғарылау симптомдары шамадан тыс шөлдеу; ауыз кеберсуі; әдеттегіден жиірек несеп шығару қажеттілігі; әдеттегіден көп мөлшерде несеп бөлінуі; дене салмағының төмендеуімен біріккен тәбеттің артуы болып табылады. Жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, тыныстың тарылуы, ауыздан жеміс иісінің шығуы, сананың шатасуы, дағдыдан тыс қажу немесе ұйқышылдық сияқты қосымша симптомдар қандағы жоғарықант деңгейінің жедел асқыну белгілері болуы мүмкін. • Диареяның кез келген симптомдары • Емдеуші дәрігер диареяны емдеуге арналған препараттарды қолдана бастауға және сұйықтықты көп ішуге кеңес береді. • Диарея белгілері сұйық немесе су аралас нәжіс болып табылады. • Бөртпе және терінің басқа дәрілік реакциялары • Бөртпе және терінің басқа дәрілік реакцияларының белгілері бөртпе; терінің қызаруын; ерінде, көзде немесе ауызда күлбіреуіктер түзілуін; терінің қабыршақтануын; терінің құрғап кетуін; бөртпемен, терінің беткі қабатының қабыршақтануымен және/немесе ажырауымен қатар жүретін терінің қабынуын қамтиды. Емдеуші дәрігерге, рецептісіз босатылатындарын қоса, қандай да бір басқа дәрілікпрепараттарды қазіргі уақытта немесе бұрын қабылдануы немесе қабылдаудың болжамды басталуы туралы хабарлау керек. Инфекцияларды емдеуге арналған кейбір препараттарАкдайна® препаратын қолданғанда жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттыруы мүмкін; бұл жағдайда емдеуші дәрігер Акдайна® препаратының дозасын төмендете алады. Төмендегі препараттардың мысалдарын қараңыз: Осындай препараттардың мысалдары: • кейбір антибиотиктер (мысалы, кларитромицин, телитромицин). • кейбір зеңге қарсы препараттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол). • кейбір вирусқа қарсы препараттар (мысалы, боцепревир, нелфинавир, ритонавир, телапревир). • Кейбір препараттар, мысалы, карбамазепин, фенитоин, шілтер жапырақты шайқурай препараттары (өсімдік препараты) және рифампицин Акдайна®препаратының тиімділігін төмендетуі мүмкін. • Акдайна® препараты жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттыруы немесе бупропион, карбамазепин, циклоспорин, фентанил, иринотекан, симвастатин сияқты басқа препараттардың тиімділігіне ықпал етуі мүмкін. Емдеуші дәрігер аталған препараттардың дозасын түзетуі мүмкін. • Осы бөлімде көрсетілген препараттар Акдайна® препаратымен өзара әрекеттесе алатын бірден бір препараттар болмауы мүмкін. Қолданылатын препараттарды жоғарыда аталғандарға жатқызу жөнінде күмән туындағанда емдеуші дәрігерге хабарлау қажет. Арнайы сақтандырулар Гипергликемия Акдайна® препаратын қабылдаған пациенттерде диабеттік кетоацидозбен (ДКА) және өліммен аяқталумен астасқан ауыр гипергликемия байқалды. Акдайна® препаратымен ем кезіндегі кез келген сәттеДКA дамуы мүмкін. Кейбір жағдайларда ДКА 10 күннен аз уақыт ішінде дамыды. Анамнезінде қант диабеті бар пациенттерге диабетке қарсы емді қарқынын арттыру қажет болуы мүмкін, ондай пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Қант диабеті бар пациенттерге гипергликемияны емдеу тәжірибесі бар эндокринолог немесе медициналық қызметкер кеңесі ұсынылады. Акдайна®препаратымен емді бастар алдында пациенттерді Акдайна®препаратының гипергликемияны тудыруы мүмкін екенінен, сондай-ақ гипергликемия симптомдары (шамадан тыс шөлдеу; әдеттегіден жиірек несеп шығару; немесе әдеттегіден көп мөлшерде несеп бөлінуі; дене салмағының төмендеуімен біріккен тәбеттің артуы сияқты) дамығандадереу емдеуші дәрігермен байланысу қажеттілігінен хабардар ету керек. Қосымша қатарлас аурулар мен емдеу әдістері (мысалы, сусыздану, тоймай қалу, қатарлас химиялық/стероидты ем, сепсис) болғанда гипергликемияның диабеттік кетоацидозға дейін үдеу қаупі жоғары болуы мүмкін. ДКА жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, тыныс тарылуы, ауыздан жеміс иісінің шығуы, сананың шатасуы, дағдыдан тыс қажу немесе ұйқышылдық сияқты қосымша спецификалық емес симптомдар дамуында дифференциялық диагноздардың бірі ретінде қарастыру керек. ДКА күмән тудырған пациенттерде Акдайна® препаратымен емдеуді дереу тоқтату керек. ДКA расталғанда Акдайна® препаратын қабылдауды толық тоқтату керек. Акдайна® препаратымен емнің басталуына дейін пациенттерде, 1кестеде келтірілген аралықтарға сәйкес, аш қарында глюкоза (АГ) концентрациясын және HbA1c деңгейін анықтау талап етіледі. Гипергликемияның ауырлығына қарай Акдайна® препаратының дозасын төмендетуге, емінтоқтата тұруға немесе толық тоқтатуға болады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз, 4кесте). Ем уақытында гипергликемия дамыған пациенттерде; ДКА дамуының бастапқы қауіп факторлары бар пациенттерде (бәрін қоса, бірақ олармен шектелмей: қант диабеті; диабет алдындағы ахуал; пероральді стероидтарды жүйелі қолдану) және емдеу барысында ДКА дамуының қауіп факторлары өрбитін пациенттерде (мысалы, инфекция, сепсис, HbA1c деңгейінің жоғарылауы) аш қарында глюкоза концентрациясын жиірек анықтау ұсынылады (1кестені қараңыз). Пациенттерде гипергликемия білінген жағдайда АГ концентрациясын анықтауға қосымша кетонды денелерге (дұрысы, қанда) және метаболизмнің басқа көрсеткіштеріне (көрсетілімдер бойынша) мониторинг өткізу ұсынылады. «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімінің 4кестесінде сипатталған гипергликемияны емдеу бойынша ұсынымдарға қосымша, бастапқы қауіп факторлары бар және Акдайна® препаратымен ем кезінде гипергликемия дамыған пациенттерге өмір салтын өзгерту жөнінде кеңес беру ұсынылады. 1кесте Акдайна® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде аш қарында глюкоза концентрациясын және HbA1c деңгейін мониторингтеу мерзімділігі Акдайна® препаратын қабылдап жүрген барлық пациенттерде аш қарында глюкоза концентрациясы мен HbA1c деңгейін мониторингтеуге ұсынылатын кесте — Акдайна®препаратын қабылдап жүрген қант диабеті бар пациенттерде аш қарындаглюкоза концентрациясы мен HbA1c деңгейін мониторингтеуге ұсынылатын кестеі1 Акдайна® препаратымен ем басталар алдында, скрининг шеңберінде — Пациентте аш қарында глюкоза (АГ) концентрациясын, HbA1c деңгейін анықтау және қандағы глюкоза деңгейін оңтайландыру (4кестені қараңыз). Акдайна препаратымен ем басталуынан кейін — Емнің басталуынан кейінгі 1, 2, 4, 6 және 8 апталарда,ал одан кейін ай сайын қандағы глюкоза деңгейін бақылау. Дозалау аптасының 3 немесе 4-ші күні препаратты қабылдар алдында АГ концентрациясын анықтау ұсынылады. HbA1c деңгейін әр 3 ай сайын бақылап отыру керек. Аш қарында глюкоза концентрациясын жүйелі бақылау/өзін-өзі бақылау, ең көп жиі - емнің алғашқы 4 аптасында, әсіресе, емдеудің алғашқы 2 аптасында, емдеуші дәрігердің нұсқауларына сәйкес*. — Емнің алғашқы 2 аптасы бойына күнделікті аш қарында глюкоза концентрациясын бақылау/өзін-өзі бақылау. Одан кейін аш қарында глюкоза концентрациясын бақылауды емдеуші дәрігердің нұсқауларынасәйкес гипергликемия менеджменті үшін қанша қажет болса, сонша жиі жалғастырған жөн*. Диабет, диабет алдындағы ахуал немесе гипергликемия бастапқы деңгейде болғанда 4-ші аптада HbA1c деңгейін қосымша анықтау ұсынылады. Егер Акдайна® препаратымен ембасталуынан кейінгипергликемия дамыса — Клиникалық көрсетілімдер бойынша аш қарында глюкоза концентрациясын (аптасына кемінде екі рет, атап айтқанда, капивасертибпен емдеу басталған және аяқталған күндері) АГ концентрациясы бастапқы деңгейге дейін төмендейтін сәтке дейінбақылау2. Гипергликемияны емдеуге мамандандырылған дәрігердің кеңесі қажет. Гипергликемия ауырлығына қарай Акдайна® препаратының дозасын төмендетуге, емін тоқтата тұруға немесе толық тоқтатуға болады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз, 4кесте). Диабетке қарсы препараттармен ем кезінде АГ концентрациясын аптасына бір реттен сиретпей2 ай бойы, одан кейін – 2 аптада бір рет немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылап отыру керек.2 * Глюкоза концентрациясының кез келген мониторингін клиникалық көрсетілімдер болғанда емдеуші дәрігердің қалауы бойынша өткізу керек. 1АГ концентрациясын ең көп жиі анықтау анамнезінде қант диабеті бар пациенттерде; ем кезінде АГ концентрациясы >ҚЖШ 160 мг/дл (>ҚЖШ 8.9 ммоль/л) құрайтын қант диабеті жоқ пациенттерде; кортикостероидтарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде немесе интеркуррентті инфекциялары немесе глюкоза метаболизмі бұзылуының нашарлауын және болжамды асқынуларын, ал атап айтқанда, диабеттік кетоацидозды болдырмау үшін гликемияны күшейтілген бақылауы қажет болуы мүмкін басқа жай-күйлері бар пациенттерде талап етіледі. 2 Дозалау аптасының 3 немесе 4 күні препаратты қабылдар алдында АГ концентрациясын анықтау ұсынылады. Диарея Акдайна® препаратын қабылдаған пациенттерде диарея жиі білінді. Акдайна® препаратымен ем уақытында диарея асқынулары (сусыздану, гипокалиемия және бүйректің жедел зақымдануын қамтуы мүмкін) жүрек аритмияларымен қатар (қауіп факторы ретінде гипокалиемиямен) тіркелді. Диареяның ауырлығына қарай Акдайна® препаратының дозасын төмендетуге, емін тоқтата тұруға немесе толық тоқтатуға болады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз, 5 кесте). Пациенттерге алғашқы белгілер дамығанда диареяны емдеуді бастауға және Акдайна® препаратын қолдану кезінде диарея симптомдары дамығанда сұйықтықты көп ішуге кеңес беру керек. Диарея бар пациенттер гиповолемиямен және электролиттердің төмен деңгейімен байланысты асқынуларды болдырмау үшін нормоволемия мен электролит теңгерімін сақтап тұру қажет. Бөртпе және терінің басқа дәрілік реакциялары Акдайна® препаратын қабылдаған пациенттерде мультиформалы эритема мен жайылған эксфолиативті дерматитті қоса, терінің дәрілік реакциялары білінді. Бөртпе немесе дерматиттің белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттер қадағалауда болуы тиіс және терінің дәрілік реакцияларының ауырлығына байланысты Акдайна®препаратының дозасын төмендетуге, емін тоқтата тұруға немесе толық тоқтатуға болады («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз, 6кесте). Диагностиканың нақтылығын арттыру және емдеуді дер мезгілінде тағайындау үшін дерматологтан ертерек кеңес алу ұсынылады. Клиникалық зерттеуден шығарылған пациенттер Клиникалық симптомдары бар ішкі ағзалардың ауруларына шалдыққан пациенттерде аталған препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Клиникалық зерттеуден QTcF >470 мсек қамтылғанклиникалық маңызды жүрек аурулары бар пациенттер; QTc аралығының ұзару қаупін немесе аритмиялық оқиғалар қаупін немесе жүрек функциясының бұзылу қаупін арттыратын кез келген факторлары бар пациенттер немесе бұрыннан келе жатқан 1 типті қант диабетіжәне инсулиндік ем талап етілген 2 типті қант диабеті бар пациенттер,сондай-ақ HbA1c деңгейі˃ 8.0% (63.9 ммоль/моль) пациенттер шығарылды. Бұл аталған пациенттерде Акдайна® препаратын тағайындау кезінде ескерілу керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Акдайна® препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсерін көрсетуімүмкін, өйткені капивасертибпен ем кезінде қажу, бас айналу және естен танулар дамуы хабарланды.

Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер/Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Бала тууға қабілетті әйелдерге Акдайна® препаратымен емделген уақытта жүкті болып қалмауға кеңес беру керек. Бала тууға қабілетті әйелдер ем басталуына дейін жүктілікке тест өткізу керек, оның нәтижесі теріс болуы тиіс. Ем кезінде қайталап тест өткізу қажеттілігін қарастыру керек. Пациенттерге Акдайна® препаратын қабылдау кезінде және Акдайна® препаратымен ем аяқталуынан кейінгі алдағы уақыт ішінде: әйелдер үшін кемінде 4 апта және ерлер үшін 16 апта тиімді контрацепция әдістерін пайдалануға кеңес беру керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде Акдайна® препаратын қолдану деректері жоқ. Осылайша, Акдайна® препаратын жүктілік кезінде және контрацепция құралдарын пайдаланбайтын бала тууға қабілетті әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Бала емізу Капивасертиб немесе оның метаболиттерінің адамда емшек сүтіне бөліну- бөлінбеуі белгісіз. Акдайна® препаратымен емделген уақытта бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Фертильділікке ықпал ету деректері жоқ. Капивасертиб тестикулярлық уыттануға түрткі болды және балалы болуқуаты бар ерлерде фертильділік бұзылуын тудыруы мүмкін. Фулвестрантты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың «Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз.

Капивасертиб көбінесе CYP3A4 және UGT2B7 изоферменттерімен метаболизденеді. In vivo жағдайларында капивасертибтің уақытқа тәуелді әлсіз CYP3A тежегіші екені көріністелді. Қан плазмасында капивасертиб концентрациясын арттыруы мүмкін дәрілік препараттар CYP3A4 қуатты тежегіштері Акдайна® препаратын CYP3A4 қуатты тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда капивасертиб концентрациясы жоғарылайды, бұл Акдайна® препараты уыттылығының даму қаупінің артуына алып келуі мүмкін. CYP3A4 қуатты тежегіштерімен (мысалы, боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, кониваптан, энзитрелвир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, джозамицин, кетоконазол, лонафарниб, мибефрадил, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, рибоциклиб, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, тукатиниб, вориконазол, грейпфрут немесе грейпфрут шырыны) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, Акдайна® препаратының дозасын төмендету керек. Итраконазолды (CYP3A4 қуаттытежегіші) 200 мг көп реттік дозада бір мезгілде қолдану кезінде, тек капивасертибті қолданумен салыстырғанда,капивасертиб жалпы экспозициясы (AUCinf) мен ең жоғары концентрациясы (Cmax), тиісінше, 95% және 70% жоғарылады. CYP3A4 орташа тежегіштері Акдайна® препаратын CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда капивасертиб концентрациясы жоғарылайды, бұл Акдайна® препараты уыттылығының даму қаупінің артуына әкелуі мүмкін. CYP3A4 орташа тежегіштерімен (мысалы, апрепитант, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, флувоксамин, тофизопам, верапамил) бір мезгілде қолданғанда Акдайна® препаратының дозасын төмендету керек. Қан плазмасында капивасертиб концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік препараттар CYP3A4 қуатты индукторлары Акдайна® препаратын CYP3A4 қуатты индукторларымен (мысалы, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, шілтер жапырақты шайқурай препараттары) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Капивасертибті энзалутамидпен (CYP3A4 қуаттыиндукторы) бір мезгілде қолданғанда капивасертиб AUC шамамен 40%-50% төмендеді. CYP3A4 орташа индукторлары CYP3A4 орташа индукторымен капивасертибті бір мезгілде қолдану капивасертиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл Акдайна® препараты тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. CYP3A4 орташа индукторларымен (мысалы, бозентан, ценобамат, дабрафениб, элаголикс, этравирин, лерсивирин, лезинурад, лопинавир, лорлатиниб, метамизол, митапиват, модафинил, нафциллин, пексидартиниб, фенобарбитал, рифабутин, семагацестат, соторасиб, талвиралин, телотристат этилі, тиоидазин) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Капивасертиб әсер етуімен қан плазмасындағы концентрациясы өзгеруі мүмкін дәрілік препараттар CYP3A субстраттары Көбінесе CYP3A қатысуымен метаболизм үдерісінде шығарылатын препараттардың концентрациясы Акдайна® препаратымен бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін, бұл олардың емдік ауқымынатәуелді уыттылығының артуына алып келуі мүмкін. Капивасертиб мидазоламның AUC мәнін 15%-77% арттырды, ал демек CYP3A әлсіз тежегіші болып табылады. Көбінесе CYP3A қатысуымен метаболизм үдерісінде шығарылатын және емдік ауқымытар препараттардың (мысалы, карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус) дозасын түзету қажет болуы мүмкін. CYP3A4 әлсіз тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға қатысты ұсынымдар алу үшін тиісті препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Емдікиндексі тар CYP2D6 субстраттары In vitro жағдайларында капивасертиб CYP2D6 ферменттерінің белсенділігін тежеуге қабілетті екенін көріністеді. Капивасертибті емдік индексі тар CYP2D6 ферменттерінің сезімтал субстраттарымен біріктірілімде сақтықпен қолдану керек, өйткені капивасертиб осы субстраттардың жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Емдік индексі тар CYP2B6 субстраттары In vitro жағдайларында капивасертиб CYP2B6 ферменттерінің белсенділігін индукциялауға қабілетті екенін көріністеді. Капивасертибті емдік индексі тар (мысалы, бупропион) CYP2B6 ферменттерінің сезімтал субстраттарымен біріктірілімде сақтықпен қолдану керек, өйткені капивасертиб бұл субстраттардың жүйелі экспозициясын төмендетуі мүмкін. Емдік индексі тар UGT1A1 субстраттары In vitro жағдайларында капивасертиб UGT1A1ферменттерінің белсенділігін тежеуге қабілетті екенін көріністеді. Капивасертибті емдік индексі тар (мысалы, иринотекан) UGT1A1 ферменттерінің сезімтал субстраттарымен біріктірілімде сақтықпен қолдану керек, өйткені капивасертиб осы субстраттардың жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Бауыр тасымалдаушыларымен (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) өзара әрекеттесуі BCRP, OATP1B1 және/немесе OATP1B3 тежелісіне сезімтал препараттардың экспозициясы, егер олар CYP3A4 арқылы метаболизденсе, Акдайна® препаратымен бір мезгілде қолдану кезіндеұлғаюы мүмкін. Бұл уыттылығының артуына алып келуі мүмкін. Олардың емдік ауқымына қарай, егер олар CYP3A4 (мысалы, симвастатин) арқылы метаболизденсе, BCRP, OATP1B1 және/немесе OATP1B3 тежелісіне сезімтал препараттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. CYP3A4, BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға қатысты ұсынымдар алу үшін тиісті препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Бүйрек тасымалдаушыларымен (MATE1, MATE2K, OCT2) өзара әрекеттесуі MАТЕ1, MATE2K және/немесе OCT2 тежелісіне сезімтал препараттардың экспозициясы Акдайна® препаратымен бір мезгілде қолданғанда ұлғаюы мүмкін. Бұл уыттылығының артуына алып келуі мүмкін. Олардың емдік ауқымынақарай MATE1, MATE2K және OCT2 (мысалы, дофетилид, прокаинамид) тежелісіне сезімтал препараттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. MATE1, MATE2K және/немесе OCT2 тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға қатысты ұсынымдар алу үшін тиісті препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Акдайна® препаратымен емдеу кезінде қан сарысуындағы креатинин концентрациясының капивасертибтің ОСТ2, MATE1 және MATE2K тежеуіне байланысты өтпелі жоғарылауы болуы мүмкін. Басқа дәрілік препараттар CYP3A4 қуатты немесе орташа тежегіштерін Акдайна® препаратымен бір мезгілде қолдану капивасертиб экспозициясының ұлғаюына және демек уыттылығының даму қаупінің артуына алып келуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезіндегі Акдайна®препаратының дозасын өзгерту туралы «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз. Керісінше, CYP3A4 қуатты және орташа индукторларын бір мезгілде қолдану капивасертиб экспозициясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. CYP3A4 мезгілде және орташа индукторларын Акдайна® препаратымен бір мезгілде қолданбаған дұрыс. Натрий мөлшері Аталған дәрілік препарат құрамында дозасына 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.