Актемра® раствор 162 мг/0.9 мл

Бір шприц-түбектің ішінде белсенді зат – 162 мг тоцилизумаб, қосымша заттар: полисорбат 80, L-аргинин гидрохлориді, L-метионин, L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сарғыш түске дейінгі, мөлдір немесе қатты бозаңданатын сұйықтық.

Актемра® препараты метотрексатпен (МТ) біріктіріліп келесілерді: • бұрын МТ емін қабылдамаған ересек пациенттерде ауыр, белсенді және үдемелі ревматоидтық артритті емдеу үшін • осының алдындағы ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП) емге клиникалық жауабы жеткіліксіз болған немесе АМРҚП біреуі немесе бірнешеуі немесе ісік некрозы факторының (ІНФ) антагонистері жақпайтын ересек пациенттердегі белсенділігі орташа немесе жоғары дәрежеге дейінгі РА емдеу үшін қолданылады. Ондай пациенттерде МТ жақпайтын немесе МТ емін жалғастыру талапқа сай келмейтін жағдайларда, Актемра® препаратын монотерапия ретінде тағайындауға болады. Рентгенологиялық деректерге сәйкес, Актемра® препаратын метотрексатпен біріктіріп қолдану буындар деструкциясының үдеуін тежейтіндігі және олардың функциясын жақсартатыны көрсетілді. Актемра® препараты 1 жас шамасындағы және одан үлкен, белсенді жүйелі ювенильді идиопатиялық артриті бар, осының алдында қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен және жүйелі кортикостероидтармен емге жауабы талапқа сай болмаған пациенттерді емдеуге арналған. Актемра® препаратын монотерапия ретінде (МТ жақпайтын жағдайда немесе МТ емі мақсатқа сай болмағанда) немесе МТ-пен біріктіріп тағайындауға болады. Метотрексатпен біріктірілген Актемра® препараты 2 жастағы және одан үлкен, осының алдындағы МТ еміне жауабы талапқа сай болмаған пациенттерде полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артритті (оң немесе теріс ревматоидтық факторды және жайылған олигоартритті) емдеуге арналған. МТ жақпайтын жағдайда немесе МТ емін жалғастыру мақсатқа сай болмағанда, Актемра® препаратын монотерапия ретінде тағайындауға болады. Актемра® препараты ересек пациенттерде алып жасушалы артериитті емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Тоцилизумаб еритін және жарғақшалық ИЛ -6 рецепторларымен (sIL-6R және mIL-6R) селективті байланысады. Тоцилизумаб sIL-6R және mIL-6R түрткі болған сигнал жолдарына тежегіштік әсер беретіні көрсетілді. ИЛ-6 жасушалардың түрлі типтерінен, соның ішінде Т- және В-жасушалардан, моноциттер мен фибробласттардан өндірілетін қабынуға қарсы плейотропты цитокин болып табылады. ИЛ-6 Т-жасушалардың белсенуі, иммуноглобулин секрециясының индукциясы, бауырдағы жедел фаза ақуыздары синтезінің стимуляциясы және гемопоэз стимуляциясы сияқты алуан түрлі физиологиялық үдерістерге қатысады. ИЛ-6 түрлі аурулардың, соның ішінде қабыну ауруларының, остеопороздың және жаңа түзілімдердің патогенезіне қатысады. Фармакодинамикалық әсерлері Актемра препаратының клиникалық зерттеулерінде С-реактивті ақуыз деңгейі, эритроциттердің шөгу жылдамдығы (ЭСЖ), сарысудағы А амилоиды (САА) және фибриноген деңгейлерінің күрт төмендегені байқалды. Жедел фаза реактанттарына ықпалына сәйкес, Актемра препаратымен емдеу тромбоциттер санының қалыпты мәндер шегінде азаюымен байланысты болды. Тоцилизумабтың ИЛ-6 түрткі болған гепсидин өндірісін тежеуі және сәйкесінше, темір жетімділігінің жоғарылауы нәтижесінде гемоглобин деңгейінің жоғарылағаны байқалды. Актемра препаратын қабылдаған пациенттерде С-реактивті ақуыз деңгейінің қалыпты мәндерге дейін төмендеуі 2-нші аптада-ақ байқалған, содан кейін ол барлық емдеу курсы бойына бір деңгейде сақталған. Препарат АЖА кезінде қолданылған WA28119 клиникалық зерттеуінде гемоглобиннің орташа жасушалық концентрациясының аздап жоғарылауымен қатар С-реактивті ақуыз деңгейі мен ЭШЖ ұқсас жылдамдықпен төмендегені байқалды. Актемра препаратын 2-ден 28 мг/кг дозаларда вена ішіне және 81-ден 162 мг дейінгі дозаларда тері астына қабылдаған дені сау еріктілерде, нейтрофилдердің абсолюттік саны қабылдағаннан кейін 2-5 күннен соң ең төменгі деңгейге дейін төмендеген. Нейтрофилдер санының бастапқы деңгейіне қалпына келуі дозаға тәуелді сипатқа ие болды. Пациенттерде Актемра препаратын енгізгеннен кейін абсолюттік санының нейтрофилдер санының ұқсас азаюы (дені сау еріктілермен салыстырғанда) көрініс берді (4.8 бөлімін қараңыз). Тері астына енгізу РА Клиникалық тиімділігі Актемра препаратының теріастылық инъекцияларының РА белгілері мен симптомдарын емдеудегі тиімділігі, сондай-ақ, рентгенологиялық жауапқа ықпалы рандомизацияланған, жасырын бақыланатын көп орталықтық екі зерттеуде бағаланды. I зерттеуге (SC-I) қатыстырылуы үшін пациенттер 18 жастан асқан, РА белсенділігінің Америка ревматологтары коллегиясының (АРК) критерийлері бойынша диагностикаланған орташа немесе жоғары дәрежесі бар, зерттеудің басында буындардың кемінде 4 ауыруы және 4 ісінуі орын алған болуы тиіс болды. Пациенттердің барлығы негізгі емді биологиялық емес АМРҚП-мен қабылдаған. II зерттеуіне (SC-II) >18 жас шамасындағы, РА белсенділігінің АРК критерийлері бойынша диагностикаланған орташа және жоғары дәрежесі бар, зерттеудің басында буындардың кемінде 8 ауыруы және 6 ісінуі болған пациенттер қатыстырылды. 4 аптада бір рет 8 мг/кг есебінен вена ішіне енгізуден аптасына бір рет 162 мг дозада тері астына енгізуге көшу экспозициясының өзгеруіне алып келеді. Өзгеру дәрежесі пациенттің дене салмағына тәуелді (салмағы аздау пациенттерде жоғарылайды және дене салмағы көп пациенттерде төмендейді), бірақ енгізудің екі тәсілін пайдаланғандағы клиникалық нәтижесі жалпы алғанда ұқсас. Клиникалық жауап SC-I зерттеуіне РА белсенділігінің орташа және жоғары дәрежесі бар, РА бұрыннан бергі еміне, соның ішінде бір немесе бірнеше АМРҚП клиникалық жауабы талапқа сай болмаған пациенттер қатысты, шамамен 20 % пациенттің анамнезінде кемінде бір ІНФ тежегішіне жауабы талапқа сай келмеген. SC-I зерттеуінде 1262 пациент Актемра препаратын апта сайын 162 мг дозада тері астына немесе әр төрт апта сайын биологиялық емес АМРҚП-мен біріктіріп 8 мг/кг дозада вена ішіне қабылдауға 1:1 арақатынаста рандомизацияланды. Бастапқы ақырғы нүктесі зерттеудің 24 аптасында АРК20 жауабына қол жеткізген пациенттер үлесіндегі айырмашылық болып табылады. SC-I зерттеуінің нәтижелері 2 кестеде келтірілген. 2 кесте. SC-I зерттеуінде емдеудің 24 аптасындағы АРК жауаптары (пациенттердің %-ы) SC-Iа Тоцилизумаб 162 мг аптасына 1 рет т/а + АМРҚП N=558 — Тоцилизумаб 8 мг/кг в/і + АМРҚП N=537 Емдеудің 24 аптасындағы АРК20 жауабы — 69.4% — 73.4% Салыстырылған айырмашылық (95% СА) — -4.0 (-9.2, 1.2) Емдеудің 24 аптасындағы АРК50 жауабы — 47.0% — 48.6% Салыстырылған айырмашылық (95% СА) — -1.8 (-7.5, 4.0) Емдеудің 24 аптасындағы АРК70 жауабы — 24.0% — 27.9% Салыстырылған айырмашылық (95% СА) — -3.8 (-9.0, 1.3) а = хаттамаға сәйкес популяция SC-I зерттеуінде пациенттерде емдеуді бастар алдындағы ауру белсенділігінің индексі (DAS28) препараттың теріастылық және венаішілік дәрілік түрлері топтарында сәйкесінше 6.6 және 6.7 құрады. 24 аптада DAS28 индексінің, бастапқысымен салыстырғанда едәуір, екі топта да 3.5-ке төмендегені (орташа жақсару) байқалды, препараттың теріастылық (38.4%) және венаішілік дәрілік түрлерін (36.9%) қабылдаған пациенттер топтарында пациенттердің салыстырмалы үлесі DAS28 клиникалық ремиссиясына (DAS28 <2.6) қол жеткізген. Рентгенологиялық жауап Тері астына енгізуге арналған Актемра препаратымен емдеуге рентгенологиялық жауап белсенді РА бар пациенттерде салыстырмалы жасырын, бақыланатын көп орталықтық зерттеуде (SC-II) бағаланды. SC-II зерттеуіне РА белсенділігінің орташа және жоғары дәрежесі бар, РА стандартты еміне, соның ішінде бір немесе бірнеше АМРҚП-ға клиникалық жауабы талапқа сай келмеген пациенттер қатысты, шамамен 20 % пациентте анамнезінде кемінде бір ІНФ тежегішіне жауабы талапқа сай болмаған. Пациенттер >18 жас шамасында, АРК критерийлері бойынша диагностикаланған белсенді РА бар болды, оларда емдеуді бастар алдында кемінде 8 ауыруы және 6 ісінуі болған. SK-II зерттеуінде 656 пациент Актемра препараттының әр екі апта сайын 162 мг дозадағы инъекцияларын немесе биологиялық емес АМРҚП-мен біріктірілген плацебо қабылдау үшін 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. SC-II зерттеуінде рентгенологиялық Шарп/ван дер Хейде есебінің (mTSS) бастапқы мәнімен салыстырғандағы орташа жиынтық өзгерісі ретінде көрсетілген буындар деструкциясының тежелуін бағалау жүргізілді. 24 аптада плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Актемра препаратын қабылдаған пациенттерде рентгенологиялық тұрғыдан расталған, буындар деструкциясының айқындығы едәуір аз үдеуімен, құрылымдық зақымданулардың тежелгені байқалды (mTSS 0.62 орташа мәні салыстырмалы түрде 1.23, p=0.0149 (ван Элтерен). Ол нәтижелер Актемра препаратын вена ішіне қабылдаған пациенттердегі нәтижелерге ұқсас болды. SC-II зерттеуінде Актемра препаратының теріастылық дәрілік түрін қабылдаған топтағы пациенттерде 24 аптада келесі нәтижелер алынды: АРК20 60.9%, АРК50 - 39.8% және АРК70 - 19.7% құрады; плацебо тобында бұл көрсеткіштер: АРК20 31.5%, АРК50 - 12.3% және АРК70 - 5.0% құрады. DAS28 индексінің бастапқы мәндері тері астына енгізуге арналған тоцилизумаб және плацебо топтарындағы пациенттерде сәйкесінше 6.7 және 6.6 құрайды. 24 аптаға қарай DAS28 көрсеткіші бастапқы мәнімен салыстырғанда, тері астына енгізуге арналған тоцилизумаб тобында 3.1-ге және плацебо тобында 1.7-ге төмендеген; клиникалық ремиссия (DAS28 <2.6) тері астына енгізуге арналған тоцилизумаб тобындағы 32.0% пациентте және плацебо тобындағы 4.0% пациентте байқалды. Денсаулықпен байланысты өмір сапасының көрсеткіштері SC-I зерттеуінде HAQ-DI индексінің бастапқы мәніне қатысты орташа төмендеуі екі (тері астына және вена ішіне енгізу) топта да 24 аптада 0.6 құрады. 24 аптада HAQ-DI индексінің (бастапқы мәніне қатысты ≥0.3 бөлікке өзгеруі) клиникалық тұрғыдан елеулі жақсаруымен пациенттердің үлесі екі топта салыстырымды болды (тері астына енгізу тобында - 65.2% және вена ішіне енгізу тобында 67.4%; салыстырылған айырмашылығы -2.3% құрайды (95% СА -8.1, 3.4)). SF-36 сауалнамасы бойынша бағасы екі компонентке бөлінді: физикалық және психикалық саулық. Екі топта да психикалық саулық индекстері ұқсас болды, сонымен қатар, 24 аптада бастапқы мәнінен орташа ауытқуы тері астына енгізу тобы үшін 6.22 және вена ішіне енгізу тобы үшін 6.54 құрайды. Екі топта физикалық саулық көрсеткіштері де салыстырымды болды: 24 аптада бастапқы мәнінен орташа ауытқуы тері астына енгізу тобы үшін 9.49 және вена ішіне енгізу тобы үшін 9.65 құрады. SC-II зерттеуінде HAQ-DI индексінің 24 аптада бастапқы мәніне қатысты орташа төмендеуі, плацебо тобымен (0.3) салыстырғанда, Актемра препаратын тері астына 2 аптада 1 рет қабылдаған пациенттер тобында едәуір жоғары (0.4) болды. 24 аптада HAQ-DI индексінің (бастапқы мәніне қатысты ≥0.3 бірлікке өзгеруі) клиникалық тұрғыдан елеулі жақсарулары болған пациенттердің үлесі плацебо тобымен (46.8%) салыстырғанда, Актемра препаратын 2 аптада бір рет тері астына енгізу тобында жоғары (58%) болды. SF-36 сауалнамасы бойынша психикалық және физикалық саулық көрсеткіштері де плацебо тобымен (3.8 және 2.9) салыстырғанда, Актемра препаратын тері астына енгізу тобында едәуір жоғары (6.5 және 5.3) болды. жЮИА (тері астына енгізу) Клиникалық тиімділігі Препараттың фармакокинетикасын/фармакодинамикасын (ФК/ФД) және қауіпсіздігін зерттеу мақсатындағы, 52 аптаға созылған, жЮИА бар, 1 жастан 17 жасқа дейінгі пациенттер қатысқан ашық, көп орталықтық зерттеуде (WA21118), Актемра препаратының венаішілік дәрілік түрінің ұқсас ФК/ФД және қауіпсіздік бейініне қол жеткізу үшін препараттың теріастылық инъекциясының тиісінше дозасын таңдау жүргізілді. Критерийлерді қанағаттандырған пациенттер Актемра препаратының дене салмағына сәйкес дозаларын қабылдады, дене салмағы ≥30 кг пациенттер (n=26) аптасына 1 рет 162 мг дозасын қабылдады, дене салмағы 30 кг аз пациенттер (n=25) әр 10 күн сайын (n=8) немесе 2 аптада 1 рет (n=17) 162 мг дозасын 52 апта бойы қабылдады. 51 пациенттің ішінен 26 (51%) пациент бұрын Актемра препаратымен ешқашан ем қабылдамаған, 25 (49%) пациент препараттың вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрін қабылдаған және зерттеу басталған сәтте Актемра препаратының теріастылық инъекцияларын қабылдауға ауыстырылған. Тиімділік нәтижелері, Актемра препаратын теріастылық инъекциялар түрінде қолдану екі топта да (дене салмағы 30 кг аз және ≥30 кг пациенттер) препараттың венаішілік дәрілік түрінен теріастылық инъекцияларына ауысқан пациенттерде ізделген барлық тиімділік көрсеткіштерінің барлық зерттеу кезеңі бойына сақталуымен, бұрын тоцилизумабты қабылдамаған пациенттердегі ювенильді артрит белсенділігінің индексін (JADAS)-71 қоса, ізделген барлық тиімділік көрсеткіштерінің жақсаруына алып келгендігін көрсетті. пЮИА (тері астына енгізу) Препараттың ФК/ФД және қауіпсіздігін зерттеу мақсатындағы, 52 аптаға созылған, пЮИА бар, 1 жастан 17 жасқа дейінгі пациенттер қатысқан ашық, көп орталықтық зерттеуде, Актемра препаратының венаішілік дәрілік түрінің ұқсас ФК/ФД және қауіпсіздік бейініне қол жеткізу үшін препараттың теріастылық инъекциясының тиісінше дозасын таңдау жүргізілді. Критерийлерді қанағаттандырған пациенттер Актемра препаратының дене салмағына сәйкес дозаларын қабылдады, дене салмағы ≥30 кг пациенттер (n=25) 2 аптада 1 рет 162 мг дозасын қабылдады, дене салмағы 30 кг аз пациенттер (n=27) әр 3 апта сайын 162 мг дозасын 52 апта бойы қабылдады. 52 пациенттің ішінен 37 (71%) пациент бұрын Актемра препаратымен ешқашан ем қабылдамаған, және 15 пациент (29%) препараттың вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрін қабылдаған және зерттеу басталған сәтте Актемра препаратының теріастылық инъекцияларын қабылдауға ауыстырылған. Дене салмағы 30 кг аз пациенттерде 3 аптада 1 рет 162 мг және дене салмағы ≥30 кг пациенттерде сәйкесінше 2 аптада 1 рет 162 мг дозадағы Актемра препаратының теріастылық дәрілік түрімен емдеу кестелері, Актемра препаратының вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрін қолданып пЮИА емдеу кестелерін пайдаланғанда байқалғандармен салыстырымды тиімділігі мен қауіпсіздігінің нәтижесінде қол жеткізілгендердің сақталуы үшін фармакокинетикалық әсері мен фармакодинамикалық жауапты қамтамасыз етеді. Зерттеу нәтижелері Актемра препаратының теріастылық дәрілік түрін қолдану екі топта да (дене салмағы 30 кг аз және ≥30 кг пациенттер) препараттың венаішілік дәрілік түрінен теріастылық инъекцияларына ауысқан пациенттерде ізделген барлық тиімділік көрсеткіштерінің барлық зерттеу кезеңі бойына сақталуымен, бұрын Актемра препаратын қабылдамаған пациенттердегі ювенильді артрит белсенділігінің индексін (JADAS)-71 қоса, ізделген барлық тиімділік көрсеткіштерінің жақсаруына алып келгендігін көрсетті. АЖА (тері астына енгізу) Клиникалық тиімділігі Рандомизацияланған, көп орталықтық, салыстырмалы жасырын, III фазадағы плацебо-бақыланатын, артықшылығын дәледеу мақсатындағы WA28119 зерттеуі АЖА бар пациенттерде Актемра препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін жүргізілді. Зерттеуге алғаш дамыған немесе қайталанған АЖА бар екі жүз елу бір пациент (251) кірістірілді және 4 емдеу тобының біреуіне бекітілді. Зерттеу 52 апталық жасырын кезеңінен (1 бөлігі) құралып, одан кейін 104 аптаға созылған ашық фазасы (2 бөлігі) жүргізілді. 2 бөлігінің мақсаты Актемра препаратымен 52 апта емдеуден кейінгі ұзақ мерзімді қауіпсіздігі мен тиімділігін сипаттау, қайталануларының және 52 апта өткеннен кейін Актемра препаратымен емдеу қажеттілігінің жиілігін зерттеу, сондай-ақ, Актемра препаратының ұзаққа созылатын стероид-жинақтайтын ықтимал әсерін анықтау болды. Актемра препаратының теріастылық екі дозасы (әр апта сайын 162 мг және екі аптада бір рет 162 мг) 2:1:1:1 арақатынаста рандомизациялай отырып плацебо бақылаумен екі түрлі топта салыстырылды. Пациенттердің барлығы негізгі емді глюкокортикостероидтармен (преднизон) қабылдаған. Актемра препаратымен емдеудің әрбір тобында және плацебо топтарының бірі алдын ала берілген, 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдау режимін ұстанды, ал екінші плацебо тобында алдын ала берілген, 52 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдау режимі қолданылды, ол стандартты тәжіриеге сәйкестігі зор болуы үшін жоспарланған. Скрининг барысында және Актемра препаратын (немесе плацебо) қабылдауды бастағанға дейін глюкокортикостероидтармен емдеудің ұзақтығы барлық 4 топта ұқсас болды (3 кестені қараңыз). 3 кесте. WA28119 зерттеуіндегі скрининг барысында глюкокортикостероидтармен емдеудің ұзақтығы Плацебо + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=50 — Плацебо + 52 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=51 — Актемра аптасына бір рет 162 мг т/а + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=100 — Актемра 2 аптада бір рет 162 мг т/а + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=49 Ұзақтығы (күндер) Орташа (стандартты ауытқуы (SD)) — 35.7 (11.5) — 36.3 (12.5) — 35.6 (13.2) — 37.4 (14.4) Медианасы — 42.0 — 41.0 — 41.0 — 42.0 Мин - Макс — 6 - 63 — 12 – 82 — 1 - 87 — 9 - 87 Плацебо плюс 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонмен салыстырғанда, Актемра препаратын қабылдап + 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдағанда 52 аптада стероидтарсыз тұрақты ремиссиясына қол жеткізген пациенттер үлесінің негізінде талданған тиімділігінің бастапқы ақырғы нүктесіне қол жеткізілді (4 кесте). Плацебо + 52 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонмен салыстырғанда, тоцилизумаб + 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдағанда 52 аптада тұрақты ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесіне негізделген тиімділігінің шешуші ақырғы екінші нүктесіне де қол жеткізілді (4 кесте). Плацебо + 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонмен салыстырғанда, плацебо плюс 52 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонмен салыстырғанда, Актемра препаратын қабылдап плюс 26 апта ішінде біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдағанда, 52 аптада стероидтарсыз тұрақты ремиссияға жетуге қатысты плацебомен салыстырғанда, Актемра препаратының пайдасына, статистикалық тұрғыдан елеулі, едәуір асып түсетін емдік әсері байқалды. 52 аптада тұрақты ремиссияға қол жеткізген пациенттердің пайызы 4 кестеде қорсетілген. Екінші ақырғы нүктелері АЖА алғаш қайталануына дейінгі уақытты бағалау плацебо + 26 апта біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдаған топпен және плацебо + 52 апта біртіндеп төмендетілетін дозадағы преднизонды қабылдаған топпен салыстырғанда, Актемра препараты аптасына бір рет тері астына енгізілген топта, сондай-ақ, плацебо + 26 апта преднизон қабылданған топпен салыстырғанда, Актемра препараты екі аптада бір рет тері астына енгізілген топта (маңыздылығының 0.01 деңгейінде салыстырғанда) өршу қаупінің едәуір көбірек төмендегенін көрсетті. Актемра препаратының теріастылық дәрілік түрін аптасына бір рет қолдану да плацебо + 26 апта преднизонды қабылдаған топпен салыстырғанда, зерттеуге кірістірілген, қайталанған АЖА бар пациенттер, сондай-ақ, ауру алғаш дамыған пациенттер арасында өршу қаупінің клиникалық тұрғыдан елеулі төмендеуін көрсетті (4 кесте). Глюкокортикостероидтардың жинақталған дозасы Преднизонның жалпы дозасы екі плацебо тобымен салыстырғанда, Актемра препаратымен емдеудің екі тобында 52 аптада едәуір төмен болды (4 кесте). АЖА қайтаналуын емдеу үшін алғашқы 52 аптада преднизонды қабылдаған пациенттердің бөлек бір талдауында, преднизонның жинақталған дозасы едәуір өзгеше болды. Аптасына бір рет және екі аптада бір рет Актемра препараты тобындағы пациенттер үшін преднизон дозасының медианасы сәйкесінше 3129.75 мг және 3847 мг құрады. Екі дозасы да плацебо + 26 апта және плацебо + 52 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада қабылданған топтардағы дозаларынан едәуір төмен, яғни, сәйкесінше 4023.5 мг және 5389.5 мг. 4 кесте. WA28119 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Плацебо + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=50 — Плацебо + 52 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=51 — Актемра аптасына бір рет 162 мг т/а + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=100 — Актемра 2 аптада бір рет 162 мг т/а + 26 апта преднизон біртіндеп төмендетілетін дозада N=49 Бастапқы ақырғы нүкте ****Тұрақты ремиссиясы (плацебо+26 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) 52 аптада жауап болған пациенттер, n (%) — 7 (14%) — 9 (17.6%) — 56 (56%) — 26 (53.1%) Пропорцияларының түзетілмеген айырмашылығы (99.5% СА) — N/A — N/A — 42%* (18.00, 66.00) — 39.06%* (12.46 , 65.66) Шешуші екінші ақырғы нүктесі Тұрақты ремиссиясы (плацебо+52 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) 52 аптада жауап болған пациенттер, n (%) — 7 (14%) — 9 (17.6%) — 56 (56%) — 26 (53.1%) Пропорцияларының түзетілмеген айырмашылығы (99.5% СА) — N/A — N/A — 38.35%* (17.89 , 58.81) — 35.41%** (10.41 ,60.41) Басқа екінші ақырғы нүктелері АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт¹ (плацебо+26 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.23* (0.11, 0.46) — 0.28** (0.12, 0.66) АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт¹ (плацебо+52 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.39** (0.18, 0.82) — 0.48 (0.20, 1.16) АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт¹ (қайталануы болған пациенттер; плацебо+26 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.23*** (0.09,0.61) — 0.42 (0.14, 1.28) АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт ¹ (қайталануы болған пациенттер; плацебо +52 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.36 (0.13, 1.00) — 0.67 (0.21,2.10) АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт¹ (ауру алғаш дамыған пациенттер; плацебо+26 тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.25*** (0.09, 0.70) — 0.20*** (0.05, 0.76) АЖА алғаш үдеуіне дейінгі уақыт¹ (ауру алғаш дамыған пациенттер; тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған топтар) ҚА (99% СА) — N/A — N/A — 0.44 (0.14, 1.32) — 0.35 (0.09, 1.42) Глюкокортикостероидтардың жинақталған дозасы (мг) 52 аптадағы медианасы (плацебо +26 тобымен салыстырғанда тоцилизумабты қабылдаған топтар2) 52 аптадағы медианасы (плацебо +52 тобымен салыстырғанда тоцилизумабты қабылдаған топтар2) — 3296.00 N/A — N/A 3817.50 — 1862.00* 1862.00* — 1862.00* 1862.00* Эксплоративтік ақырғы нүктелер Қайталануларының орташа жылдық жиілігі, 52 апта§ Орташа (стандартты ауытқуы (SD)) — 1.74 (2.18) — 1.30 (1.84) — 0.41 (0.78) — 0.67 (1.10) * p <0.0001 ** p <0.005 (артықшылығына жүргізілген бастапқы және шешуші сынақтардың маңыздылығы үшін шектік мән) *** Сипаттауға арналған p мәні <0.005 **** Өршуі: АЖА белгілерінің немесе симптомдарының қайта пайда болуы және/немесе ЭШЖ ≥30 мм/сағ – преднизонның дозасын арттыру қажет болады Ремиссиясы: өршудің болмауы және С-реактивті ақуыз (CRP) деңгейінің қалыпқа түсуі Тұрақты ремиссиясы: 12 аптадан бастап 52 аптаға ремиссиясы дейінгі – пациенттер преднизонның хаттамада көрсетілген, біртіндеп төмендетілетін дозаларын қабылдау режимін сақтауға міндетті ¹ клиникалық ремиссиясынан аурудың алғаш өршуіне дейінгі уақыт талдауы (күндер) 2 p-мәні параметрлік емес деректерге арналған Ван Элтерен талдауын пайдаланып анықталады § статистикалық талдау жүргізілмеген N/A= қатысы жоқ ҚА = қауіптердің арақатынасы СА = сенімді аралық Өмір сапасының көрсеткіштері WA28119 зерттеуінде SF-36 сауалнамасының нәтижелері физикалық және психологиялық компоненттер (сәйкесінше PCS және MCS) бойынша қорытынды нәтижелерге бөлінді. PCS бастапқы деңгейінен орташа өзгерісі 52 аптаға қарай екі плацебо тобындағыға [плацебо плюс 26 апта; -0.28, плацебо + 52 апта; -1.49] қарағанда, аптасына бір реттік және екі аптада бір реттік Актемра препараты топтарында (көбірек жақсарғанын көрсете отырып) жоғары болды [сәйкесінше 4.10, 2.76], әйтсе де, тек Актемра препаратын аптасына бір рет және + 26 апта преднизонды біртіндеп төмендетілетін дозада қабылдаған топтар мен плацебо + 52 апта преднизонды біртіндеп төмендетілетін дозада қабылдаған топтарды салыстыру ғана (5.59, 99% СА: 8.6, 10.32) статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылығын көрсетті (p=0.0024). MCS үшін бастапқы деңгейінен орташа өзгерісі 52 аптаға қарай плацебо + 52 апта преднизонды біртіндеп төмендетілетін дозада қабылдаған топтағыға [2.84] қарағанда аптасына бір реттік немесе екі аптада бір реттік Актемра препараты топтарында [сәйкесінше 7.28, 6.12] көбірек болды, (әйтсе де, айырмашылықтары статистикалық тұрғыдан маңызды болмады [апталық мәні аптасына 1 реттік режим үшін p=0.025, екі аптада 1 реттік режим үшін p=0.1468]), және осы сияқты плацебо + 26 апта преднизонды біртіндеп төмендетілетін дозада қабылдаған топта [6.67]. Пациенттегі ауру белсенділігін жалпы бағалау көріністеуге арналған аналогтық 0-100 мм шкала (VAS) бойынша жүргізілді. Пациенттің VAS шкаласы бойынша жалпы бағасы мәнінің 52 аптаға қарай бастапқы деңгейінен орташа өзгеруі екі плацебо тобындағыға [плацебо плюс 26 апта -3.4, плацебо + 52 апта -7.2] қарағанда, Актемра препаратын аптасына бір рет немесе екі аптада бір рет қабылдаған топтарда (елеулірек жақсарғанын көрсете отырып) төменірек [сәйкесінше -19.0, -25.3] болды, әйтсе де тек, плацебомен [плацебо + 26 апта біртіндеп төмендетілетін дозада р=0.0059 және плацебо + 52 апта біртіндеп төмендетілетін дозада р=0.0081] салыстырғанда, Актемра препаратын екі аптада бір рет қабылдап + 26 апта преднизонды біртіндеп төмендетілетін дозада қабылдаған топта статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылық бары көрсетілді Созылмалы аурудың емделуін функционалдық бағалауға арналған сауалнама (FACIT) бойынша 52 апта қарай қажу көрсеткішінің бастапқы деңгейінен өзегрістері барлық топтар үшін есептеп шығарылды. Өзгерістердің орташа мәндері [SD – стандартты ауытқуы] мынадай болды: аптасына бір рет Актемра препараты + 26 апта - 5.61 [10.115], екі аптада бір рет Актемра препараты +с 26 апта - 1.81 [8.836], плацебо + 26 апта - 0.26 [10.702] және плацебо + 52 апта - 1.63 [6.753]. Еуропаның Өмір сапасы сауалнамасы (EQ5D) көрсеткіштерінің 52 апта қарай бастапқы деңгейінен өзгеруі мынадай болды: аптасына бір рет Актемра препараты + 26 апта - 0.10 [0.198], екі аптада бір рет Актемра препараты + 26 апта - 0.05 [0.215], плацебо + 26 апта - 0.07 [0.293] және плацебо + 52 апта - 0.02 [0.159]. FACIT бойынша (қажу) да, EQ5D бойынша да сигналдық жақсару көрсеткіштері едәуір жоғары. Вена ішіне енгізу РА Клиникалық тиімділігі Актемра препаратының ревматоидтық артрит белгілері мен симптомдарының азаюына қатысты тиімділігі рандомизазияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық 5 клиникалық зерттеуде бағаланды. I-V зерттеулерге Американың ревматологтар коллегиясының (АРК) критерийлеріне сәйкес диагностикаланған белсенді РА бар, емдеу басталғанға дейін буындардың кемінде 8 ауыруы және 6 ісінуі болған ≥18 жас шамасындағы пациенттер кірістірілді. I зерттеуде Актемра препараты әр төрт апта сайын монотерапия ретінде вена ішіне енгізілді. II, III, V зерттеулерде плацебоның МТ біріктірілуімен салыстырғанда, Актемра препараты әр төрт апта сайын МТ біріктіріп вена ішіне енгізілді. IV зерттеуде плацебо мен басқа АМРҚП біріктірілімімен салыстырғанда, Актемра препараты әр төрт апта сайын АМРҚП-мен біріктіріп вена ішіне енгізілді. Бес зерттеудің барлығында бастапқы ақырғы нүкте емдеудің 24 аптасында АРК20 жауабы болған пациенттердің үлесі болды. I зерттеуде рандомизацияланғанға дейінгі 6 ай ішінде МТ қабылдамаған 673 пациент бағаланды және осының алдындағы МТ емін клиникалық тұрғыдан елеулі уытты әсерлермен немесе жауаптың болмауымен байланысты тоқтатты. Пациенттердің көпшілігі (67%) бұрын МТ емін қабылдамаған. Актемра препараты монотерапияда әр 4 апта сайын 8 мг/кг дозада енгізілді. Салыстыру тобы МТ аптасына бір рет қабылдады (8 апталық кезең бойына дозасы апта сайын 7.5-тен ең жоғарғы 20 мг дейін титрленген). 2 жылдық, 24, 52 және 104 апталардағы жоспарлы талдауларымен II зерттеуде, МТ еміне клиникалық жауабы талапқа сай болмаған 1196 пациенттің жай-күйі бағаланды. 4 немесе 8 мг/кг дозадағы Актемра препараты немесе плацебо әр төрт апта сайын «жасырын ем» ретінде, МТ бекітілген (аптасына бір рет 10-25 мг) дозасымен біріктіріп 52 апта бойы тағайындалды. 52 аптадан соң пациенттердің барлығы 8 мг/кг дозадағы Актемра препаратымен ашық ем қабылдауына мүмкіндік болды. Зерттеуді аяқтап шыққан және бастапқыда плацебо + МТ тобына рандомизацияланған пациенттердің ішінен, 86%-ы 2 жылдан соң 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабпен ашық ем қабылдады. Бастапқы ақырғы нүктесі 24 аптада АРК20 жауабы болған пациенттердің үлесі болды. 52 және 104 апталарда қосымша бастапқы нүктелер буындар деструкциясының алдын алу және функционалдық статустың жақсаруы болды. III зерттеуде МТ еміне клиникалық жауабы талапқа сай болмаған 623 пациенттің жағдайы бағаланды. Әр төрт апта сайын пациенттер Актемра препаратын 4 немесе 8 мг/кг дозада немесе МТ бекітілген (аптасына бір рет 10-25 мг) дозасымен біріктіріп плацебо қабылдады. IV зерттеуде бір немесе бірнеше АМРҚП қамтитын, ревматизмге қарсы ағымдағы емге клиникалық жауабы талапқа сай болмаған 1220 пациенттің жағдайы бағаланды. Әр төрт апта сайын пациенттер Актемра препаратын 8 мг/кг дозада немесе АМРҚП тұрақты дозаларымен біріктіріп плацебо қабылдады. V зерттеуде ІНФ бір немесе бірнеше антагонисімен емдеуге клиникалық жауабы талапқа сай болмаған, не болмаса олар жақпайтын 499 пациенттің жағдайы бағаланды. Рандомизациялаудың алдында ІНФ антагонистерімен емдеу тоқтатылды. Әр төрт апта сайын пациенттер 4 немесе 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабты немесе МТ тұрақты (аптасына 1 рет 10-25 мг) дозаларымен біріктіріп плацебо қабылдады. Клиникалық жауап Зерттеулердің барлығында емдеудің 6 айында, бақылау тобындағыға қарағанда, 8 мг/кг дозадағы Актемра препаратымен ем қабылдаған пациенттерде АРК20, 50, 70 жауаптары жиілігінің статистикалық тұрғыдан жоғарырақ болғаны білінді (5 кесте). I зерттеуде Актемра препаратының 8 мг/кг дозасының белсенді салыстыру препараты – МТ-тан артықшылығы көрсетілді. Емнің тиімділігі ұқсас болды және ревматоидтық фактордың болуына немесе болмауына, жас шамасына, жынысқа, нәсілдік ерекшелікке, алдыңғы емдеу курстарының санына немесе аурудың сатысына тәуелді емес болды. Емге жауап жылдам (2-нші аптада-ақ) туындады және жауаптың айқындығы емдеуді жалғастырған сайын арта түсті. Кеңейтілген ашық I-V зерттеулерінде тұрақты жауап ары қарай 3 жылдан астам уақыт бойына байқалған. Зерттеулердің барлығында Актемра препаратын 8 мг/кг дозада қабылдаған пациенттерде, АРК көрсеткіштерінің барлық жекелеген компоненттерінін: буындардың ауыруы мен ісінуінің саны, дәрігер мен пациенттің жалпы бағалауы, мүгедектікке шалдығу индексі, аурудың бағалануы және С-реактивті ақуыз деңгейі), плацебо + МТ немесе басқа АМРҚП қабылдаған пациенттердегі осындаймен салыстырғанда елеулі жақсарғаны білінді. I-V зерттеулеріне қатысқан пациенттерде, ауру белсенділігі индексінің бастапқы көрсеткішінің орташа мәні (DAS28) 6.5-6.8 құрады. Бақылау тобындағы пациенттермен (1.3-2.1) салыстырғанда, Актемра препаратымен ем қабылдаған пациенттерде DAS28 бастапқы деңгейіне қатысты елеулі төмендегені (жақсаруының орташа мәні) (3.1-3.4) байқалды. Емдеудің 24 аптасында DAS28 бойынша клиникалық ремиссияға қол жеткізген (DAS28 <2.6) пациенттердің үлесі бақылау тобындағыға (1-12%) қарағанда Актемра препараты тобында едәуір көп (28-34%) болды. II зерттеуде DAS28 <2.6 көрсеткішіне 52 аптада қол жеткізген 48% пациентпен және 24 аптада қол жеткізген - 33% пациентпен салыстырғанда, 65% пациент бұл көрсеткішке емдеудің 104 аптасында қол жеткізген. II, III және IVзерттеулерінің қорытынды талдауының деректері бойынша, Актемра препаратын 4 мг/кг дозада + АМРҚП қабылдаған топпен салыстырғанда, тоцилизумабты 8 мг/кг дозада + АМРҚП қабылдаған топта АРК 20, 50 және 70 жауапқа қол жеткізген пациенттердің үлесі айтарлықтай көп болды (сәйкесінше 50%-бен салыстырғанда 59%, 27%-бен салыстырғанда 37%, 11%-бен салыстырғанда 18%) (p <0.03). Осы сияқты, Актемра препаратын 8 мг/кг дозада + АМРҚП қабылдаған топта, DAS28 бойынша ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесі (DAS28 <2.6) Актемра препаратын 4 мг/кг дозада плюс РҚБП қабылдаған топтағыға қарағанда айтарлықтай көп болды (сәйкесінше 16%-бен салыстырғанда 31%) (p <0.0001). 5 кесте. Плацебо-/МТ-/АМРҚП-бақыланатын зерттеулердегі АРК жауаптары (пациенттердің %-ы) I AMBITION зерттеуі — II LITHE зерттеуі — III OPTION зерттеуі — IV TOWARD зерттеуі — V RADIATE зерттеуі Апта — TCZ 8 мг/кг — МТ — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ — TCZ 8 мг/кг + АМРҚП — PBO + АМРҚП — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ N = 286 — N = 284 — N = 398 — N = 393 — N = 205 — N = 204 — N = 803 — N = 413 — N = 170 — N = 158 АРК 20 24 — 70%** * — 52% — 56%** * — 27% — 59%** * — 26% — 61%*** — 24% — 50%** * — 10% 52 — 56%** * — 25% АРК 50 24 — 44%** — 33% — 32%** * — 10% — 44%** * — 11% — 38%*** — 9% — 29%** * — 4% 52 — 36%** * — 10% АРК 70 24 — 28%** — 15% — 13%** * — 2% — 22%** * — 2% — 21%*** — 3% — 12%** — 1% 52 — 20%*** — 4% TCZ- Тоцилизумаб МТ- Метотрексат PBO- Плацебо АМРҚП - Ауруды модификациялайтын, ревматимге қарсы препарат **- p <0.01, плацебо + МТ/ АМРҚП-мен салыстырғандағы тоцилизумаб ***- p <0.0001, плацебо + МТ/ АМРҚП-мен салыстырғандағы тоцилизумаб Жақсы клиникалық жауап МТ-мен біріктірілген Актемра препаратымен 2 жыл емдеуден соң 14% пациент жақсы клиникалық жауапқа қол жеткізді (АРК70 жауабы 24 апта немесе одан ұзақ уақыт бойы сақталған). Рентгенологиялық жауап II зерттеуде МТ еміне жауабы талапқа сай болмаған пациенттерде буындар деструкциясының тежелуін рентгенологиялық бағалау жүргізілді, ол модификацияланған Шарп индексі мен оның компоненттерінің, буындар эрозиясы индексінің және буын саңылауының тарылуы индексінің өзгерісі ретінде көрсетілді. Бақылау тобындағы пациенттермен салыстырғанда, Актемра препаратын қабылдаған пациенттерде, буындар деструкциясының едәуір аз рентгенологиялық үдеуімен тежелгені байқалған (6 кесте). II зерттеудің кеңейтілген ашық кезеңінде МТ біріктірілген Актемра препаратымен ем қабылдаған пациенттерде буындар деструкциясы үдеуінің тежелуі емдеудің екінші жылында да сақталды. Емдеудің 104 аптасында плацебо + МТ тобына рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, Шарп-Генанттың жиынтық индексінің орташа мәні 8 мг/кг дозадағы Актемра препаратын + МТ қабылдаған пациенттер тобында бастапқы мәнімен салыстырғанда едәуір төмен болды (p <0.0001). 6 кесте. II зерттеуде 52 апта ішіндегі рентгенологиялық өзгерістердің орташа көрсеткіштері PBO + МТ (+24 аптадан бастап TCZ қолданылған нұсқа) N=393 — TCZ 8 мг/кг + МТ N=398 Шарп-Генанттың жиынтық индексі — 1.13 — 0.29* Эрозиялану индексі — 0.71 — 0.17* Буын саңылауының тарылуы индексі — 0.42 — 0.12** PBO- Плацебо МТ- Метотрексат TCZ- Тоцилизумаб *- p ≤0.0001, плацебо + МТ салыстырғандағы тоцилизумаб **- p <0.005, плацебо + МТ салыстырғандағы тоцилизумаб МТ біріктірілген Актемра препаратымен 1 жыл емдеуден соң 85% пациентте (n=348), Шарптың нөлге тең немесе одан аз жиынтық индексінің өзгерісіне сәйкес, плацебо + МТ қабылдаған 67% пациентпен (n=290) салыстырғанда, буындардың құрылымдық зақымдануының үдеуі болмады (p ≤0.0001). Бұл нәтиже 2 жыл емдеу бойына сақталды (83%; n=353). Пациенттердің тоқсан үш пайызында (93%; n=271) емдеудің 52 және 104 апталары арасында буындар деструкциясының үдеуі болмады. Денсаулықпен байланысты өмір сапасы көрсеткіштері Сауалнама нәтижелері бойынша, Актемра препаратымен ем қабылдаған пациенттер, барлық көрсеткіштердің жақсарғаны туралы мәлімдеді (Денсаулық жағдайын бағалау жөніндегі сауалнама – мүгедектікке шалдығу индексі [HAQ-DI]), қысқаша сауалнама-36 [SF-36] және Созылмалы аурудың емделуін функционалдық бағалаудың қысқаша сауалнамасы [FACIT]. АМРҚП тағайындалған пациенттермен салыстырғанда, Актемра препаратымен ем қабылдаған пациенттерде HAQ-DI индексі бойынша статистикалық тұрғыдан маңызды жақсарулар байқады. II зерттеудің ашық кезеңі кезінде физикалық жай-күйдің жақсаруы 2 жыл бойы сақталған. 52 аптада HAQ-DI индексі бойынша орташа өзгерісі МТ біріктірілген плацебо тобындағы -0.39-бен салыстырғанда, МТ біріктірілген, 8 мг/кг дозадағы Актемра препараты тобында -0.58 құрайды. Зерттеудің 104 аптасында HAQ-DI индексі бойынша орташа өзгерісі 8 мг/кг дозадағы Актемра препараты + МТ тобында сақталған (-0.61). Гемоглобин деңгейі АМРҚП-мен салыстырғанда, Актемра препараты қолданылғандағы емнің 24 аптасында гемоглобин деңгейінің статистикалық тұрғыдан елеулі жақсарулары байқалды (р <0.0001). Гемоглобиннің орташа деңгейі 2 аптаға қарай жоғарылаған және 24 аптаға дейін нормасы шектерінде қалған. Адалимумабпен монотерапиямен салыстырғандағы Актемра препаратымен монотерапия Актемра препаратымен монотерапия адалимумабпен монотерапиямен салыстырылған 24 апталық салыстырмалы жасырын VI (WA19924) зерттеуінде, РА бар, МТ жағымсыз болған, немесе МТ емін жалғастыру мақсатқа сай емес деп есептелген (МТ еміне жауабы талапқа сай болмаған пациенттерді қоса) жағдайлардағы 326 пациенттің жағдайы бағаланды. Актемра препараты тобындағы пациенттер 8 мг/кг дозасын төрт аптада бір рет вена ішіне және 2 аптада бір рет теріастылық плацебо инъекциясын қабылдады. Адалимумаб тобындағы пациенттер препаратты 2 аптада бір рет тері астына (40 мг инъекциясы) + 4 аптада бір рет венаішілік плацебо инфузиясын қабылдады. Адалимумаб тобымен салыстырғанда, Актемра препаратының пайдасына емнің 24-ші аптасына қарай бастапқы көрсеткіштерімен салыстырғандағы белсенділігін бақылау мақсатындағы емнің бастапқы ақырғы нүктесі DAS28 және барлық екінші ақырғы нүктелер көрсеткішіндегі айқын өзгеріспен көрсетілген тиімділігінің статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылығы байқалды (7 кесте). 7 кесте: VI зерттеудегі (WA19924) тиімділік нәтижелері Адалимумаб + Плацебо (в/і) N=162 — Тоцилизумаб + Плацебо (т/а) N=163 — p-мәні(a) Бастапқы ақырғы нүкте – 24 аптадағы бастапқы мәніне қатысты көрсеткішінің орташа өзгерісі DAS28 (түзетілген орташа мәні) — -1.8 — -3.3 Түзетілген орташа мәндерінің әр түрлілігі (95% СА) — -1.5 (-1.8, -1.1) — <0.0001 Екінші ақырғы нүктелер – 24 аптаға қарай емге жауап берген пациенттердің үлесі(b) DAS28 <2.6, n (%) — 17 (10.5) — 65 (39.9) — <0.0001 DAS28 ≤3.2, n (%) — 32 (19.8) — 84 (51.5) — <0.0001 АРК20 жауабы, n (%) — 80 (49.4) — 106 (65.0) — 0.0038 АРК50 жауабы, n (%) — 45 (27.8) — 77 (47.2) — 0.0002 АРК70 жауабы, n (%) — 29 (17.9) — 53 (32.5) — 0.0023 a p-мәні РА орналасуы мен ұзақтығы барлық ақырғы нүктелер үшін және барлық тұрақты ақырғы нүктелер үшін қосымша бастапқы бағалау бойынша түзетілді. b Жоқ деректер үшін емге жауап бермеген пациенттерді шартты түрде есепке алу пайдаланылды. Бонферрони-Хольм түзетуімен көптеп салыстыру критерийі. Жалпы алғанда, Актемра препараты мен адалимумабта клиникалық жағымсыз құбылыстарының бейіндері ұқсас болды. Екі емдеу тобында ауыр жағымсыз құбылыстары бар пациенттердің үлесі теңгерімді болды (адалимумабтағы 9.9%-бен салыстырғанда Актемра препараты 11.7%). Актемра препараты тобындағы жағымсыз реакциялардың типтері Актемра препаратының белгілі қауіпсіздік бейініне ұқсас болды, препаратқа жағымсыз реакциялар туралы 1 кестеде көрсетілген жиілікпен ұқсас жиілікте хабарланды. Адалимумаб тобымен салыстырғанда, Актемра препараты тобында инфекциялар мен инвазиялардың туындау жиілігінің жоғарырақ (сәйкесінше 42% және 48%) екені байқалды, сонымен қатар, ауыр инфекциялардың туындау жиілігінде айырмашылықтар болмады (екі топта да 3.1%). Зерттеудегі екі препарат та зертханалық көрсеткіштердің сипаттары ұқсас өзгерістерін туғызды (нейтрофилдер мен тромбоциттер санының азаюы, АСТ, АЛТ белсенділігі мен липидтер деңгейінің жоғарылауы), алайда, өзгерістердің маңыздылығы мен білінген ауытқулардың жиілігі адалимумабпен салыстырғанда, Актемра препараты тобында жоғары болды. Актемра препараты тобындағы төрт пациентте (2.5%) және адалимумаб тобындағы екі пациентте (1.2%) нейтрофилдер саны азаюының Жалпы уыттылық критерийлері (СТС) шкаласы бойынша 3 немесе 4 дәрежесі орын алды. Актемра препараты тобындағы он бір пациентте (6.8%) және адалимумаб тробындағы бес пациентте (3.1%) АЛТ белсенділігінің СТС шкаласы бойынша 2 және одан жоғары дәрежелі жоғарылауы білінді. ТТЛП көрсеткішінің бастапқы мәнімен салыстырғандағы жоғарылауы, орташа алғанда, Актемра препаратын қабылдаған пациенттерде 0.64 ммоль/л (25 мг/дл), және адалимумабты қабылдаған пациенттерде 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) құрады. Актемра препараты тобындағы қауіпсіздік жөніндегі деректер Актемра препараты қауіпсіздігінің белгілі бейініне сәйкес келді; препаратқа жаңа немесе күтілмеген жағымсыз реакциялар байқалмады (1 кестені қараңыз).

Дозалау режимі Ревматоидтық артрит Препараттың тері астына енгізу үшін ұсынылатын дозасы аптасына бір рет 162 мг құрайды. Алып жасушалы артериит Препараттың тері астына енгізу үшін глюкокортикостероидтармен біріктірілімде, соңғылардың дозасының біртіндеп төмендетілуімен ұсынылатын дозасы аптасына бір рет 162 мг құрайды. Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит Препараттың ұсынылатын дозасы 1 жастан асқан, дене салмағы ≥30 кг пациенттер үшін аптасына 1 рет тері астына 162 мг немесе дене салмағы 30 кг аз пациенттер үшін 2 аптада 1 рет 162 мг құрайды. Актемра® препаратын тері астына енгізу кезінде пациенттердің ең аз дене салмағы 10 кг құрауы тиіс. Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артрит Препараттың ұсынылатын дозасы 2 жастан асқан, дене салмағы ≥30 кг пациенттер үшін 2 аптада 1 рет тері астына 162 мг немесе дене салмағы 30 кг аз пациенттер үшін 3 аптада 1 рет 162 мг құрайды. Енгізу әдісі және жолы Актемра® препараты тері астына енгізуге арналған. Пациенттер Актемра® препаратының инъекциясын, инъекцияларды жүзеге асырудың қажетті техникасын тиісінше үйренуден өткеннен кейін, дәрігердің рұқсатымен ғана өз бетінше енгізуіне болады. Шприц-түбектің ішіндегісін (0.9 мл) түгелімен тері астына енгізу керек. Әр ретте теріастылық инъекциялардың орындарын өзгертіп отыру (іш тұсы, сан және иық) ұсынылады, препаратты меңдерге, тыртықтарға, көгерген жерлерге немесе терісі нәзік немесе қатты, қызарған, тығызданған зақымданулары бар бөліктерге енгізуге болмайды. Шприц-түбекті сілкуге болмайды. Актемра препараты инеге арналған қорғағыш құрылғымен жасақталған бір реттік шприц-түбек түрінде жеткізіледі. Шприц-түбекті тоңазытқыштан шығарғаннан кейін, инъекция жүргізер алдында ерітінді бөлме температурасына (18 °С – 25 °С) дейін жылуы үшін 25-30 минут күте тұру қажет. Шприц-түбекті сілкімеу керек. Иненің қорғағыш қалпақшасын алып тастағаннан кейін инъекцияны 5 минут ішінде жүргізу қажет; керісінше жағдайда ерітінді кеуіп қалуы және иненің тесігін бітеп тастауы мүмкін. Егер шприц-түбек қалпақшасын алып тастағаннан кейін 5 минут ішінде пайдаланылмаса, шприцті үшкір құралдарды утилизациялауға арналған контейнерге тастау қажет, және оның орнына жаңа шприц-түбекті пайдалану керек. Егер инені енгізгеннен кейін шприцтің поршенін түсіру мүмкін болмаса, шприцті үшкір құралдарды утилизациялауға арналған контейнерге тастау және жаңа шприц-түбекті дайындау қажет. Ерітінді бұлыңғырланған немесе препараттың ішінде көзге көрінетін бөгде бөлшектер болған, түсі өзгерген (ерітінді түссізден ашық-сары түске дейін болуы тиіс) немесе шприц-түбектің кез келген бөлшегінде зақымдану белгілері болған жағдайда, шприц-түбекті пайдалануға болмайды. Утилизация Дәрілік препараттың кез келген пайдаланылмаған мөлшерін утилизациялау керек. Емдеу ұзақтығы Алып жасушалы артериит Алып жасушалы артериит ағымы созылмалы сипатта болатындықтан, 52 аптадан соң емдеуді жалғастыру аурудың белсенділігін ескере отырып, дәрігердің шешімімен, сондай-ақ, пациенттің келісімімен жүргізілуі тиіс. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Ревматоидты артрит және алып жасушалы артериит Егер пациент Актемра® препаратының апта сайынғы теріастылық инъекциясын енгізуді жоспарланған күннен кейінгі 7 күн ішінде жіберіп алса, келесі дозасы кесте бойынша енгізіледі. Егер пациент 2 аптада 1 рет дозалау режимі кезінде Актемра® препаратының теріастылық инъекциясын енгізуді жіберіп алса, және бұл жағдайда дозасын жіберіп алған сәттен бері 7 күннен аз уақыт өтсе, пациент препараттың жіберіліп алған дозасын дереу енгізуі, ал келесі дозасын – кестеге сәйкес енгізуі тиіс. Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит Егер пациент Актемра® препаратының апта сайынғы теріастылық инъекциясын енгізуді жоспарланған күннен кейінгі 7 күн ішінде жіберіп алса, келесі дозасы кесте бойынша енгізіледі. Егер пациент 2 аптада 1 рет дозалау режимі кезінде Актемра® препаратының теріастылық инъекциясын енгізуді жіберіп алса, және бұл жағдайда дозасын жіберіп алған сәттен бері 7 күннен аз уақыт өтсе, пациент препараттың жіберіліп алған дозасын дереу енгізуі, ал келесі дозасын – кестеге сәйкес енгізуі тиіс. Полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артрит Егер пациент Актемра® препаратының теріастылық инъекциясын енгізуді жоспарланған күннен кейінгі 7 күн ішінде жіберіп алса, ол өткізілген дозаны барынша ертерек енгізіп, келесі дозасы - кесте бойынша енгізіледі. Егер пациент теріастылық инъекцияны енгізуді жіберіп алса және дозасын жіберіп алған сәттен бастап 7 күннен көп уақыт өтсе, не болмаса пациент келесі инекцияның күніне сенімсіз болса, онда ол дәрігерге немесе фармацевтке бару керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге кеңес алу үшін хабарласу бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану бойынша сұрақтар болған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді сатыдағы ауыр инфекциялар.

Жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін келесі критерийлер пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін) немесе өте сирек (< 1/10000). Өте жиі • енгізген орындағы реакциялар • жоғарығы тыныс алу жолдарының инфекциялары • гиперхолестеринемия Жиі • лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия • конъюнктивит • іш ауыруы, ойық жаралы стоматит, гастрит • шеткері ісіну, аса жоғары сезімталдық реакциялары • теріасты шелмайының қабынуы, пневмония, ауыз қуысының Herpes simplex, Herpes zoster тудырған инфекциялары • «бауыр» трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауы, дене салмағының жоғарылауы, жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы • бас ауыруы, бас айналуы • жөтел, ентігу • бөртпе, қышыну, есекжем • артериялық гипертензия Жиі емес • гипотиреоз • стоматит, асқазанның ойық жарасы • дивертикулит • гипертриглицеридемия • нефролитиаз Сирек • бауырдың дәрілік зақымдануы, гепатит, сарғаю • анафилаксия реакциялары (өлімге соқтырған) • Стивенс-Джонсон синдромы Өте сирек • бауыр жеткіліксіздігі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттарды және медициналық бұйымдарды сараптау Ұлттық орталығы» РМК ШЖҚ http://www.ndda.kz

Актемра® препаратымен артық дозалану жөніндегі қолжетімді деректер шектеулі. Көптеген миеломасы бар пациентте 40 мг/кг дозадағы препараттың байқаусызда артық дозалануының бір жағдайы мәлімденген. Жағымсыз реакциялар байқалмаған. Сонымен қатар, препаратты 28 мг/кг дейінгі дозада бір рет қабылдаған дені сау еріктілерде ауыр жағымсыз реакциялар білінбеген, алайда дозасын төмендетуді қажет ететін нейтропения байқалған.

Актемра® препаратының тері астына енгізуге арналған дәрілік түрі вена ішіне енгізуге арналмаған. Актемра® препаратының тері астына енгізуге арналған дәрілік түрі жүйелі ювенильді идиопатиялық артриті бар, дене салмағы 10 кг аз балаларды емдеуге арналмаған. Инфекциялар Иммунодепрессанттарды, соның ішінде, Актемра® препаратын қабылдаған пациенттерде, ауыр, кейде өлімге соқтырған инфекциялар дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Туберкулез Басқа биологиялық препараттарды тағайындағандағы сияқты, Актемра® препаратымен емдеуді бастар алдында, РА, жЮИА немесе пЮИА пациенттер туберкулездің жасырын түріне қатысты тексеруден өтуі тиіс. Актемра препаратымен емдеуді бастар алдында жасырын ТБ бар пациенттерге микобактерияға қарсы емнің стандартты курсын жүргізу керек. Вирустық инфекциялардың реактивациясы Ревматоидтық артриті бар, биологиялық препараттармен ем қабылдаған пациенттерде вирустық инфекцияның (мысалы, вирустық В гепатитінің) реактивациясы жағдайлары туралы хабарланды. Дивертикулиттің асқынулары РА бар пациенттерде Актемра препаратын қолданғанда дивертикулиттің асқынулары сияқты, дивертикул тесілген жағдайлар туралы жиі хабарланбады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Актемра® препаратын қолдану аясында анафилаксияны қоса, аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Бауырдың белсенді ауруы және бауыр функциясының бұзылуы Актемра® препаратымен, әсіресе метотрексатпен бір мезгілде емдеу, бауыр трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауымен астасуы мүмкін, сондықтан, препаратты бауырдың белсенді ауруы немесе бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге тағайындағанда сақтық таныту керек. Гепатоуыттылық Актемра® препаратымен емдеу кезінде бауыр трансаминазалары белсенділігінің транзиторлық немесе интермиттирленетін жеңіл және орташа жоғарылауы туралы хабарланды. Актемра® препаратын қолданғанда бауырдың жедел жеткіліксіздігін, гепатит пен сарғаюды қоса, дәрі индукциялаған бауыр зақымдануы жағдайлары байқалды. Гематологиялық бұзылулар Тоцилизумабты метотрексатпен біріктіріп қолданғанда нейтрофилдер мен тромбоциттер санының азайғаны білінді. Бұрын ісік некрозы факторы антагонистерімен ем қабылдаған пациенттерде нейтропенияның даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Липидтер алмасуының көрсеткіштері Актемра® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде, липидтер алмасуы көрсеткіштерінің, соның ішінде жалпы холестериннің, тығыздығы төмен липопротеиндердің, тығыздығы жоғары липопротеиндердің және триглицеридтердің жоғарылағаны байқалды. Неврологиялық бұзылыстар Қазіргі уақытта Актемра® препаратының орталық жүйке жүйесінің миелинсіздендіретін ауруларын тудыруға қабілеттілігі белгісіз. Қатерлі жаңа түзілімдер Ревматоидтық артриті бар пациенттерде қатерлі жаңа түзілім қаупі жоғары. Иммуномодуляциялайтын препараттар қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Тірі және әлсіретілген тірі вакциналармен иммунизациялауды Актемра® препаратымен емдеуді бір мезгілде жүргізбеу керек, өйткені, мұндай біріктірілімнің клиникалық қауіпсіздігі анықталмаған. Жүрек-қантамырлық асқынулар қаупі Ревматоидты артриті бар пациенттерде жүрек-қантамыр ауруларының даму қаупі жоғары. Ісік некрозы факторының (ІНФ) антагонистерімен біріктірілімі Актемра® препаратының ІНФ антагонистерімен немесе ревматоидтық артритті емдеуге арналған басқа биологиялық препараттармен қолданылу тәжірибесі жоқ. Алып жасушалы артериит Жедел қайталануларды емдеу үшін Актемра® препаратын монотерапия ретінде тағайындамау керек, өйткені препаратты бұл жағдайда қолданудың тиімділігі анықталмаған. Жүйелі ювенильді идиопатиялық артрит (жЮИА) жЮИА бар пациенттерде өмірге қауіп төндіретін ауыр жағдай макрофагтардың белсенуі синдромының даму қаупі болуы мүмкін. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану Жаңа туған нәрестелер мен 1 жасқа толмаған балаларда Актемра® препаратының тері астына енгізуге арналған дәрілік түрінің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Препараттың дозасын тек, уақыт өте келе пациенттің дене салмағы тұрақты түрде өзгерген жағдайда ғана өзгертуге болады. Егде жастағы пациенттер >65 жас шамасындағы егде жастағы пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Актемра® препаратының қолданылуы зерттелмеген. Ондай пациенттерде бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Актемра® препаратының қолданылуы зерттелген жоқ. Ұрпақ өрбітуге қабілетті әйелдер Ұрпақ өрбітуге қабілетті әйелдер емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануы тиіс. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Актемра® препараты көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер береді.

Негізді клиникалық қажеттілігі болмаса, Актемра® препаратын жүктілік кезінде қолданбаған дұрыс. Тоцилизумабтың адамда емшек сүтімен шығарылатын-шығарылмайтындығы белгісіз. Емшек емізуді жалғастыру/тоқтату немесе Актемра® препаратымен емдеуді жалғастыру/тоқтату туралы шешім қабылдаған кезде, емшек емудің бала үшін пайдасы мен емдеудің анасы үшін пайдасын ескеру керек.

Дене салмағы 10 мг/кг дозадағы Актемра® препараты мен аптасына бір рет 10-25 мг дозадағы метотрексатты мезгілде бір рет енгізу метотрексат экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды әсер етпеген. Ревматоидтық артриті бар пациенттерде Актемра® препаратының клиренсіне метотрексаттың, қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың немесе глюкокортикостероидтардың әсер ететіні анықталған жоқ. Алып жасушалы артерииті бар пациенттерде глюкокортикостероидтардың жинақталатын дозалары Актемра® препаратының экспозициясына әсер етпеген. ИЛ-6 сияқты, созылмалы қабынуды стимуляциялайтын цитокиндердің әсерінен CYP450 жүйесінің «бауыр» ферменттерінің экспрессиясы бәсеңдейді. Сол себепті, цитокиндердің әсерін тежейтін дәрілермен, мысалы, Актемра® препаратымен ем жүргізгенде, CYP450 изоферменттерінің экспрессиясы бұзылуы мүмкін. ИЛ-6 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің экспрессиясының төмендеуін туғызады. Актемра® препаратын қолдану аталған изоферменттердің экспрессиясын қалыпқа түсіреді. Ревматоидты артриті бар пациенттерде тоцилизумабты бір рет енгізгеннен кейін 1 аптадан соң симвастатин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 57%-ға төмендеген. Тоцилизумабпен емдеу курсының басында немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін, CYP450 3A4, 1A2 немесе 2C9 изоферменттерінің қатысуымен метаболизденетін дәрілік заттардың (мысалы, метилпреднизолон, дексаметазон (ішке қабылдауға арналған глюкокортикоидтарды тоқтату синдромының дамуы мүмкіндігімен), аторвастатин, кальций өзекшелерінің блокаторлары, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин немесе бензодиазепиндер) жекелей таңдалған дозаларын қабылдап жүрген пациенттерді мұқият қадағалау керек, өйткені, аталған препараттардың емдік әсерін қамтамасыз ету үшін, олардың дозаларын арттыру қажет болуы мүмкін. Тоцилизумабтың жартылай шығарылуы кезеңінің ұзақтығын ескерсек, оның CYP450 изоферменттері белсенділігіне әсері емдеу тоқтатылғаннан кейін бірнеше апта бойы сақталуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Тоңазытқышта (2 °С – 8 °С) сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Тоңазытқыштан шығарғаннан кейін шприц-түбекті 30 °С-ден аспайтын температурада 2 аптаға дейін сақтауға болады. Шприц-түбект(ерд)і жарық пен ылғалдан қорғау үшін картон қорапшасында сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!